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Énantiomère, énantiomère... est-ce qu'on a une tête d'énantiomère ?
J'ai bien l'impression que l'oméprazole (alias Mopral®) pourrait
faire cette réflexion à l'ésoméprazole (alias Inexium®).
À la suite d'une séance de FMC sur les IPP, j'ai révisé les prescriptions des
différentes molécules, toutes dites d'effets désiré et indésiré équivalents.
J'ai eu droit aux turpitudes liées aux pleines et demi-doses selon les molécules
(sans doute histoire de faire toujours plus simple !). C'est comme cela que
j'ai appris qu'oméprazole et ésomeprazole étaient quasi « soeurs jumelles »
: même composition moléculaire, même poids moléculaire mais l'une dévie la lumière
à gauche (l'ésoméprazole), l'autre ne dévie pas la lumière puisqu'il est un
mélange de forme dextrogyre et lévogyre (l'oméprazole).
Vieux souvenirs de Fac ? Alors je déduis sans erreur :
Oméprazole 10 mg : × molécules de forme lévogyre (ésoméprazole) et ×
molécules de forme dextrogyre (0,46 e/j en juillet 2009)
Oméprazole 20 mg : 2 × molécules de forme lévogyre (ésoméprazole) et
2 × molécules de forme dextrogyre (0,75 e/j en juillet2009)
Ésoméprazole 20 mg : 4 × molécules de formes lévogyre (0,78 e/j en juillet
2009)
Ésoméprazole 40 mg : 8 × molécules de formes lévogyre (1,09 e/j en juillet
2009)
Donc selon le mémo sécu : pour un RGO sans oesophagite, je prescris en
première intention :
X molécules de forme lévogyre + X molécules de forme dextrogyre (oméprazole10)
pour 0,46 e/j ;
ou
4 × molécules de forme lévogyre (ésoméprazole 20) pour 0,78 e/j.
Toujours selon le mémo Sécu : pour la prévention des lésions gastroduodénales
dues aux AINS chez les sujets à risque, je prescris :
2 × molécules de forme lévogyre (ésoméprazole) et 2 × molécules de forme
dextrogyre (omeprazole 20) pour 0,75 e/j ;
ou
4 × molécules de forme lévogyre (ésoméprazole 20) pour 0,78 e/j.
Bons souvenirs de Fac ?
Bons raisonnements ?
Bons calculs ?
Histoires de fous ?
Histoires à pleurer de rire ?
Histoires à pleurer, pleurer ?
Et alors, l'ésoméprazole de l'Inexium® a-t-il des petits bras plus
musclés que l'ésoméprazole du Mopral® ?
Et le patient ......... ? Il patiente............et pendant ce temps-là, les
aiguilles tournaient et les mouches volaient....... ! Crazy, isn't it ?
Elisabeth Chorrin-Cagnat, 94520, Mandres-les-Roses
Pourquoi développer un énantiomère lorsque le mélange racémique est sur le
marché ?
Comme les procédés de synthèse industrielle relativement simples sont incapables
de distinguer les deux formes énantiomériques des molécules possédant une symétrie
3D, la plupart des substances médicamenteuses produites par les chimistes sont
des mélanges dits racémiques, moitié forme lévogyre, moitié forme dextrogyre (comme
nous avons un pied droit et un pied gauche qui ne peuvent rentrer dans la même
chaussure). Ce qui n'a aucune importance tant que les deux formes de cette même
molécule ont les mêmes effets, fastes et néfastes.
Cependant, il est des cas où les effets diffèrent
Par rapport à l'autre, un des deux énantiomères peut être : 1) inactif ; 2) moins
actif ; 3) antagoniste de l'activité du premier (cas du baclofène) ; 4) avoir
des effets totalement différents, en portant, par exemple, la toxicité du mélange.
Les choses se compliquent singulièrement avec les médicaments métabolisés car
les deux énantiomères peuvent l'être différemment, ce qui d'ailleurs peut expliquer
certains des cas d'efficacités différentes [1].
Tout ça pour dire que la différence de comportement entre les deux molécules
chirales est bien peu prédictible et que le recours à l'expérimentation est
incontournable [2]. Cette expérimentation est souvent difficile (les différences
d'effets à mettre en évidence sont faibles), sauf peut-être dans les cas 1 et
4 ci-dessus.
Notons, point important, que dans les cas 2 et 3 il suffit d'augmenter les
doses du mélange pour avoir l'efficacité désirée, si la toxicité est également
portée par les deux énantiomères ou si c'est l'énantiomère actif qui la porte.
Dans ces cas, il n'y a guère d'intérêt à isoler le composé actif car sa production
coûtera plus cher, parfois beaucoup plus, sans que le patient ne gagne quoi
que ce soit.
