ARTICLE
Méthode
Nous avons interrogé les bases de données Pubmed et Cochrane
les 7 et 8 janvier 2010 et réactualisé les recherches jusqu'au 8 octobre 2010.
Nous avons recherché les méta-analyses et essais cliniques randomisés, évaluant
l'efficacité des antidépresseurs dans l'épisode dépressif majeur chez l'adulte
avant 65 ans, en double insu et contre placebo :
Critères d'inclusion : études réalisées en ambulatoire, que ce soit en soins
primaires ou en soins psychiatriques ambulatoires.
Critères d'exclusion : études réalisées en milieu hospitalier, essais de
durée inférieure à 4 semaines, et essais évaluant les antidépresseurs dans d'autres
indications que l'épisode dépressif majeur, notamment le trouble bipolaire.
Équations de recherche :
• Sur Cochrane Database of Systematic Reviews : antidepress
in Title, Abstract or Keywords and depress in Title, Abstract or Keywords
and primary care OR outpatients NOT inpatients in Keywords
and placebo in Title, Abstract or Keywords.
• Sur Pubmed : Depression/drug therapy AND Antidepressive
Agents/therapeutic use AND Primary Health Care OR Outpatients
NOT Inpatients.
Résultats
Nous avons retenu deux méta-analyses et deux essais cliniques randomisés.
La première méta-analyse, une revue Cochrane, incluait 2 283 patients
de soins primaires [5]. Elle montrait une efficacité des antidépresseurs supérieure
au placebo. La mesure dichotomique de l'efficacité était exprimée par
le risque relatif versus placebo d'obtenir une réponse (réduction
de 50 % du score initial de dépression) ou une rémission (score final
< 8 sur l'échelle de Hamilton) : 1,24 (1,11-1,38) en faveur des tricycliques
et de 1,28 (1,15-1,43) en faveur des ISRS. La mesure continue de l'efficacité,
exprimée en effet standardisé (effect size), était de 0,49 [0,32
; 0,67] pour les tricycliques et n'avait pu être définie pour les ISRS faute
de données continues dans les études retenues.
La seconde méta-analyse, publiée dans le , incluait 718 patients de soins psychiatriques
ambulatoires [6]. Elle montrait que la différence entre médicament et placebo
(exprimée par l'effet standardisé) variait en fonction de la sévérité
initiale. Les résultats étaient similaires pour les ISRS et les tricycliques.
Pour les patients ayant un score de Hamilton initial inférieur à 23, l'effet
standardisé était estimé inférieur à 0,20 (définition standard d'un effet
faible selon Cohen [7]. Le seuil d'efficacité retenu par le NICE (National Institute
for Clinical Excellence) était atteint à partir d'une sévérité initiale de 25
sur le score d'Hamilton.
Les deux autres essais cliniques obtenus ne montraient pas de différence statistiquement
significative entre antidépresseur et placebo. Le premier comparait en double
insu versus placebo l'efficacité de la fluvoxamine (ISRS) et de la désipramine
(tricyclique) [9]. Le second comparait en double insu versus placebo
l'efficacité de la venlafaxine et de la fluoxétine [10]. Ces deux essais cliniques
ont été exclus de la méta-analyse de Fournier et al. [6] car des patients
étaient exclus sur la base d'un washout : tous les patients étaient mis
sous placebo en simple aveugle pendant 1 à 2 semaines avant le début de l'étude,
puis les « répondeurs rapides », c'est-à-dire ceux qui s'étaient améliorés sous
placebo étaient exclus de l'étude. Selon Fournier et al., cette procédure
limite fortement la possibilité d'évaluer la réponse au placebo puisque les
répondeurs précoces au placebo sont exclus avant de pouvoir contribuer aux données.
Discussion
Les antidépresseurs ont une efficacité faible dans le traitement de la
dépression de l'adulte en médecine générale. Elle n'est cliniquement significative
que pour les dépressions les plus sévères (score initial > 25 sur l'échelle de
Hamilton). Ces résultats, fondamentaux pour notre pratique courante, soulèvent
plusieurs problèmes.
Les problèmes méthodologiques des méta-analyses et revues systématiques de
la littérature évaluant les antidépresseurs
Le plus important est le biais de publication [11]. Les méta-analyses de
Kirsch et al. [4] et de Turner et al. [3], incluant en 2008 les
données non publiées de la Food and Drug Administration, ont obtenu un effet standardisé
voisin de 0,32 donc bien en deçà des critères d'efficacité du . L'équipe de Turner
et al. [3] a montré que les études ayant des résultats négatifs n'étaient
en général pas publiées : « parmi 74 études déposées à la FDA, 31 % (3 449
patients) n'étaient pas publiées. Le fait que les études soient publiées ou non
était lié aux résultats. Les études vues par la FDA comme ayant des résultats
négatifs ou discutables, étaient, à trois exceptions près, soit non publiées (22
études), soit publiées d'une façon qui, à notre avis, communiquait un résultat
positif (11 études) ». Cela révèle pour les antidépresseurs l'influence des
conflits d'intérêts et le rôle de l'industrie pharmaceutique, actuellement mis
en lumière dans bien d'autres domaines. Turner et al. concluaient : «
La publication sélective de résultats d'essais cliniques pourrait avoir des conséquences
néfastes pour les chercheurs, les participants aux études, les professionnels
de santé, et les patients » [3].
