ARTICLE
La fibrillation auriculaire est un enjeu majeur de santé publique. Elle toucherait
en France environ 1 % de la population générale, avec un âge médian de survenue
de 75 ans (70 % des fibrillations auriculaires apparaissent entre 65 et 75 ans).
Elle représente l'arythmie la plus fréquemment rencontrée en pratique clinique.
Outre l'altération de la qualité de vie, cette arythmie est aussi un facteur de
risque indépendant de décès, principalement par accident vasculaire cérébral et
par insuffisance cardiaque. Sa prise en charge thérapeutique est difficile [2]
: son traitement repose sur la prévention des complications thromboemboliques
guidées par le score de CHADS (figure
1), le traitement anti-arythmique étant fonction de la symptomatologie.
En effet, les études prospectives AFFIRM (Wyse 2002), RACE (Van Gelder 2002)
et AF-CHF dans l'insuffisance cardiaque (Roy 2008) n'ont pas montré de supériorité
sur la morbimortalité cardiovasculaire de la stratégie « contrôle du rythme
cardiaque » par rapport à la stratégie « contrôle de la fréquence cardiaque
», sur un suivi d'au moins 2 ans. La décision du maintien du rythme sinusal
dans les fibrillations auriculaires non permanentes se prend donc au cas par
cas. Le traitement médicamenteux est essayé en première intention. Il doit être
précoce pour limiter le remodelage délétère du muscle cardiaque. Le choix de
la classe thérapeutique est fonction de la présence ou non d'une cardiopathie
sous-jacente (figure 2) tout
en tenant compte des effets indésirables propres à chaque molécule.
Aucun des traitements actuels n'offre une guérison définitive et les taux de
récidive sont élevés. Des résultats plus prometteurs sont rapportés avec l'ablation
endocavitaire mais restent à confirmer. Que doit-on alors attendre de la dronédarone
et comment la positionner ?
Mécanismes d'action, prescription et surveillance
La dronédarone est un nouveau bloqueur « multicanal », actif sur des courants
présents à l'étage auriculaire et ventriculaire. Elle inhibe les courants potassiques,
ce qui a pour effet d'accroître la durée du potentiel d'action cardiaque et de
prolonger les périodes réfractaires (classe III). Elle exerce aussi un effet anti-adrénergique
indirect (classe II). Après 14 jours de traitement, la dronédarone (400 mg × 2/jour)
diminue ainsi la fréquence cardiaque de 11,7 battements/minute en moyenne chez
des patients en FA permanente (indication hors AMM, étude ERATO [4]). Un allongement
modéré d'environ 10 msec de l'intervalle QTc Bazett est très fréquent (6 1/10).
Il peut parfois être beaucoup plus important, supérieur à 500 msec chez 6 % des
patients dans certaines études, ce qui nécessite alors l'arrêt de la dronédarone.
Un ECG avant et au décours du traitement est donc recommandé.
Indications
La dronédarone est indiquée chez les patients adultes stables présentant
un antécédent de FA ou actuellement en FA non permanente afin de prévenir
les récidives de FA ou de ralentir la fréquence cardiaque. Les anti-arythmiques
de classes I et III (flécaïnide, propafénone, sotalol, amiodarone...) doivent
être arrêtés avant l'initiation de la dronédarone. De même, l'utilisation simultanée
de médicaments induisant des torsades de pointe est contre-indiquée (macrolides,
antidépresseurs tricycliques...).
La posologie recommandée est de 400 mg × 2/jour,
au moment des repas, sans adaptation de posologie notamment chez
les personnes âgées.
Contre-indications
La dronédarone est contre-indiquée en cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2e/3e
degré ou de maladie du sinus non appareillée, de bradycardie inférieure à 50/min,
d'intervalle QTc Bazett supérieur à 500 ms. Les patients hémodynamiquement instables
ou avec une fraction d'éjection altérée ne doivent pas recevoir de dronédarone
en raison d'une augmentation significative de la mortalité (étude ANDROMEDA [5]).
