Brèves de pharmacovigilance

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Gadolinium : risque de fibrose systémique néphrogénique

Ces derniers mois, plusieurs autorités sanitaires ont attiré l'attention sur le risque de fibrose systémique néphrogénique lié à l'administration, pour une IRM, de certains agents de contraste contenant du gadolinium [1-4].

Cette fibrose, aussi appelée dermopathie fibrosante néphrogénique, est une maladie de système caractérisée par l'apparition d'une fibrose cutanée. La peau s'épaissit et devient dure (biopsie cutanée spécifique) pouvant entraîner contractures et limitation de la mobilité articulaire [5]. La fibrose peut s'étendre aux muscles et à d'autres organes comme les poumons, le foie et le coeur. L'aggravation peut être rapide et l'évolution mortelle.

Cette nouvelle maladie a été identifiée en 1997. Elle n'apparaît que chez des patients atteints de maladie rénale, le plus souvent des patients en insuffisance rénale sévère ou terminale en hémodialyse. La pathogénie en est inconnue. Aucun traitement n'a fait la preuve de son efficacité.

Depuis début 2006, les notifications de fibrose systémique néphrogénique survenue quelques jours ou semaines après l'administration d'agents de contraste contenant du galodinium se sont accumulées. En France, les laboratoires Schering signalent avoir reçu 78 notifications de patients ayant développé une fibrose systémique néphrogénique après administration de Magnevist® [4]. Chez 27 patients (dont 25 en hémodialyse), le lien de causalité a été considéré comme possible. Une étude cas-témoin suggère que la dose cumulée de gadolinium est un facteur de risque et de gravité et que les cas sévères s'observent chez les patients hémodialysés [6].

Tous les agents de contraste contenant du galodinium n'exposent pas au même risque de fibrose systémique néphrogénique. En France, Magnevist® qui fait partie comme Omniscan® des produits impliqués est désormais contre-indiqué dans l'insuffisance rénale avec clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/mn.

Selon l'agence de santé canadienne, plusieurs questions restent actuellement sans réponse sur cette « nouvelle » pathologie [1], et en particulier : y a-t-il d'autres populations de patients à risque de fibrose systémique néphrogénique (par exemple les nouveau-nés) ? Le risque varie-t-il en fonction de la nature du trouble rénal sous-jacent ? Quel est le rôle de la dialyse dans la prévention et le traitement de la FSN ?

Références

1. Kalajdzic T. Agents de contraste contenant du galodinium et fibrose systémique néphrogénique : mise à jour. Bulletin canadien des effets indésirables. 2007;17(4):1-2 sur www.hc-sc.gc.ca
2. Gadolinium-based contrast agents for magnetic resonance imaging. FDA alert du 23/5/2007 sur www.fda.gov.
3. Gadolinium-containing MRI contrast agents: nephrogenic systemic fibrosis. Drug safety update 2007;1 (1):2-3 sur www.mhra.gov.uk.
4. Magnevist et fibrose systémique néphrogénique. Courrier de juin 2007 sur www.afssaps.sante.fr.
5. Grobner T. Gadolinium- a specific trigger for the development of nephrogenic systemic dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006:21:1104-8.
6. Marckmann P, Skov L, Rossen K, et al. Case-control study of gadodiamide-related nephrogenic systemic fibrosis. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:3174-8.

Statines et maladies musculaires

Les statines peuvent-elles contribuer à révéler des maladies musculaires chroniques, inflammatoires (dermatomyosites, polymyosites) ou génétiquement déterminées ? Une étude rétrospective menée au CHU de Toulouse [1] a montré que le risque de maladie musculaire était plus élevé chez les consommateurs réguliers de statine que celui attendu dans la population générale de même âge. Le risque de maladie musculaire chronique se majorait significativement avec la co-prescription d'inhibiteurs de la pompe à proton (IPP). Raison de plus pour peser très soigneusement les bénéfices attendus et les risques avant la mise en route de ces médicaments.

Référence

1. Sailler L. Maladies musculaires chroniques révélées par les statines : existe t-il un lien de causalité ? BIP. 2007;14(3):21. Sur www.bip31.fr

Coxibs, encore...

Une méta-analyse anglaise de 55 essais cliniques (plus de 99 000 patients) a quantifié le risque relatif d'infarctus du myocarde sous coxib par rapport au placebo et aux autres AINS. Ce risque relatif est respectivement de 1,46 (IC 95 % 1,02-2,09) et de 1,45 (IC 95 % 1,09-1,93). Il n'existe pas de différence entre les différents coxibs (rofécoxib, étoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib, non commercialisés en France, ou celecoxib, commercialisé en France sous le nom de Celebrex® [1]).

On peut rappeler que la commission de transparence avait rétrogradé l'ASMR du Celebrex® de niveau IV (mineure) au niveau V (absence). Après appel des laboratoires Pfizer, elle a confirmé cette absence d'amélioration du service médical rendu lors de sa réunion du 9 mai dernier [2].

Références

1. Montastruc JL. Qu'en est-il vraiment du risque cardiovasculaire sous coxib ? BIP. 2007;14(3):22. Sur www.bip31.fr
2. Commission de transparence. Réunion du 9 mai 2007. Sur www.has-sante.fr

Rimonabant

La FDA américaine (Division of Metabolism and Endocrinology Products, DMEP) a réexaminé les données concernant le rimonabant (Acomplia®), anorexigène antagoniste compétitif des récepteurs cannabinoïdes CB1 (présents dans le cerveau mais aussi au niveau du foie, muscle, tractus intestinal, cellules immunocompétentes...).

