Accident ischémique transitoire Quel est le risque de récidive ? Comment la prévenir ?

ARTICLE

Le vieillissement rapide de la population devrait logiquement s'accompagner d'une augmentation de l'incidence des AVC, alors que les études épidémiologiques semblent au contraire en montrer au moins une stabilisation, et même une diminution des infarctus d'origine thromboembolique ces 20 dernières années [1]. Les essais randomisés de ces deux décennies ont identifié plusieurs interventions efficaces à la fois en prévention primaire (avant la première alerte) et en prévention secondaire (après le premier accident transitoire). S'il n'est pas possible d'affirmer de lien de causalité entre les tendances épidémiologiques et ces interventions, on peut cependant constater que l'amplitude constatée des premières correspond bien à ce que l'on attendait des secondes. Ce dossier concerne exclusivement les accidents ischémiques transitoires et la prévention des récidives après un premier accident.

Les questions auxquelles répond ce dossier ont fait l'objet de 4 publications de Bibliomed : 403 du 17 novembre 2005, 405 du 1er décembre 2005, 406 du 8 décembre 2005,429 du 8 juin 2006.

Que se passe-t-il après un AIT ?

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont une cause majeure de mortalité, de morbidité et d'incapacité chez les adultes. Malgré le vieillissement de la population, leur incidence diminue. Une étude anglaise [2], comparant dans une population de 100 000 habitants l'incidence des AVC et des accidents cérébraux ischémiques transitoires (AIT) entre 1981-1984 et 2002-2004, a constaté une baisse d'incidence de 40 % sur 20 ans. Elle semble liée aux modifications de facteurs de risques (tabac, HTA, cholestérol) et à l'usage d'une prévention secondaire. Celle-ci, une fois éliminée une origine embolique cardiaque, concerne les AIT (déficit neurologique durant moins de 24 heures) mais aussi les AVC mineurs (déficit > 24 heures sans dépendance pour les activités quotidiennes). Mais quel est leur devenir, dont la connaissance va conditionner le bilan et le traitement [3] ? Des études [4-6] ont apporté des informations précieuses sur le risque de récidive précoce et à long terme, le risque plus général dans le domaine vasculaire, les facteurs de risques.

Des risques importants de récidive précoce

Jusqu'à ces dernières années, le risque de récidive précoce des AIT ou AVC mineurs était évalué à 1 ou 2 % à 7 jours, 2 à 4 % à un mois. Une étude américaine notait 5 % dans les 2 premiers jours, 10 % dans les 90 jours [7]. Ce risque, fondé sur le suivi de patients vus à l'hôpital, ignorait sans doute les évolutions précoces. L'étude anglaise [2] a suivi en liaison avec les médecins généralistes tous les patients dès le premier signe. Sur un an, en 2002-2003, 87 AIT et 87 AVC mineurs ont été observés. Dans les 3 premiers mois de suivi, 15 et 16 patients ont eu une récidive (2 et 4 mortels, 3 et 2 avec une incapacité résiduelle). Pour 5 AIT et 3 AVC mineurs, ces récidives sont survenues très précocement, avant le recours au médecin. Globalement le risque peut être estimé, pour les AIT ou les AVC mineurs, à 8 ou 12 % à 7 jours, 11 ou 15 % à un mois, 17 ou 18 % à 3 mois [5].

Des facteurs de risques de récidive identifiables

Les auteurs anglais ont étudié un score simple de risque de récidive [6] sur 4 critères : l'âge (6 60 ans = 1), la pression artérielle (systolique > 140 et/ou diastolique > 90 = 1), les manifestations cliniques (déficit unilatéral = 2, trouble de la parole sans déficit moteur = 1, autres = 0), la durée des symptômes en minutes (6 60 = 2, 10 à 59 = 1, < 10 = 0). Sur 188 patients, il y a eu 20 récidives ; aucune n'avait de score inférieur à 4, une avait un score de 4, 19 avaient un score de 5 ou plus. Pour les patients avec score supérieur ou égal à 5, un bilan en urgence devient donc nécessaire. Ce score recoupe celui de l'étude néerlandaise [4].