Le choix du critère d'efficacité
L'efficacité pourrait être jugée par des mesures brutes comme l'impact sur la
mortalité, le taux de suicide, ou les arrêts de travail. En pratique, c'est très
rarement le cas dans les études. La dépression est une donnée subjective d'intensité
variable, comme la douleur, évaluée par des échelles d'intensité. Dans le cas
de la dépression, l'échelle de sévérité d'Hamilton est la plus répandue. L'Hamilton
Depression Rating Scale (HDRS) comporte 17 items (résultat sur 52 points).
Le score est évalué avant et après traitement pour l'antidépresseur et pour le
placebo. Le critère peut être dichotomique (efficace/non efficace)
ou continu (efficace mais de combien ?). Les critères dichotomiques
peuvent être la réponse (réduction de 50 % du score initial de dépression)
ou la rémission (score final < 8 sur Hamilton). Le critère continu
est exprimé en effet standardisé, mesure absolue, sans unité, qui quantifie
l'efficacité et peut être compris comme la différence entre la distribution des
valeurs du score de Hamilton dans le groupe traité et celle dans le groupe placebo,
5 si tous les patients traités sont « mieux » que les patients sous placebo, ce
qui n'est jamais le cas [12] : l'effet standardisé d'un traitements dépasse rarement
1 ; selon la définition de Cohen, il est faible à partir de 0,20, moyen
à partir de 0,50 et fort au-delà de 0,80 [7].
Le seuil d'efficacité le plus souvent adopté est celui du : effet standardisé
> 0,50 (c'est-à-dire moyen selon Cohen) ou différence supérieure à 3
points HDRS (mais 3 points sur 52, est-ce cliniquement significatif ?
Par exemple, la qualité du sommeil compte pour 6 points sur cette échelle).
Il est donc primordial que, au minimum, le faible bénéfice attendu soit obtenu.
Avant de prescrire un antidépresseur, nous devrions donc systématiquement mesurer
la sévérité initiale de l'épisode dépressif majeur par l'échelle de Hamilton
et nous assurer qu'elle soit 6 25 sur cette échelle.
L'Afssaps [14] et l'Anaes [15] ont recommandé d'utiliser le DSM-IV ou la CIM-10
pour définir, mais aussi évaluer, la sévérité de l'épisode dépressif majeur.
De cette évaluation grossière, à l'aide de 9 critères seulement, découle la
prise en charge. Par exemple, l'Afssaps ne recommande pas les antidépresseurs
pour un épisode dépressif majeur léger, c'est-à-dire répondant à 5 des
9 critères DSM. La méta-analyse de Fournier et al. a montré que les antidépresseurs
n'ont pas fait la preuve de leur efficacité dans le cas d'un épisode dépressif
majeur léger défini par un HDRS inférieur à 13/52 [6]. La recommandation
de l'Afssaps pose donc une équivalence arbitraire entre le 5/9 du DSM-IV et
le 13/52 du HDRS.
Les effets indésirables des traitements antidépresseurs
Des effets indésirables (par exemple les troubles sexuels) sont souvent minimisés
mais peuvent avoir un retentissement important sur la qualité de vie [16]. La
prescription doit donc toujours mettre en balance le bénéfice attendu et le risque.
Rappelons qu'avant 18 ans, l'Afssaps déconseille l'utilisation des antidépresseurs
en raison d'un risque de comportement suicidaire ou hostile [2]. Après des scandales
dans la presse et des procès à propos d'auto et d'hétéro-agressivité chez l'adulte
sous antidépresseurs, une grande étude de la Food and Drug Administration
[17] n'a montré ni augmentation ni diminution du risque de suicide sous antidépresseurs
sur l'ensemble des patients de 18 ans et plus ; cependant, l'effet variait selon
les classes d'âge avec, chez les moins de 25 ans, un effet proche de l'effet observé
en pédiatrie (augmentation des idéations suicidaires et des actes auto-agressifs).
La prescription doit donc être prudente chez le sujet jeune et la surveillance
du risque suicidaire doit rester une priorité dans le suivi de tous les patients.
La complexité de la question de la durée du traitement par antidépresseur
La durée moyenne de suivi des études sur les antidépresseurs est de 8 semaines.
