Bêtabloquants, fréquence cardiaque et accidents coronariens. Des leçons bonnes à prendre

ARTICLE

Le modèle thérapeutique initial

Avec l'apport d'autres faits expérimentaux ou d'observation dont le rappel ne nous aiderait en rien, se construisit une idée de la physiopathologie de la mort subite et un modèle thérapeutique qui devait faire florès. Le modèle disait en substance et en résumé : la prise de bêtabloquants dans les suites d'un infarctus du myocarde devrait réduire la probabilité de mort subite. Des essais cliniques furent lancés, le premier par des collègues scandinaves [2]. Le succès ne fut pas au rendez-vous, à cause d'un effectif insuffisant comme la suite l'a montré.

On s'obstina et avec l'essai suivant le fatidique p < 0,05 fut constaté avec une réduction de 36 % de la mortalité toute cause à un an [3]. D'autres essais contrôlés suivirent et confirmèrent globalement ce résultat, même chez les patients à haut risque qui avaient un temps représenté une contre-indication aux bêtabloquants [4]. Au total, aujourd'hui, on en identifie 30. Des méta-analyses précisèrent la réduction de l'incidence de la mort subite, de la mort « cardiaque », et de la mortalité toute cause (figure 1) [5].

Cette méta-analyse a été réalisée en 1988 [5], ce qui explique le faible nombre d'essais inclus (ainsi l'essai français APSI chez les patients à haut risque n'y figure pas [4]). En outre les essais avaient été sélectionnés sur la durée pour obtenir une estimation valide de l'efficacité à moyen terme ­ l'incidence instantanée de la mortalité après un infarctus du myocarde décroissant avec le temps selon trois périodes : premier mois, cinq mois suivants, années suivantes ­ et la disponibilité des données puisque dans ce travail destiné à tester les hypothèses d'efficacité différente selon les sous-groupes (voir le texte) il fallait disposer des données individuelles et non pas seulement des informations publiées.

Chaque essai est repéré par le nom du premier auteur de la publication ou l'acronyme, et la date de publication des résultats. La méta-analyse porte sur 13 679 patients (ligne Total). Les essais étaient de taille assez variable comme l'indique la largeur des intervalles de confiance à 95 % (le trait horizontal face à chaque sigle d'étude) : de 230 patients pour l'essai Vedin 1975 à 3837 pour BHAT 1982. Le rapport des cotes qui exprime l'efficacité est une approximation du risque relatif (qui est lui-même le rapport entre la mortalité observée dans le groupe ayant reçu un bêtabloquant et celle observée dans le groupe contrôle).

Le losange sur le trait figurant l'intervalle de confiance est l'estimation du rapport des cotes pour l'essai concerné. Un intervalle de confiance ne coupant pas la verticale de « non-effet » (rapport des cotes égal à 1) correspond à un rapport des cotes significativement différent de 1 donc à un résultat « statistiquement significatif ». Le lecteur appréciera la diversité des tendances : certains résultats vont dans le sens de l'efficacité (rapport des cotes inférieur à 1) d'autres dans le sens d'un maléfice (rapport des cotes supérieur à 1, par exemple EIS 1984). Mais ces différences ne traduisent pas une hétérogénéité entre les résultats. Elles ne reflètent que les fluctuations dues au hasard. Cet exemple, comme une multitude d'autres, démontre empiriquement que l'on ne peut se fier à un seul essai pour valider ou réfuter l'efficacité d'une thérapeutique.

Ces résultats étaient cohérents avec le modèle thérapeutique. Pour le premier, la cohérence était directe. Pour les deux autres, l'effet persistait en raison de la part importante de la mort subite dans les totaux. Ces méta-analyses ne permirent pas de confirmer que les divers bêtabloquants différaient intrinsèquement dans leur efficacité, mais, comme nous le verrons plus loin ils pouvaient être distingués par le biais de la réduction de la fréquence cardiaque que chacun entraînait. Un autre apport intéressant à noter : aucun profil de patients ne paraissait plus prompt à bénéficier du traitement, contrairement à ce que certains auteurs avaient avancé sur la foi d'analyses en sous-groupes interprétées d'une manière quelque peu intempestive. Ainsi, selon les essais, les patients avec un infarctus antérieur, une tachycardie, âgés de moins de 65 ans, âgés de plus de 60 ans, diabétiques, avec une cardiomégalie ou encore ceux qui avaient présenté une complication rythmique ou mécanique à la phase aiguë de l'infarctus de référence bénéficiaient seuls du traitement. Le Beta-blocker Pooling Project confirmait que ces allégations étaient infondées [5].

Mais ces méta-analyses furent à l'origine d'une observation inattendue : les bêtabloquants réduisaient aussi l'incidence des récidives d'infarctus du myocarde non fatals (p < 0,03). Ce qui à l'évidence ne cadrait pas avec le modèle thérapeutique !

Quelques années après ce constat, des anatomopathologistes anglais découvrirent (ou redécouvrirent ?) la rupture de la plaque d'athérosclérose et avancèrent qu'elle pouvait être à l'origine de la thrombose [6]. Le concept de plaque instable émergeait peu après.