Un pronostic à long terme encore mal connu

L'étude néerlandaise a suivi 2 473 patients ayant eu un AIT ou un AVC mineur [4]. Les patients issus de 24 hôpitaux avaient été inclus entre 1986 et 1989. Sur l'ensemble, après un suivi moyen de 10,1 ans, 60 % étaient morts, 54 % avaient eu au moins un événement vasculaire. À 10 ans, le risque de mort était de 42,7 %, variant selon l'âge (risque relatif [RR] de 3,3 après 65 ans), l'existence d'un diabète (RR 2,1), d'une claudication (RR 1,9), d'une onde Q pathologique sur l'ECG de base (RR 1,5). Les facteurs prédictifs de risque d'événement vasculaire étaient identiques. À 10 ans, moins d'un patient sur 2 survivait indemne d'un autre événement vasculaire. Le risque annuel d'événement vasculaire n'était pas linéaire : haut précocement, il décline dans les trois premières années, pour croître par la suite. Les risques de mort sont probablement sous estimés : l'inclusion se faisait avec un délai d'au moins une semaine, excluant ainsi les risques très précoces ; par ailleurs tous les patients recevaient très tôt un antiagrégant plaquettaire.

AIT et antiagrégants

Les AIT comme les AVC mineurs ont un risque immédiat important et devraient être considérés, à l'image de l'angor instable, comme une « ischémie cérébrale instable ». Pour la prévention de la récidive d'AVC, les patients devraient être vus, et souvent hospitalisés, dans les premières heures ou les premiers jours, notamment en fonction des facteurs de risques. Mais de quels moyens disposons-nous à ce stade, et avons-nous des études concernant leur utilisation ? En dehors des accidents emboliques d'origine cardiaque, les antiagrégants plaquettaires sont la première approche « médicale ».

Les antiagrégants plaquettaires sont efficaces

De nombreux essais et plusieurs méta-analyses ont évalué leur efficacité. Une méta-analyse de 287 essais chez 135 000 patients à haut risque (coronariens stables ou instables, infarctus du myocarde, patients ayant eu un AVC ou porteur d'une artériopathie périphérique) a montré une réduction de 1/4 des événements cardiovasculaires sévères (infarctus, AVC, morts vasculaires) avec des antiagrégants plaquettaires prescrits isolément. La mortalité globale était réduite de façon significative. Le taux d'accidents hémorragiques sévères était faible, et le rapport bénéfice/risque apparaissait positif [8].

L'aspirine, l'antiagrégant plaquettaire le plus étudié, était efficace dans une méta-analyse de 21 essais (23 000 patients) : elle réduisait de 22 %, sur deux ans de traitement, le risque d'AVC récidivant, d'infarctus ou de mort vasculaire [8] à la dose de 75 à 300 mg/j, de plus hautes doses ayant plus de risques hémorragiques. À la phase aiguë, une dose de 150 à 300 mg/j doit être préférée, la dose de 75 à 150 mg/j étant suffisante au long cours [8]. Le bénéfice des doses inférieures à 75 mg/j apparaissait comme plus incertain [9].

Les autres antiagrégants plaquettaires comparés à l'aspirine n'apportent pas un bénéfice significativement supérieur. Leurs effets secondaires ne sont pas plus importants, sauf pour les effets sanguins de la ticlopidine [8]. Dans l'étude CAPRIE, chez 19 185 patients, le clopidogrel apportait une réduction supplémentaire non significative par rapport à l'aspirine (7,3 % ; IC 95 : - 5,7 à 18,7 ; p = 0,043), la significativité n'apparaissant que dans le sous-groupe des artériopathies périphériques [9]. Une méta-analyse n'a pas montré de différence entre aspirine et dipyridamole seuls.

