Le traitement pharmacologique du diabète de type 2 - Données factuelles

ARTICLE

Les trois essais récents principaux (ACCORD [4], ADVANCE [5] et VADT [6]) ont produit des résultats contradictoires, voire même en défaveur du contrôle glycémique intensif (surmortalité dans l'étude ACCORD). Ils ne permettent pas de conclure de façon certaine au bénéfice d'une stratégie intensive du contrôle glycémique et à la normalisation de l'HbA1c. En revanche, le bénéfice de la prise en charge des autres facteurs de risques cardiovasculaires chez les patients diabétiques est davantage étayé par des essais cliniques de bons niveaux de preuves [7].

Le diabète de type 2 est également responsable de complications microvasculaires comme les rétinopathies, les neuropathies et l'insuffisance rénale. Depuis les résultats de l'étude DCCT [8], il est admis par la communauté scientifique que le contrôle glycémique est également bénéfique dans la prévention des complications microvasculaires. Or, DCCT porte sur des sujets diabétiques de type 1 et ses résultats ne peuvent être extrapolés aux patients diabétiques de type 2. Trois récentes méta-analyses [9-11] concluent qu'il existe un bénéfice en termes de réduction du risque des syndromes coronariens de l'ordre de 10 à 15 %. En revanche, elles ne montrent aucun bénéfice de la stratégie intensive sur la mortalité totale ou sur la mortalité cardiovasculaire. Elles n'apportent aucune donnée concernant l'efficacité des stratégies intensives du contrôle glycémique dans la prévention des complications microvasculaires. Étant donné les doutes qui pèsent sur la réelle efficacité d'une prise en charge intensive de la glycémie, nous présentons ici les données issues d'une nouvelle méta-analyse incluant les complications microvasculaires et distinguant le niveau de preuve des études randomisées incluses.

Données de la méta-analyse

• Globalement, les stratégies intensives du contrôle glycémique via l'utilisation d'agents hypoglycémiques ou d'insuline (figure 2) ne modifient pas la mortalité totale (OR = 1,00 ; 0,9-1,11) et montrent une tendance non significative à l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire (OR = 1,08 [0,82 ; 1,44]. Il existe un bénéfice sur le critère infarctus du myocarde (IDM) mortels ou non mortels avec une réduction relative du risque significative estimée à 14 % (OR = 0,86 ; 0,77-0,97), ce qui est cohérent avec les résultats des méta-analyses de Ray, de Turnbull et de Kelly. Pour ce critère, le bénéfice absolu est modeste, correspondant à un nombre de sujets à traiter (NNT) de 123 pour éviter un événement. Lorsque l'on ne garde que les études de bonne qualité méthodologique (score de Jadad > 3), le bénéfice observé n'est plus statistiquement significatif pour le critère tous IDM (OR = 0,86 ; 0,67-1,11) et le critère IDM non mortels (OR = 0,82 ; 0,61-1,10). La mortalité totale n'est pas modifiée (OR = 0,99 ; 0,77-1,28) et la mortalité cardiovasculaire tend à augmenter dans le groupe « intensif » mais de façon non significative et avec un intervalle de confiance très large (OR = 1,27 ; 0,46-3,51).

• Il n'y a pas de différence significative pour le critère tous AVC (OR = 0,96 ; 0,81-1,12).

• Il existe une tendance non significative à l'augmentation du critère insuffisance cardiaque congestive en utilisant un modèle d'effet aléatoire étant donné l'hétérogénéité significative (OR = 1,11 ; 0,85-1,47).

• Il n'y a pas eu de différence significative pour le critère composite maladie artérielle périphérique (OR = 0,94 ; 0,80-1,11).

• Concernant les complications microvasculaires, aucune différence n'est retrouvée pour le critère neuropathie nouvelle ou aggravée (OR = 1,03 ; 0,94-1,14).

• De même, les stratégies intensives ne montrent pas de différence significative pour les complications rénales : apparition ou aggravation de la microalbuminurie (OR = 0,98 ; 0,68-1,41) ; insuffisance rénale ou doublement de la créatinémie (OR = 0,93 : 0,70-1,24).

