Biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde (2) - Biothérapies autres que les anti-TNFalpha. Surveillance et suivi des biothérapies

ARTICLE

Biothérapies autres que les anti-TNFalpha

Rituximab

Le rituximab (Mabthera®) est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain qui se lie spécifiquement à l'antigène de surface CD20 exprimé par 90 à 95 % des lymphocytes B normaux ou malins [1]. Il entraîne une cytotoxicité sur les lymphocytes B, et induit une profonde déplétion des lymphocytes B matures, mais n'a pas d'action sur les cellules souches hématopoiétiques, ni sur les lymphocytes B mémoires.

Résultats des essais cliniques

Des études récentes ont montré son intérêt dans certaines maladies auto-immunes comme la maladie lupique et surtout la PR (étude DANCER et REFLEX) avec une efficacité clinique importante chez les patients réfractaires en particulier aux anti-TNFalpha et un effet sur la progression radiographique (étude REFLEX) [2]. La corticothérapie n'améliore pas l'efficacité mais la tolérance (DANCER). Un effet suspensif pendant plusieurs mois a été noté chez les patients atteints de PR après seulement 2 perfusions initiales de 1g chacune (induction de rémission clinique prolongée, en moyenne de 9 mois). Cette efficacité est supérieure en cas d'association au MTX.

Tolérance

Globalement la tolérance du rituximab est bonne, comme le confirme la très large expérience dans les lymphomes, avec plus de 300 000 patients traités. Dans les essais cliniques évaluant le rituximab dans la PR, il n'est pas mis en évidence d'augmentation des infections sévères après un deuxième traitement par rituximab [3]. L'effet des cures répétées à long terme est inconnu.

Indications

Le rituximab est actuellement indiqué dans les lymphomes B. L'agence européenne (EMEA) lui a délivré en juin 2006 une AMM dans la PR active, en combinaison avec le méthotrexate (MTX), pour le traitement de patients adultes souffrant de PR sévère ayant une réponse insuffisante ou une intolérance à d'autres médicaments anti-rhumatismaux dont au moins un inhibiteur TNFalpha (tableau 1).

En pratique

Le rituximab s'administre sous forme de 2 perfusions à 1 g à 15 jours d'intervalle, éventuellement renouvelées en cas de rechute au bout de 6 mois à un an en moyenne (retraitement par une ou deux perfusions de 1 g). Le rituximab est proposé si possible en association au MTX. Des réactions de type allergique au moment des perfusions sont possibles justifiant l'administration de 100 mg de méthylprednisolone 30 minutes avant chaque perfusion, de 1 g de paracétamol per os, et d'une ampoule d'antihistaminique IV.

Le suivi du traitement est comparable à celui des autres biothérapies telles que les anti-TNFalpha.

Nota : la qualité de la réponse vaccinale est modifiée par le rituximab [4, 5].

Anakinra

L'anakinra (Kineret®) est un antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1 (IL-1 ra) : il entrave l'action de cette cytokine dans le processus inflammatoire et la destruction articulaire au cours de la PR. La posologie recommandée dans le RCP pour la PR est de 100 mg/j en sous-cutané (tableau 1).

Résultats des essais cliniques

Il a montré une efficacité satisfaisante mais moindre que celle des anti-TNFalpha, à la fois sur les signes cliniques et sur l'évolution radiographique Par contre sa tolérance notamment sur le plan infectieux est bonne. Il peut exister des réactions importantes aux points d'injection ou des réactions allergiques transitoires. Le risque oncogène paraît actuellement nul, mais un nombre insuffisant de patients a été traité de manière prolongée pour conclure. Du fait de son efficacité modérée, et de son coût proche des anti-TNFalpha, ce médicament est actuellement peu utilisé et souvent réservé aux contre-indications aux anti-TNFalpha [6, 7].

Indications

L'anakinra est actuellement indiqué dans la PR active et réfractaire de l'adulte, après échec à au moins un traitement de fond. Compte tenu de son efficacité modérée par rapport aux anti-TNFalpha et d'un profil de tolérance satisfaisant, il peut être initié chez les patients « fragiles » ayant une contre-indication relative aux anti-TNFalpha (en particulier infectieuse). Ce traitement est indiqué et efficace dans d'autres pathologies inflammatoires comme la maladie de Still et les maladies auto-inflammatoires.

D'autres médicaments inhibiteurs de l'IL-1 sont actuellement en développement sans néanmoins une perspective de commercialisation à court terme.

Abatacept

L'abatacept ou CTLA4-Ig (Orencia®) est un inhibiteur des voies de costimulation (CD80/CD86-CD28) entre les cellules présentatrices de l'antigène et les lymphocytes T. Il empêche la stimulation et l'activation des lymphocytes T, interrompant ainsi la cascade inflammatoire.