La dronédarone est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatocellulaire sévère
et d'insuffisance rénale sévère (Clairance < 30 mL/min). Une élévation
de la créatinine plasmatique de 10 %, 5 jours après l'initiation du traitement
est très fréquente (plus d'une fois sur 10, plus de 30 % chez 15 % des patients
dans certaines études). Elle est liée à une inhibition de la sécrétion de la
créatinine au niveau tubulaire, sans effet sur la filtration glomérulaire ni
le débit sanguin rénal. Il est recommandé de doser la créatininémie 7
jours après le début du traitement par dronédarone. La nouvelle valeur
de créatinine devient la valeur de référence pour le suivi ultérieur de la fonction
rénale. Il n'y a pas lieu d'arrêter la dronédarone ni un autre traitement potentiellement
néphrotoxique, comme les IEC ou ARA2.
Interactions
La dronédarone est un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur puissant de
la glycoprotéine P (gp-P). Elle est aussi métabolisée par le CYP 3A4. Elle interagit
donc avec de nombreux médicaments, notamment dans le domaine cardiovasculaire.
Les médicaments inducteurs et inhibiteurs enzymatiques sont déconseillés, ceux
interagissant avec le CYP 3A4 ou la gp-P sont à éviter. Parmi un des derniers
venus sur le marché, l'aliskiren (Rasilez®, inhibiteur direct de la
rénine humaine) est transporté au niveau digestif par la gp-P puis métabolisé
par le CYP 3A4. Les inhibiteurs calciques bradycardisants, diltiazem ou vérapamil,
substrats et inhibiteurs modérés du CYP3A4, sont à prescrire avec prudence en
association avec la dronédarone. De même, les statines doivent être utilisées
avec précaution, la pravastatine étant la seule statine à ne pas être métabolisée
par le CYP 450. Il a également été constaté une augmentation d'un facteur 2,5
de la digoxinémie par inhibition du transporteur gp-P. La dose de digoxine
doit donc être diminuée de 50 % avec une surveillance étroite de la digoxinémie.
Les troubles digestifs (diarrhées, nausées, vomissements), effets indésirables
fréquents (entre 1/100 et 1/10) avec la dronédarone, peuvent donc retarder le
diagnostic de surdosage en digoxine.
L'existence d'un seul dosage de dronédarone limite sa maniabilité et
représente un inconvénient pour la prise en charge des interactions médicamenteuses
en pratique quotidienne.
Principaux résultats des études cliniques
Données d'efficacité
Les études EURIDIS et ADONIS [6] ont montré une réduction significative de 27,5
% du risque de première récidive de fibrillation auriculaire sous dronédarone
400 mg × 2/jour par rapport au placebo. Le délai médian de survenue de la récidive
a été significativement réduit : 59 jours (22-96) versus 158 jours (80-252).
Il s'agissait d'une population uniquement caucasienne, âgée en moyenne de 61 ans,
composée à 70 % d'hommes, 60 % étaient hypertendus, 24 % coronariens, à fonction
systolique conservée.
Dans l'étude DIONYSOS [7], la dronédarone a été comparée à l'amiodarone pour
évaluer le taux d'échec défini par la première récidive de fibrillation auriculaire
ou par l'arrêt de traitement pour intolérance ou manque d'efficacité. Après
12mois de traitement, le critère primaire combiné a été atteint de façon significativement
plus importante sous dronédarone 400 mg × 2/jour que sous amiodarone (600 mg
pendant 28 jours puis 200 mg/jour) : 75,1 % versus 58,8 %, p < 0,0001.
Les récidives de fibrillation auriculaire ont été plus fréquentes sous dronédarone
(63,5 % versus 42 %, analyse statistique non prévue au protocole). Les
intolérances ont été plus fréquentes sous amiodarone (10 % versus 13,3
%, analyse statistique non prévue au protocole). La dronédarone apparaît
donc moins efficace sur le maintien du rythme sinusal que l'amiodarone mais
avec un profil de tolérance meilleur.