• Pour les complications ophtalmologiques, il existe une tendance non significative à la diminution du critère apparition ou aggravation de la rétinopathie : OR = 0,72 ; 0,46-1,12) en utilisant un modèle d'effet aléatoire. De même, le critère photocoagulation rétinienne est à la limite de la significativité statistique (OR = 0,82 ; 0,65-1,03). Le critère détérioration visuelle ou cécité n'a clairement pas été modifié (OR = 1,01 ; 0,92-1,11).

• Le risque d'hypoglycémies sévères sous traitement intensif est multiplié par 2,25 (OR = 2,25 ; 1,43-3,54). Le risque absolu est augmenté de 0,03, ce qui correspond à un nombre d'événements adverses (NNH) de 1 pour 33 patients traités.

Discussion

Complications macrovasculaires du diabète de type 2

• En ne gardant que les études contre placebo et en double insu (score de Jadad > 3), ce bénéfice n'est plus significatif ni pour le critère IDM mortels ou non (0,67-1,11) ni pour le critère IDM non mortels (0,61-1,10), même si la tendance à la diminution est identique. Cette discordance peut s'expliquer par la réduction de la puissance du test statistique lorsqu'on se limite aux essais de niveau de preuve acceptable.

• D'autre part, aucun essai randomisé contrôlé ne retrouve individuellement ce résultat bénéfique sur la diminution du risque d'IDM, excepté peut-être UKPDS où il était à la limite de la significativité statistique (p = 0,052) pour un seuil de 0,05, mais pas pour un seuil de 0,01 qui était apparemment le seuil du protocole de l'étude.

• De plus, ce résultat favorable au traitement intensif du contrôle glycémique reste peu pertinent en pratique clinique. Premièrement, ni la mortalité totale, ni la mortalité cardiovasculaire ne sont affectées par ce contrôle intensif de la glycémie. Deuxièmement, le bénéfice absolu est modeste puisqu'il est de 0,008 soit un NNT de 1/123 (il faut traiter 123 sujets diabétiques pendant 5 ans pour éviter un IDM mortel ou non mortel).

Complications microvasculaires

Il existe une tendance non significative à la diminution du nombre de nouvelles rétinopathies ou leur aggravation (OR = 0,72 ; 0,46-1,12) et à la diminution du nombre de photocoagulation rétinienne (OR = 0,82 ; 0,65-1,03). Il s'agit de deux critères très observateur-dépendant, dont la validité dans des essais ouverts est discutable. Il convient en outre d'intégrer le fait que ce sont les données d'UKPDS qui « tirent » ces deux résultats. Cela est une nouvelle fois problématique étant donné les faiblesses méthodologiques de cette étude et son faible niveau de preuve : cette étude était ouverte et, surtout, le critère photocoagulation rétinienne a été rajouté au cours de l'étude puisque l'on ne le trouve pas mentionné dans les publications du début de l'étude [13]. Si l'on ne tient pas compte des résultats d'UKPDS, les OR sont les suivants : OR = 0,9 ; 0,80-1,02 pour apparition ou aggravation de la rétinopathie et OR = 0,99 (0,76-1,30) pour photocoagulation rétinienne.

De la même manière, il n'existe pas d'effet sur le critère combiné maladie vasculaire périphérique alors que le diabète de type 2 est un facteur de risque établi d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs.

Il est donc clair que les résultats obtenus dans l'étude DCCT concernant le diabète insulinodépendant de type 1 ne peuvent être extrapolés directement et sans difficulté au diabète de type 2.

Effets indésirables graves

Globalement, le risque d'insuffisance cardiaque n'a pas été significativement augmenté (OR = 1,11 ; 0,85-1,47). Néanmoins, pour ce critère, il faut noter une hétérogénéité significative entre les études liées aux études ACCORD et PROactive où ce risque était augmenté. En ne prenant que ces deux études, l'augmentation du risque est de 39 % (OR = 1,39 ; 1,17-1,66). Un des points communs entre ces 2 études et qui diffèrent des autres est l'utilisation importante de glitazones pour ACCORD et bien évidemment pour PROactive qui évaluait spécifiquement l'effet de la pioglitazone.