Le concept de plaque instable

Le modèle thérapeutique des bêtabloquants dans le post-infarctus du myocarde fut donc remanié au milieu de la décennie 1990 pour tenir compte et de la réduction des récidives non fatales obtenues avec ces médicaments, et de la rupture de la plaque comme pièce essentielle du puzzle.

Il s'énonçait ainsi :

­ la rupture de la plaque entraîne la thrombose, cause de l'ischémie puis de la nécrose myocardique ;

­ la rupture est facilitée par la fatigue mécanique de la plaque, elle-même fonction croissante du nombre d'alternances systolo-diastoliques, donc de la fréquence cardiaque ;

­ les bêtabloquants réduisent la fréquence cardiaque, donc atténuent la fatigue et par là la probabilité de rupture de la plaque. De plus, en réduisant la tension myocardique, ils diminuent le stress externe sur la paroi coronaire.

Ce modèle fut récemment soutenu par une méta-régression fondée sur les données de 25 essais de bêtabloquants et d'antagonistes calciques, qui trouva que l'écart de mortalité toute cause, cardiaque, subite ou l'écart de récidive d'infarctus non fatal, ne s'expliquait statistiquement que par la différence d'effet sur la fréquence cardiaque du verum et du placebo [7]. Ce type de démarche ne peut être considéré comme une preuve expérimentale donc factuelle. Néanmoins elle conforte singulièrement le nouveau modèle. Il est malheureusement peu probable que des études avec des bêtabloquants soient montées en vue d'une démonstration formelle.

En revanche, une nouvelle classe de substances uniquement bradycardisantes, comme l'ivabradine, devrait permettre un test de réfutation de ce modèle. C'est d'ailleurs en s'appuyant sur lui que l'ivabradine a été conçue.

Ces études ne seront pas terminées avant plusieurs années, soit au mieux quatre décennies après la première mouture du modèle...

Trois leçons à tirer de cette très longue histoire

La première, pas vraiment nouvelle car formulée par de nombreux scientifiques, philosophes, écrivains, aventuriers, mais toujours oubliée, est qu'il ne faut jamais considérer notre idée de la réalité du moment comme la vérité. Les faits priment sur l'idée. Ce qui compte pour les patients, ce n'est pas ce que l'on pensait du mode d'action des bêtabloquants, mais les résultats des essais cliniques. Avant qu'ils soient disponibles, l'idée n'était rien.

La deuxième : « une hirondelle ne fait pas le printemps » ou un essai positif ou négatif n'est pas suffisant pour conclure.

La troisième, plus propre (quoique...) à notre domaine, la médecine : le faux peut être source de progrès... mais on ne sait pas a priori ce qui faux ! Donc si la science peut avancer à tâtons quand elle le fait avec précaution, il n'est pas sûr que fonder nos décisions thérapeutiques sur des modèles plutôt que des faits soit très licite. Et pourtant cette attitude reste le fondement de la démarche de beaucoup de médecins.

Références

1. Asseman P, Ennezat PV. Bêtabloquants : des indications qui évoluent... Médecine. 2007;3:255-7.
2. Vedin A, Wilhelmsson C, Werko L. Chronic alprenolol treatment of patients with acute myocardial infarction after discharge from hospital. Acta Med Scand. 1975;Suppl. 575:3-56.
3. Multicentre International Study Group. Improvement in prognosis of myocardial in-farction by long-term beta-adrenoreceptor blockade using practolol. BMJ. 1975;3:735-40.
4. Boissel JP, Leizorovicz A, Picolet H, Peyrieux JC for the APSI Investigators. Secon-dary prevention after high-risk acute myocardial infarction with low-dose Acebutolol. Am J Cardiol. 1990;66:251-60.
5. Beta-Blocker Pooling Project Research Group (Coordinators : Boissel JP, Leizorovicz A). The Beta-blocker Pooling Project (BBPP): subgroup findings from randomized trials in post infarction patients. Eur Heart J. 1988; :8-16.
6. Falk E. Why do plaques rupture? Circulation 1992;86:III 30-40.
7. Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction. A meta-regression of randomized clinical trials. Eur Heart J. 2007 Nov. 2; [Epub ahead of print].

Notes :

1. On peut à juste titre s'interroger sur la licéité de poursuivre alors qu'à première vue la démonstration était acquise. En fait les raisons qui poussèrent à lancer d'autres essais étaient, en général, justifiées. Les détailler et les discuter serait intéressant mais sortirait du cadre de cet article. En tout état de cause, la suite montra que cette persévérance fut récompensée.
2. ... globalement car certains n'atteignirent pas le fatidique 0,05, et pour deux autres la mortalité était accrue dans le groupe traité.
3. Tous n'étaient pas de qualité irréprochable, ce qui explique que les méta-analyses et autres méta-régressions qui sont citées dans la suite de cet article ne concernent qu'une fraction de cet ensemble.
4. Voir les articles de J.-P. Boissel sur ce sujet dans Médecine 2005, numéros 10 et 11.