Résultats des essais cliniques

L'abatacept associé au méthotrexate a montré une efficacité clinique et radiographique très intéressante proche de celle des anti-TNFalpha. Il a même été récemment montré que l'on pouvait obtenir une réponse clinique chez 50 % des patients ayant échoué aux anti-TNFalpha [8].

Tolérance

Jusqu'à présent la tolérance est bonne, y compris sur le plan infectieux. Les effets indésirables le plus souvent signalés (qui sont survenus chez au moins 10 % des patients) ont été les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite et les nausées [8].

Indications

L'abatacept a l'AMM depuis fin août 2007. Il est indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante ou une intolérance à d'autres traitements de fond incluant au moins un anti-TNFalpha.

En pratique

L'abatacept s'administre en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 10 mg/kg à J0, J14, J28 puis toutes les 4 semaines. Une forme sous-cutanée est en développement. L'abatacept est proposé si possible en association avec le MTX si ce dernier est bien toléré. La tolérance de cette association est bonne dans les essais cliniques.

Le suivi du traitement est comparable à celui des autres biothérapies.

Surveillance et suivi des biothérapies

L'efficacité clinique et un dépistage clinique des effets secondaires doivent être réalisés régulièrement, tous les 3 mois au début, puis de façon plus espacée (tableaux 2 et 3) [9].

Conclusion

Les anti-TNFalpha ont démontré leur efficacité clinique et structurale dans la PR. Ils ont significativement modifié l'impact de la maladie sur le handicap et la qualité de vie des patients. Après plus de 10 ans de pratique, les indications, les contre-indications, et les effets secondaires en particulier infectieux sont mieux connus. Le bilan préthérapeutique a d'ailleurs été adapté, ce qui a permis de diminuer le nombre de tuberculoses apparues au cours du traitement. Enfin, aujourd'hui il n'a pas été démontré que ces traitements augmentent significativement le risque de tumeurs solides. Cependant des effets secondaires peuvent survenir à long terme. Il reste beaucoup de précisions à apporter sur les indications extra-rhumatologiques. Nous ne connaissons pas encore quelle est la séquence thérapeutique la plus adaptée (association de biothérapies, traitements séquentiels alternés ?), ni la durée de traitement nécessaire. Les biothérapies autres que les anti-TNFalpha permettent de cibler d'autres mécanismes physiopathologiques que la voie du TNFalpha. Elles sont aujourd'hui une alternative thérapeutique pour les patients atteints de PR réfractaires ou intolérants aux anti-TNFalpha. La vigilance reste la même concernant la surveillance des effets secondaires en particulier infectieux.

Déclaration d'intérêts :

L'auteur est chef de clinique-assistante dans l'unité clinique d'immuno-rhumatologie thérapeutique,
Service du Pr Jorgensen, Hôpital Lapeyronie, Montpellier.
Conflits d'intérêts financiers : néant.

Références

1. Onrust SV, Lamb HM, Balfour JA. Rituximab. Drugs. 1999;58(1):79-90.
2. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350(25):2572-81.
3. Smolen JS, Keystone EC, Emery P, Breedveld FC, Betteridge N, Burmester GR et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66(2):143-50.
4. Oren C, Mendelbaum M, Paran D, Ablin J, Litinsky I, Levartovsky D et al. Vaccination against influenza in Rhumatoid arthritis patients: The effect of rituximab on the humora respons. ACR abstract, 2006.
5. van der Kolk LE, Baars JW, Prins MH, van Oers MH. Rituximab treatment results in impaired secondary humoral immune responsiveness. Blood. 2002;100(6):2257-9.
6. Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, Montero D, Pascual-Gomez E, Mola EM et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum. 2005;52(6):1766-72.
7. Chambers CD, Tutuncu ZN, Johnson D, Jones KL. Human pregnancy safety for agents used to treat rheumatoid arthritis: adequacy of available information and strategies for developing post-marketing data. Arthritis Res Ther. 2006;8(4):215.
8. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006;54(9):2807-16.
9. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med. 2000;343(22):1594-602.
10. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet. 1999;354(9194):1932-9.
11. Kapetanovic MC, Saxne T, Nilsson JA, Geborek P. Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2007;46(4):608-11.
12. Kapetanovic MC, Saxne T, Sjoholm A, Truedsson L, Jonsson G, Geborek P. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006;45(1):106-11.
13. Maini RN, Elliott MJ, Brennan FM, Williams RO, Chu CQ, Paleolog E, Charles PJ, Taylor PC, Feldmann M. Monoclonal anti-TNF alpha antibody as a probe of pathogenesis and therapy of rheumatoid disease. Immunol Rev. 1995;144:195-223.