Il n'est pas possible de recommander une valeur cible d'HbA1c

• L'étude qui a obtenu le niveau d'Hba1c le plus bas (6,4 %) est celle qui a été arrêtée prématurément en raison d'une surmortalité totale (ACCORD).

• Les 2 études ACCORD et VADT qui visaient une Hba1c à 6 % et dont les différences d'Hba1c finales entre les deux groupes étaient les plus importantes (ACCORD : 1,1 % ; VADT : 1,5 % versus ADVANCE : 0,5 %) n'ont pas montré l'efficacité de la stratégie intensive du contrôle glycémique sur les complications micro et macrovasculaires en comparaison d'une stratégie moins stricte, et ce contrairement à l'étude ADVANCE qui visait un objectif d'Hba1c de 6,5 %.

• La seule étude favorable au contrôle strict de la glycémie était ADVANCE, mais l'efficacité de la stratégie intensive n'a été observée que pour le seul critère « apparition ou aggravation de la microalbuminurie » avec un bénéfice absolu faible.

Les résultats de ces quatre études sont donc contradictoires et ne valident pas les objectifs glycémiques proposés dans la recommandation HAS de 2006 fondée exclusivement sur les résultats d'UKPDS. Parmi les nombreuses raisons possibles, il faut signaler que dans UKDPS et un suivi moyen de 10 ans, la moyenne cumulée d'HbA1c était de 7 % (et non 6 % ni 6,5 %) dans le groupe de patients traités intensivement vs. 7,9 % dans le groupe de patients traités conventionnellement. De plus, comme nous l'avons vu, les résultats d'UKPDS doivent être interprétés avec prudence étant donné les problèmes méthodologiques importants que nous avons discutés. Ces réserves doivent donc s'appliquer également à la publication des résultats et du suivi à 10 ans d'UKPDS [18] qui ne concernent que certains patients (3 277 sur les 4 209 initiaux) et sont par conséquent d'un niveau de preuve encore plus faible.

Peut-on alors laisser les patients diabétiques sans traitement hypoglycémiant ? Le faible niveau de preuve de l'efficacité des traitements pharmacologiques ­ y compris l'insulinothérapie ­ ne doit pas pour autant conduire les patients et les praticiens à la simple expectative. Le seuil de 7 % choisi après UKPDS pour l'HbA1c fait consensus comme seuil raisonnable d'initiation de traitement. Il n'est pas nécessaire de normaliser l'HbA1c à tout prix. Une valeur d'HbA1c comprise entre 7 et 8 % peut être acceptable.

La valeur cible d'HbA1c ne peut donc être fixée qu'en fonction des caractéristiques individuelles de chaque patient, l'ancienneté de leur diabète, leur préférence quant aux thérapeutiques utilisées (avec information sur leur rapport bénéfice/risque). La recommandation du NICE privilégiant un contrôle glycémique « optimal » et non « normal » c'est-à-dire en évitant au maximum les hypoglycémies semble ainsi parfaitement fondée [19].

Il est tout aussi difficile de parler de « traitements antidiabétiques »

Avec les données de certains essais considérés isolément, la metformine apparaît, avec les réserves liées aux limites nombreuses d'UKPDS et à son faible niveau de preuve, être l'antidiabétique le plus approprié dans le traitement des sujets diabétiques en surpoids. Sa bonne tolérance et sa sécurité d'emploi, en particulier en termes d'hypoglycémie, en font le traitement de première intention dans les recommandations internationales.