Études de morbimortalité
La première étude, ANDROMEDA [5], a été demandée par la FDA. L'objectif était
d'évaluer la sécurité d'emploi de la dronédarone dans l'insuffisance cardiaque
décompensée. Il s'agissait de patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque
congestive (stade II-IV selon la NYHA) avec ou sans antécédent de troubles
du rythme et une fraction d'éjection ventriculaire (FEV) ^ 35 %. Ils étaient âgés
en moyenne de 71 ans, 75 % étaient des hommes, 52 % avaient un antécédent d'infarctus
du myocarde, 38 % étaient en arythmie supraventriculaire. Cette étude a mis en
évidence une surmortalité dans le groupe dronédarone (400 mg × 2/jour)
par rapport au groupe placebo, dès 7 mois de traitement, par aggravation de
l'insuffisance cardiaque : 25 patients versus 12, RR = 2,13 (1,07-4,25),
p = 0,03. Suite à cette étude, la dronédarone a été indiquée exclusivement
chez des adultes hémodynamiquement stables à fraction d'éjection conservée.
La deuxième étude ATHENA [8] avait pour but d'évaluer l'intérêt de la dronédarone
sur la réduction de la morbimortalité cardiovasculaire après retour en rythme
sinusal. La population de l'étude était âgée en moyenne de 72ans, 50 % étaient
des hommes, 86 % étaient hypertendus, 30 % étaient coronariens, 12 % avaient
une FEV < 45 % et 4 % < 35 %. Cette étude a montré après 12mois de traitement,
une réduction significative du critère principal combiné (mortalité toutes causes
et premières hospitalisations d'origine cardiovasculaire) dans le groupe dronédarone
(400 mg × 2/jour) par rapport au placebo : 31,9 % d'événements versus
39,4 %, RR = 0,758 (0,688-0,835). Ce résultat ne repose que sur la réduction
des premières hospitalisations d'origine cardiovasculaire : 29,3 % versus
36,9 %, RR = 0,745 (0,673-0,824), p < 0,001. La tolérance a été satisfaisante
sur une période d'étude de 21 mois.
Quelle est la place de la dronédarone parmi les médicaments de la fibrillation
auriculaire ?
La dronédarone a montré un rapport bénéfice/risque favorable chez des sujets âgés
de plus de 60 ans présentant des épisodes de fibrillation auriculaire non permanentes,
hypertendus, stables hémodynamiquement, à fraction d'éjection conservée. Dans
cette population, la dronédarone présente une sécurité d'emploi satisfaisante
tout du moins à moyen terme, avec des effets indésirables non graves, essentiellement
représentés par une augmentation de 10 % de la créatinine, un allongement de 10
msec en moyenne de l'intervalle QTc Bazett, des troubles digestifs (nausées, vomissements,
diarrhées, douleurs abdominales), ou encore des éruptions cutanées. Deux autres
médicaments peuvent être utilisés dans cette population, l'amiodarone et le flécaïnide.
Malgré un meilleur effet anti-arythmique, l'amiodarone peut avoir des
effets indésirables graves comme les hyperthyroïdies, les fibroses pulmonaires,
les neuropathies périphériques sensitivo-motrices, sans parler des désagréments
esthétiques (dépôts cornéens, pigmentation cutanée). La stratégie thérapeutique
« contrôle du rythme cardiaque » n'ayant pas amélioré la morbimortalité
cardiovasculaire, la dronédarone représente une alternative thérapeutique par
son meilleur profil de tolérance, malgré une efficacité anti-arythmique moindre.
Au-delà de 60 ans, la prescription de flécaïnide ne s'envisage qu'après
certitude de l'absence de cardiopathie ischémique évolutive en raison des résultats
de l'étude CAST montrant une surmortalité par arythmie ventriculaire en post-infarctus
[9]. De plus, il est recommandé de lui associer un ralentisseur nodal (bêtabloquants
ou inhibiteurs calciques bradycardisants) en raison du risque de transformation
en flutter 1 pour 1 compliquant la prescription thérapeutique dans cette population
âgée.
Conclusion
Pour la Commission de la Transparence, le rapport efficacité/effets indésirables
est modéré. La dronédarone n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu
(ASMR V) par rapport à l'amiodarone avec malgré tout un avis favorable à l'inscription
sur la liste des spécialités remboursables à 65 %. « C'est un moyen thérapeutique
supplémentaire utile dans la prise en charge des patients adultes stables présentant
un antécédent de FA ou actuellement en FA non permanente afin de prévenir les
récidives de FA ou de ralentir la fréquence cardiaque ».