Et les associations ?
- L'association aspirine-dipyridamole a donné lieu à 6 essais. Les 4 premiers étaient négatifs. Le 5e, ESPS-2 (6 000 patients) montrait une réduction significative des AVC récidivants avec l'association face aux produits isolés, vs placebo ou en comparaison directe. Mais si on inclut cette étude dans la méta-analyse, avec les autres essais (25 essais, 10 404 patients), le bénéfice n'est plus significatif. Les doses faibles d'aspirine (50 mg/j) de cette étude expliqueraient pour certains les divergences. L'essai ESPRIT confirme le bénéfice de l'association du dipyramidole à 75 mg d'aspirine : sur 2 739 patients inclus dans les 6 mois après un AVC et suivis en moyenne 3,5 ans, la réduction d'événements et de morts cardiovasculaires était de 18 %. Mais il y avait 34 % d'arrêt de traitement liés à des céphalées induites par le dipyridamole [10]. La méta-analyse des 6 essais confirme ces données [10].
- L'association aspirine/clopidogrel a été comparée au clopidogrel seul dans l'essai MATCH (7 599 patients ayant eu un AVC ou un AIT dans les 3 mois précédents et au moins un autre facteur de risques : antécédent coronarien, angor, diabète, artériopathie des membres). Sur 18 mois avec l'association, il y a eu réduction modeste (non significative) du risque de décès ou de nouvel accident CV, mais augmentation des accidents hémorragiques sévères [11]. L'essai CHARISMA l'a comparée à l'aspirine seule chez 15 603 patients avec soit atteinte coronarienne, cérébrovasculaire ou périphérique, soit facteurs de risques multiples, notamment diabète. Sur 28 mois de suivi moyen, le bénéfice de l'association n'était pas significatif pour la survenue d'infarctus, d'AVC ou de mort vasculaire ; il y avait plus d'hémorragies sous association. Dans le sous-groupe avec maladie vasculaire établie, le bénéfice était à la limite de la significativité (p = 0,046) ; dans le sous-groupe avec facteurs de risque multiples, les auteurs estimaient que le risque excédait les éventuels bénéfices [12]. Une revue Cochrane a montré que cette association est plus efficace que l'aspirine seule pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu, mais ce n'est pas clairement démontré chez ceux qui sont à haut risque cardiovasculaire, mais sans symptomatologie aiguë actuelle [13].

Quel antiagrégant prescrire ?

De toutes les études, il apparaît que tous les antiagrégants plaquettaires ont en monothérapie un bénéfice équivalent. L'aspirine et le clopidogrel sont les deux agents de première ligne reconnus, le clopidogrel étant en principe réservé aux intolérances à l'aspirine.

L'association de l'aspirine à un autre antiagrégant plaquettaire a un bénéfice incertain et favorise le risque d'hémorragies intracrâniennes (elles semblent particulièrement fréquentes en cas d'AVC lié à une atteinte des petits vaisseaux) [14]. Ce type d'association nécessite d'autres essais [9].

Quand prescrire un antiagrégant ?

En principe le traitement doit être prescrit le plus tôt possible, mais avoir éliminé un accident hémorragique par un scanner, ou mieux une IRM de diffusion. Entre 5 et 15 % des patients avec AIT ou AVC mineur présentent une ou plusieurs petites hémorragies, souvent asymptomatiques.

Faut-il attendre le résultat des examens ? Plusieurs études présentées dans la recommandation de l'ANAES [15] ont montré que l'usage précoce (dans les 24 à 48 h) des antiagrégants plaquettaires dans les AVC réduisait le risque de récidive et de mort. En l'absence d'étude directe validant le traitement immédiat (en cas de délai pour l'imagerie), les experts de l'ANAES pensent que si celle-ci ne peut être réalisée en urgence, l'instauration d'un traitement antiagrégants plaquettaires peut être proposée en raison du rapport bénéfice/risque a priori favorable.

Endartériectomie carotidienne : chez qui et quand ?

L'endartériectomie carotidienne est souvent surutilisée, parfois de façon inappropriée [16]. Il est toujours nécessaire d'en analyser préalablement le rapport bénéfice/risque, le risque périopératoire d'AVC et de mort pouvant annuler le bénéfice, particulièrement en cas de sténose asymptomatique [17]. Le bénéfice à en attendre est lié avant tout au degré de la sténose. Une étude [17] a cherché à préciser si d'autres facteurs, des données cliniques, le moment de l'intervention interviennent. On ne peut comprendre la problématique de l'endartériectomie carotidienne après AIT sans aborder l'ensemble de ses indications.

Endartériectomie carotidienne et sténose asymptomatique

L'essai ACAS (1999) avait inclus 1 662 patients de 40 à 79 ans, porteurs d'une sténose asymptomatique > 60 %, suivis en moyenne 2,7 ans [16]. L'essai ACST s'est terminé en 2003 et a suivi 3 120 patients en moyenne 3,4 ans [18]. Dans les deux cas, les patients étaient randomisés entre endartériectomie carotidienne immédiate ou traitement médical avec suivi.

Les résultats sont similaires. On note dans ACST une réduction de moitié du risque relatif d'AVC sur 5 ans, passant de 12 % dans le groupe médical à 6 % dans le groupe endartériectomie carotidienne, incluant un risque périopératoire de 3 %, chez les hommes de moins de 75 ans. L'incertitude persiste chez les hommes plus âgés et les femmes.