Deux sulfamides hypoglycémiants occupent peut-être ensuite une place à part : le glicazide LM dont l'efficacité modeste sur l'unique critère aggravation ou apparition d'une microalbuminurie a été observée dans l'étude ADVANCE et le glibenclamide qui a été utilisé dans l'étude UKPDS 33. Cependant, ces essais cliniques n'évaluaient pas à proprement parler ces médicaments, mais une stratégie utilisant de multiples médicaments. On peut donc considérer que le niveau de preuve de leur efficacité est très faible. Cela impose donc une extrême prudence sur l'utilisation en pratique étant donné leur potentiel hypoglycémique.

Aucun essai randomisé n'a démontré l'efficacité spécifique de l'insulinothérapie. Étant donné ses risques d'hypoglycémies et l'altération de la qualité de vie des patients, son utilisation dans la stratégie du contrôle glycémique doit être réservée aux contre-indications des autres agents antidiabétiques oraux.

Sur la base des données factuelles disponibles, aucun autre médicament ne peut être mentionné.

Conclusion

La pratique suppose cependant que la preuve a été apportée : le traitement du diabète de type 2 se situerait-il en dehors des conditions d'une médecine réellement factuelle (EBM) ? Comment expliquer le fait qu'il n'y ait jamais eu d'études de bonne qualité méthodologiques après UGDP et ce jusqu'à PROactive en 2005 ? Nous rappelons que l'efficacité de la metformine repose sur UKPDS 34, sans groupe placebo ni double insu. Dans cette même étude, la surmortalité observée chez les patients traités par l'association sulfamides/metformine avait été attribuée au hasard, l'efficacité de la metformine considérée comme prouvée, alors que les arguments statistiques étaient du même ordre.

Est-il normal que les nouveaux antidiabétiques oraux soient autorisés par les agences sanitaires alors qu'ils ne prouvent pas leur efficacité sur des critères cliniquement pertinents par des essais cliniques randomisés de bonne qualité méthodologique et que leurs risques iatrogènes sont clairement établis ?

Notre méta-analyse montre clairement que les stratégies intensives du contrôle glycémique sont incapables de réduire la mortalité totale ou cardiovasculaire et la survenue d'AVC en accord avec les méta-analyses de Ray et al., de Turnbull et al., et de Kelly et al., alors que les patients diabétiques meurent 3 fois sur 4 de pathologies cardiovasculaires. Cela soulève bien les problèmes d'adéquation entre les études épidémiologiques et les études d'interventions. Le normal n'est pas l'optimal car le bénéfice attendu d'un contrôle glycémique strict peut être tout simplement contrebalancé par la iatrogénicité des thérapeutiques utilisées mais surtout parce que les liens causaux ne peuvent être établis à partir de seules corrélations. En dehors des hypoglycémies, chaque classe thérapeutique présente des effets indésirables graves. La toxicité cardiaque des sulfamides hypoglycémiant a été évoquée, le risque d'insuffisance cardiaque sous glitazones est connu, de même, le risque de cancer avec les insulines glargines a été soulevé récemment...

En pratique, si l'on s'en tient aux résultats présentés, nous devrions oublier les « hypoglycémiants », oublier les cibles « recommandées » (??) pour l'HbA1c ou la glycémie, la metformine restant en discussion mais sans aucun enthousiasme.

Si maintenant on fait référence à ce que l'on sait par ailleurs, il faut déplacer la pratique vers la prise en charge du risque cardiovasculaire : le constat d'existence d'un diabète de type 2 n'est que l'une des entrées dans la prévention cardiovasculaire, ce qui pose sans doute les vraies questions concernant l'usage des statines et des antihypertenseurs et, si le risque apparaît élevé (plusieurs facteurs de risque outre le diabète), des antiagrégants plaquettaires.

Conflits d'intérêts : aucun.

Références

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5. The ADVANCE collaborative group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.
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19. NICE. Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes (update) Sur http://www.nice.org.uk/CG66

Notes :

1. Boussageon R, Boissel JP. Le « côté obscur » d'UKPDS, dans les numéros de septembre et octobre.
2. Cet exemple donne les détails concernant la mortalité globale (cf. données générales figure 1). Les figures détaillées correspondant aux autres critères sont disponibles en écrivant à la revue.