Les multiples interactions médicamenteuses rendent sa prescription complexe.
Le profil d'effets indésirables est plus sûr qu'avec l'amiodarone sur un suivi
total de 2,5 ans. Au-delà les données de pharmacovigilance seront à préciser.
La dronédarone paraît plus particulièrement indiquée en première intention
chez les hypertendus âgés de plus de 60 ans, avec ou sans hypertrophie ventriculaire
gauche, hémodynamiquement stables, à fraction d'éjection conservée. L'amiodarone
serait prescrite en seconde intention, en cas de récidive(s) sous dronédarone.
Conflits d'intérêt : aucun.
Références
- HAS Commission de la Transparence Avis du 02 Juin 2010. www.has-sante.fr
- Collectif. Fibrillation auriculaire. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2009;58
(Suppl 1):S1-S72.
- o 5 Guide médecin sur la fibrillation auriculaire Juillet 2007. www.has-sante.fr
- Davy JM, Herold M, Hoglund C, Timmermans A, Alings A, Radzik D, et al.;
ERATO Study Investigators. Dronedarone for the control of ventricular rate
in permanent atrial fibrillation: the efficacy and safety of dronedarone for
the control of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study.
Am Heart J. 2008;156(3):527.e1-9.
- Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, Gøtzsche O, Lévy S, Crijns H et al.;
Dronedarone Study Group. Increased mortality after dronedarone therapy for
severe heart failure. N Engl J Med. 2008;358(25):2678-87.
- Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Capucci A, et al.; EURIDIS
and ADONIS Investigators. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial
fibrillation or flutter. N Engl J Med. 2007;357(10):987-99.
- Le Heuzey JY, De Ferrari GM, Radzik D, Santini M, Zhu J, Davy JM. A short-term,
randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and
safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent
atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol. 2010;21(6):597-605.
- Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen
C, et al.; ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events
in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(7):668-78. Erratum in : N Engl
J Med 2009;360(23):2487.
- The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. Preliminary
report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial
of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989;321(6):406-12.
Dronédarone
L'avis de la Rédaction de Médecine
Sur nos 8 indicateurs :
| 1. Quelles
sont les preuves de l'efficacité clinique ? |
Insuffisantes |
Acceptables |
Satisfaisantes |
| 2. À
quel niveau apprécier l'efficacité ? |
Minime |
Modeste |
Efficace |
| 3. Quelles
sont les preuves de la tolérance ? |
Insuffisantes |
Acceptables* |
Satisfaisantes |
| 4. À
quel niveau apprécier la tolérance ? |
Mauvaise |
Moyenne |
Bonne§ |
| 5. Quel
est le rapport bénéfice/risque ? |
Passable |
Moyen |
Bon |
| 6. Dans
quelle fraction de la population définie par l'AMM le médicament peut-il
être utilisé avec la plus grande efficacité ? |
Minoritaire |
Majoritaire§ |
Totale |
| 7. Transposabilité
des données des essais à la pratique ? |
Vraisemblablement‚
non |
Incertaine |
Vraisemblablement
oui |
| 8. Progrès
thérapeutique ? |
Inexistant |
Mineur |
Majeur |
* avec un recul d'environ 2 années et demi. Donc à suivre à plus long terme
§ La prescription est cependant complexe du fait des nombreuses interactions
médicamenteuses
Les « plus » :
• Réduit les 1ères hospitalisations d'origine cardiovasculaire
par rapport au placebo.
Les « moins » :
• Moins efficace que l'amiodarone sur le maintien du rythme sinusal.
• Un seul dosage (400 mg × 2/jour) limitant sa maniabilité.
• Multiples interactions médicamenteuses.
En pratique : quelques propositions
• Traitement de 1re intention pour des patients âgés
de plus de 60 ans, hypertendus, hémodynamiquement stables, à fraction d'éjection
conservée.
• Sous surveillance attentive des fonctions cardiaque (ECG
avant et pendant le traitement avec mesure de QTc Bazett et arrêt s'il dépasse
500 msec) et rénale (dosage de la créatininémie 7 jours après le début
du traitement pour avoir une nouvelle valeur de référence).
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