Dans ACST, il fallait opérer 83 patients (nombre nécessaire à traiter, NNT) pour prévenir un AVC sur 2 ans. Avec un taux annuel d'AVC de 2 % dans le groupe traité médicalement, 1 % dans le groupe endartériectomie carotidienne, la réduction absolue du risque était de 1 % par an, d'autant plus difficile à imputer à la chirurgie seule que le traitement médical était intensifié [16]. Ce faible bénéfice peut en outre être annulé si le risque périopératoire augmente.

Endartériectomie carotidienne et sténose symptomatique

Les essais européen (ECST) et américain (NASCET) ont inclus 5 893 patients suivis plus de 5 ans, randomisés entre endartériectomie carotidienne et traitement médical. Selon l'analyse des données de ces essais [17] :

- Le risque périopératoire était globalement de 6 %.

- L'endartériectomie carotidienne est dangereuse chez les patients ayant une sténose inférieure à 30 % et sans bénéfice entre 30 et 49 %. Elle réduit de 27 % le risque d'AVC ou de mort lorsque la sténose est entre 50 à 69 % (NNT pour prévenir un AVC invalidant sur 2 ans = 15), de 48 % en cas de sténose > 70 % (NNT = 6) [19, 20].

- Le bénéfice est plus important chez l'homme de plus de 75 ans (NNT 5 vs 18 avant 75 ans), moindre chez la femme (NNT 36 vs 9 chez l'homme) ; surtout il chute rapidement avec l'allongement du délai entre les symptômes et l'endartériectomie carotidienne : la réduction du risque diminue environ de moitié si elle intervient après 2 semaines et presque des 3/4 si elle est réalisée après 12 semaines (NNT 5 dans les 2 semaines, 125 après 12 semaines [17]).

Références

1. Bejot Y, Durier J, Binquet C, Jooste V, Caillier M, Rouaud O, et al. Évolution des taux d'incidence des accidents vasculaires cérébraux à Dijon, France, 1985-2004. BEH. 2007;17:140-2.
2. Rothwell PM, Coull AJ, Giles MF, Howard SC, Silver LE, Bull LM, et al. for the Oxford Vascular Study. Change in stroke incidence, mortality, case-fatality, severity and risk factors in Oxfordshire, UK from 1981 to 2004. Lancet. 2004;363:1925-33.
3. Hankey GM. Redefining risks after TIA and minor ischaemic stroke. Lancet. 2005;365:2065-6.
4. Van Wijk I, Kappelle LJ, van Gijn J, Koudstaal PJ, Franke CL, Vermeulen M, et al. LiLAC study group. Long-term survival and vascular event risk after transient attack or minor ischaemic stroke: a cohort study. Lancet. 2005;365:2098-104.
5. Coull AJ, Rothwall PM. Population based study of early risk of stroke after TIA or minor stroke. BMJ. 2004;328:326-8.
6. Rothwell PM, Giles MF, Flossmann E, Lovelock CE, Redgrave JN, Warlow CP, et al. A simple score (ABCD) to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack. Lancet. 2005;366:29-36.
7. Johnston SC, Gress DR, Browner WS, Sidney S. Short-term prognoqsis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA. 2000;284:2901-6.
8. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ. 2004;324:71-86.
9. Tran H, Anand SS. Oral antiplatelet therapy in cerebrovascular disease, coronary artery disease, and peripheral arterial disease. JAMA. 2004;292:1867-74.
10. The Esprit study group. Aspirin plus dipyramidole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet. 2006;367:1665-73.
11. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ ; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH). Lancet. 2004;364:331-7.
12. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354:1706-17.
13. Keller TT, Squizzato A, Middeldorp S. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2007;18(3):CD005158.
14. Rothwell PM. Lessons from MATCH for future randomised trials in secondary prevention of stroke. Lancet. 2004;364:305-7.
15. ANAES. Prise en charge diagnostique et traitement immédiat de l'accident ischémique transitoire de l'adulte. Mai 2004. Sur www.HAS-sante.fr
16. Barnett HJM. The inappropriate use of carotid endarterectomy. Can Med Ass J. 2004;171:473-4.
17. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Warlow CP, Barnett HJ. Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet. 2004;363:915-24.
18. MRC Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST) collaborative group. Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symptoms : randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:1491-1502.
19. Barnett HJM. Carotid endarterectomy. Lancet. 2004;363:1486-7.
20. Cina CS, Clase CM, Haynes RB. Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. The Cochrane Database of systematic reviews. 1999:3.
21. Ederle J, Featherstone RL, Brown MM. Percutaneous transluminal angioplasty and stenting for carotid artery stenosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4.