Elles étudient la phase aiguë d'obtention de la rémission symptomatique. Les études
sur les effets à long terme des antidépresseurs sont très rares [18]. Pourtant,
l'Afssaps recommande de poursuivre le traitement 16 à 20 semaines après la rémission
symptomatique [13] : phase aiguë de 6 à 12 semaines jusqu'à la rémission, puis
phase de consolidation de 16 à 20 semaines pour prévenir une rechute ; la durée
totale du traitement doit donc être de 4 à 9 mois en incluant la période de diminution
des posologies. Cette recommandation ne se base que sur une seule étude menée
en 1986 [19]. La HAS recommandait des traitements prolongés au-delà de 6 mois
dans de nombreuses indications (dépression chronique, symptômes résiduels, prévention
des récidives) [20]. Ce point devrait faire l'objet d'études de qualité à long
terme, d'autant que les symptômes à l'arrêt des traitements peuvent être liés
à des syndromes de sevrage et non pas à des rechutes.
Les traitements de la dépression autres que les antidépresseurs
La psychothérapie, dont l'évaluation pose encore plus de problèmes que
celle des antidépresseurs, peut constituer une alternative ou s'associer à un
traitement antidépresseur. Ici, le choix du patient est primordial, conditionnant
l'efficacité de ces deux thérapies. Il ne faut pas négliger l'effet « prise
en charge », puisque chaque consultation supplémentaire de suivi entraine
une diminution du score de Hamilton, et ce de façon proportionnelle au nombre
de consultations [21]. Enfin, l'évaluation du risque suicidaire et sa prise
en charge spécifique doivent rester une priorité tout au long du suivi.
Conclusion
L'efficacité des antidépresseurs dans le traitement de la dépression de l'adulte
en médecine générale est faible et n'est obtenue que pour des dépressions sévères
(Hamilton > 25). L'évaluation de cette efficacité est fortement biaisée par la
publication sélective de certaines études. Des études de longue durée et dépourvues
de conflits d'intérêt devraient être menées et systématiquement publiées quels
que soient leurs résultats.
Financements : aucun ; conflits d'intérêts : aucun.
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Résumé
Contexte : L'efficacité des antidépresseurs, remise en cause
dans des méta-analyses incluant des données non publiées, doit être évaluée
dans le contexte des soins primaires et psychiatriques ambulatoires.
Méthode : Revue systématique des méta-analyses et essais cliniques
randomisés dans Pubmed et Cochrane.
Résultats : Une première méta-analyse (2 283 patients de soins
primaires, suivis en moyenne 8 semaines) montrait une efficacité des antidépresseurs
supérieure au placebo : risque relatif d'obtenir une réponse ou
une rémission de 1,24 [1,11 à 1,38] pour les tricycliques et de
1,28 [1,15 à 1,43] pour les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine. Une seconde méta-analyse (718 patients de soins psychiatriques
ambulatoires) montrait que l'efficacité augmentait avec la sévérité initiale
de façon similaire dans les deux classes. Le critère d'efficacité retenu
par le National Institute for Clinical Excellence était atteint
pour des dépressions « très sévères ». Les deux autres essais cliniques
randomisés obtenus n'ont pas montré de différence significative vs
placebo.
Discussion : Les antidépresseurs ne sont efficaces en médecine
générale qu'au-delà d'un seuil de dépression « très sévère » qui s'élève
encore si l'on inclut les données non publiées, mais aussi en fonction
de l'âge, du choix du patient, et du suivi accompagnant le traitement
médicamenteux. Le rapport bénéfice/risque doit prendre en compte les effets
indésirables (le risque suicidaire augmente chez le sujet jeune, impact
inconnu chez l'adulte). Les recommandations de poursuivre ces traitements
16 à 20 semaines après consolidation ne s'appuient que sur un seul essai
prolongé.
Conclusion : Des études de longue durée et dépourvues de conflits
d'intérêt devraient être menées et systématiquement publiées quels que
soient leurs résultats. |
Notes :
- Le seuil d'efficacité retenu est celui du National Institute for Clinical
Excellence (NICE) à savoir un effet standardisé 6 0,50 ou une différence
> 3 points sur le score d'Hamilton entre antidépresseur et placebo [8].
- La version originale d'Hamilton [13] ne parlait pas de degrés de sévérité.
L'interprétation de l'American Psychiatric Association [4], la plus
répandue, qualifie la dépression de légère (mild) pour un score HDRS
de 8 à 13, modérée (moderate) de 14 à 18, sévère (severe)
de 19 à 22 et très sévère (very severe) à partir de 23.
- Bien entendu, on peut lui préférer un « outil de mesure » équivalent,
MADRS ou autre...
- Cette recommandation fait partie des documents « retirés » durant l'année
2011.
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