Elle conclut dans son rapport du 13 juin dernier [1] que le rimonabant est efficace à 20 mg/j (mais pas à 5 mg) pour aider à la perte de poids, mais que les données disponibles sont insuffisantes pour le recommander dans des indications spécifiques de première intention dans le diabète de type 2, les dyslipidémies, ou le syndrome métabolique. L'Agence souligne notamment le risque d'effets indésirables psychiatriques (troubles de l'humeur, avec états dépressifs et risque suicidaire), et neurologiques (comitialité). Selon la méta-analyse faite dans ce dossier, le risque suicidaire avec le rimonabant 20 mg a été doublé par rapport au placebo (rapport de cotes RC = 2,0 ; 1,2-3,4). Il en était de même pour les complications neurologiques. Le risque semble encore plus élevé chez les fumeurs

En France, le rimonabant a pour indications « Traitement des patients obèses (IMC 6 30 kg/m2), ou en surpoids (IMC > 27 kg/m2) avec facteurs de risque associés, tels que diabète de type 2 ou dyslipidémie, en association au régime et à l'activité physique ». Il est remboursé à 35 % uniquement en association au traitement antidiabétique oral chez les diabétiques obèses insuffisamment contrôlés par le traitement. Il est contre-indiqué chez les patients dépressifs traités ou non et en cas d'antécédents dépressifs ou suicidaires. La recherche de ces symptômes psychiatriques doit être régulière chez les patients traités par ce médicament. La dernière mise au point de la HAS [2] souligne que le SMR est modéré et l'ASMR mineure, et que le rapport bénéfices/risques du médicament n'a pas été évalué au-delà de 24 mois.

Le moins que l'on puisse recommander est la plus extrême « prudence avec ce médicament pour lequel on ne dispose ni d'un recul suffisant (seuls 400 malades ont été, à ce jour, traités plus de 24 mois), ni d'étude de morbimortalité (seul critère important pour justifier la prescription d'un tel produit) » [3].

Références

1. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4306b1-fda-backgrounder.pdf
2. HAS. Quelle place pour le rimonabant (Acomplia®) dans l'obésité ou le surpoids ? Sur www.has-sante.fr
3. Montastruc JL. Pourquoi la FDA a refusé le rimonabant (Acomplia®) ? BIP. 2007;14(3):18. Sur www.bip31.fr

Médicaments : attention, contrefaçon !

L'Ordre national des pharmaciens et l'Afssaps, suivant les recommandations de l'OMS et du Conseil de l'Europe, informent des dangers et risques du trafic de médicaments contrefaits. Si à ce jour, aucun cas n'a été notifié en France, les douanes françaises interceptent des colis de ces faux médicaments en transit. Au Royaume-Uni, aux Pays-Bas, en République Tchèque, des cas ont été découverts dans le réseau de distribution des médicaments. « La seule garantie apportée par les sites Internet, c'est que le compte bancaire de l'acheteur sera débité », souligne Jean Parrot, président du conseil de l'Ordre des pharmaciens. Les 72 000 pharmaciens exerçant sur le territoire français ont reçu, le 18 mai, un guide élaboré conjointement par l'Ordre et l'Afssaps qui fournit aux pharmacies d'officine cinq repères pour agir :

­ Comment reconnaître une contrefaçon ?

­ Quel est son rôle de professionnel ?

­ Où trouver les outils nécessaires pour s'informer ?

­ Quelle procédure suivre pour un produit suspect ?

­ Quelle est la réglementation applicable ?

Les pharmaciens d'officine sont aussi invités par l'Ordre à commander (gratuitement) au Comité d'éducation sanitaire et social de la pharmacie française (Cespharm) des dépliants d'information à destination des patients, les mettant en garde contre les risques d'achat de médicaments sur Internet et les incitant à solliciter l'avis de leur pharmacien ou de leur médecin en cas de doute.

Référence

1. www.afssaps.fr 22 mai 2007

Ranélate de strontium et DRESS

L'Agence européenne du médicament (EMEA) et l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) ont modifié fin novembre 2007 les recommandations concernant le ranélate de strontium (Protelos®) commercialisé en France par les laboratoires Servier depuis janvier 2006. Ce médicament est prescrit annuellement dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures osseuses à environ à 570 000 patients/an dans l'Union européenne (l'AMM européenne date de 2004).

Depuis sa commercialisation, 16 cas (dont 13 en France) de réactions allergiques graves (DRESS : Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), entraînant l'atteinte d'un ou plusieurs organes, notamment le foie et le rein, ont été rapportés. Les symptômes sont apparus dans les 3 à 6 semaines après le début du traitement sous la forme d'une éruption cutanée souvent accompagnée de fièvre, d'une augmentation du volume des ganglions avec augmentation du nombre de globules blancs, et d'effets sur les poumons, le foie, ou les reins. Dans 14 de ces cas, l'évolution a été favorable sous corticothérapie après l'arrêt du Protelos®, mais il y a eu deux décès.

Dans ce contexte, L'EMEA et l'Afssaps demandent aux patients traités par Protelos® d'arrêter immédiatement et définitivement leur traitement en cas de survenue d'une éruption cutanée et de consulter rapidement un médecin. Tout effet indésirable grave ou inattendu doit être signalé aux centres régionaux de pharmacovigilance.

Références

1. Afssaps. Protelos® (ranélate de strontium). Nouvelles recommandations en raison du risque de réactions allergiques graves. Communiqué de presse du 27 novembre 2007.