Quand les deux énantiomères sont responsables d'effets différents (cas 4),
la situation peut être bien difficile. On connaît l'exemple du sotalol, mélange
racémique de deux molécules chirales. Ce médicament était considéré comme un
bêta-bloquant bâtard car il possédait indiscutablement des propriétés pharmacologiques
de la classe des bêtabloquants mais aussi, sur myocytes isolés, des propriétés
l'apparentant aux anti-arythmiques de classe I. Dans un essai randomisé contre
placebo en post-infarctus du myocarde on avait observé moins de décès dans le
groupe sotalol que dans le groupe placebo (3 % versus 5 %) mais cette
différence n'était pas statistiquement significative. Avec d'autres bêtabloquants,
les résultats des essais étaient du même ordre de grandeur ((intervalle de confiance
du risque relatif obtenu par méta-analyse 0,7 à 0,9) mais ils étaient significatifs.
Plutôt que de faire un essai plus puissant, la firme a décidé de conduire le
même genre d'essai avec l'énantiomère portant l'activité anti-arythmique, espérant
sans doute doubler tous les concurrents. Ce fut l'essai SWORD [3]. Las, il dut
être interrompu à cause d'un surcroît de décès dans le groupe D-sotalol par
rapport au groupe placebo.
Alors, devant ces incertitudes et autres difficultés, pourquoi, développer
un énantiomère lorsque le mélange racémique est déjà sur le marché ?
Selon les cas, on espère une meilleure tolérance, moins de variabilité dans les
effets, soit parce que le récepteur (la cible de la molécule) présente des variants
génétiques et que l'un des énantiomères a une affinité plus générique, plus indépendante
des variants, soit pour des raisons pharmacocinétiques, ou encore une plus longue
ou plus courte durée des effets pour cette même raison...
Mais la réponse est aussi à chercher du côté du brevet qui protège le racémique
des copies. L'énantiomère émerge souvent à l'issue de la période de protection.
Il s'agit de profiter de la dynamique du produit initial. Et le dossier à fournir
aux autorités est plus succinct. Ce qui est d'ailleurs en contradiction avec
l'observation que les bénéfices par rapport au racémique sont le plus souvent
modestes...
Venons en à l'ésoméprazole, énantiomère lévogyre de l'oméprazole
Deux arguments complémentaires ont été avancés pour sa mise sur le marché. Lorsqu'un
patient avale une dose d'oméprazole, les deux molécules chirales du mélange racémique
sont transformées en un même métabolite actif par les cytochromes hépatiques.
Donc, a priori, la situation ne correspond à aucun des cas mentionnés ci-dessus.
Sauf que chez les 3 % de métaboliseurs lents parmi les « Caucasiens », la transformation
du composé dextrogyre est deux à trois fois plus lente que celle du lévogyre.
On imagine donc que pour quelques patients il y aurait un intérêt... minime
en tout état de cause car comme la marge de sécurité des inhibiteurs de la pompe
à protons est large il suffirait d'augmenter la dose chez ces patients sans
crainte.
Plus troublant, certains prétendent que la transformation en métabolite actif
des deux composés commence dans l'estomac, pour des raisons de pH. Ce qui, si
cela était confirmé, enlèverait tout rationnel à la substitution par l'ésoméprazole.
Comme toujours, nous attendons des essais cliniques qu'ils clarifient la situation
en confirmant ou infirmant la théorie. Dans le cas de l'ésoméprazole, nous restons
partiellement sur notre faim. L'essai de Lind et al. [4] réalisé sur
38 sujets avec 40 mg et 20 mg d'ésoméprazole comparés à 20 mg d'oméprazole conclut
à une plus grande aire sous la courbe des concentrations plasmatiques et une
durée plus grande du « contrôle » de l'acidité gastrique avec les deux doses
d'ésoméprazole, surtout avec la plus forte, et à une moins grande variabilité
du pH gastrique.
Si les hypothèses semblent confirmées, trois questions sont sans réponse après
cette expérience clinique bien limitée :
1. Les différences constatées ont-elles une traduction clinique ?
2. Ne suffirait-il pas d'augmenter les doses d'oméprazole pour obtenir à moindre
coût le même résultat ?
3. Qu'en est-il du différentiel possible de toxicité par rapport au mélange
racémique ?
En effet, on sait l'histoire du dilevalol, énantiomère du labetatol qui dû
être retiré du marché à cause d'une toxicité hépatique non prévue [5]. Car,
plutôt plus que moins, l'énantiomère devrait être considéré comme un produit
nouveau et exploré comme tel.
Jean-Pierre Boissel
Références
- Somogyi, A, Bochner, F, Foster, D. Inside the isomers : the tale of chiral
switches (http://www. australianprescriber. com/magazine/27/2/47/9), 2004;27:47-9.
- Tucker GT. Chiral switches. Lancet. 2000 ;355 :1085-7.
- Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, Freidman PL, MacNeil DJ, Pitt B, et al. Survival
with oral d-sotalol in patients with left ventricular dysfunction after myocardial
infarction : rationale, design, and methods (the SWORD trial). Am J Cardiol.
1995;75:1023-7.
- Lind T, Rydberg L, Kylebäck A, Jonsson A, Andersson T, Hasselgren G, et
al. Esomeprazole provides improved acid control vs omeprazole in patients
with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther.
2000 14:861-7.
- Clark JA, Zimmerman HJ, Tanner LA. Labetalol hepatotoxicity. Ann Intern
Med. 1990;113:210-3. Erratum in : Ann Intern Med. 1990;113:485.
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