Les nouveaux traitements de la DMLA

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La DMLA se traduit par une baisse progressive de la vision aboutissant à une perte de la vision centrale. On distingue les formes atrophiques des formes exsudatives. La DMLA atrophique se traduit par une perte progressive de l'épithélium pigmentaire, des photorécepteurs et de la choriocapillaire. La DMLA exsudative se caractérise par l'apparition de vaisseaux choroïdiens non compétents responsables d'une exsudation dans les tissus rétiniens avec une baisse d'acuité visuelle consécutive (figures 1 et 2). Le traitement des formes néovasculaires de la maladie a reposé longtemps sur les lasers thermiques qui permettent de détruire les plages de néovaisseaux au prix d'une destruction des tissus nobles adjacents et d'un scotome définitif ainsi que sur la photothérapie dynamique utilisant la vertéporfine qui permet une occlusion des vaisseaux et une limitation de la baisse d'acuité visuelle au prix d'un schéma thérapeutique comportant des séances de retraitement tous les 3 mois (études TAP et VIP). De nouveaux traitements sont apparus, préventifs (basés sur la micronutrition) et curatifs (le chef de file est la classe des anti-VEGF). Un examen systématique du fond d'oeil après 55 ans permet de dépister des lésions précoces et est indispensable à la bonne prise en charge des patients.

Traitements préventifs

L'étude AREDS1 est la première étude à avoir validé un cocktail de micronutriments antioxydants (vitamines A, C, E et leurs cofacteurs cuivre et zinc) pour prévenir le passage vers les stades évolués de la DMLA (c'est-à-dire l'atrophie centrale et les néovaisseaux choroïdiens) : les auteurs observent une diminution du risque d'évolution de la maculopathie vers une forme sévère de 25 % par rapport au groupe témoin.

Ces antioxydants mais aussi les caroténoïdes tels que la zéaxanthine et la lutéine jouent un rôle primordial dans la défense vis-à-vis du stress oxydatif incriminé dans la pathogénie de la DMLA. La zéaxanthine et la lutéine ont une concentration maculaire élevée et sont les principaux éléments du pigment maculaire auquel elles confèrent notamment un rôle physique de filtration de la composante bleue de la lumière solaire. Ces pigments sont significativement diminués dans la rétine des sujets atteints [2]. Une étude récente a permis de montrer une diminution de risque de DMLA chez les patients ayant un taux élevé de zéaxanthine plasmatique [3]. À noter qu'il faut exclure les bêta-carotènes chez les fumeurs car ils majorent le risque de cancer bronchique.

Les acides gras polyinsaturés oméga-3 (acide alphalinolénique et ses dérivés, l'acide docosahexénoïque, ou DHA, et l'acide eicosapentaénoïque, ou EPA) sont désormais préconisés dans la prévention des formes exsudatives de DMLA. Ces acides gras sont très présents dans les membranes des disques des segments externes des photorécepteurs rétiniens. Leur rôle dans la physiopathologie de la DMLA est étayé par plusieurs études épidémiologiques qui ont objectivé la moindre incidence de la DMLA parmi les populations ayant une consommation régulière d'oméga-3 [4-6]. On les retrouve dans certaines huiles végétales (colza, soja, noix et germes de blé) et dans les poissons notamment les poissons gras (saumon, maquereau, hareng, sardine).

L'apport du DHA et des pigments maculaires est exclusivement alimentaire. Il faut donc conseiller à nos patients une alimentation équilibrée : poisson 1 à 3 fois par semaine, aliments riches en lutéine (épinards, brocoli, jaune d'oeuf, poivron, maïs, carottes, oranges) et en vitamines A, C et E. Les compléments alimentaires à visée oculaire qui inondent actuellement le marché, proposés dès les stades précoces de la maladie, ne sont pas remboursés. Les doses préconisées par l'étude AREDS1 sont nettement supérieures aux AJR. Les études d'intervention NAT2 et AREDS2 sont en cours et étudient l'effet d'un apport quotidien en oméga-3 sur l'incidence de la DMLA.

Traitements curatifs

Anti-VEGF

Administrés en injection intravitréenne, les anti-VEGF sont actuellement au coeur de la prise en charge des DMLA exsudatives. Le VEGF est impliqué dans la néovascularisation choroïdienne. Les anti-VEGF visent à rétablir un équilibre entre les cytokines pro- et anti-angiogéniques.

Leur effet est triple : sur l'angiogenèse, l'inflammation et la perméabilité vasculaire. Le but des anti-VEGF est d'une part de diminuer l'exsudation entraînée par la néovascularisation choroïdienne, d'autre part de freiner ou de supprimer toute extension néovasculaire et donc toute prolifération de cellules endothéliales.

Efficacité

Plusieurs grandes études ont démontré l'efficacité des anti-VEGF dans la DMLA exsudative : le bevacizumab (Avastin®) [7, 8], le ranibizumab (Lucentis®) [9-11], le pegaptanib de sodium (Macugen®) [12] ont ainsi démontré leur efficacité. Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se fixe à toutes les isoformes du VEGF. Le ranibizumab est un anticorps monoclonal humanisé mis au point à partir du bevacizumab et qui se fixe également sur tous les récepteurs du VEGF-A. Le pegaptanib de sodium est un aptamère ayant une haute affinité pour l'isoforme 165 du VEGF-A, bloquant sa fixation sur le récepteur VEGFR2 des cellules endothéliales. Les pegaptanib de sodium et le ranibizumab ont été spécifiquement mis au point pour un usage ophtalmologique, contrairement au bevacizumab initialement utilisé pour le traitement des cancers coliques métastasés. Cette molécule, contrairement aux deux autres, est donc utilisée hors AMM et préparée par les pharmacies hospitalières ou privées. Sa toxicité locale et systémique reste à préciser par des études contrôlées ; cependant, son utilisation a littéralement explosé ces derniers mois car son coût est plus de 100 fois inférieur aux deux autres, avec un coût par patient inférieur à 10 euros.

Les protocoles thérapeutiques actuellement utilisés comportent une injection toutes les 4 (pour le ranibizumab) à 6 semaines (pour le pegaptanib). De nouvelles études sont en cours afin de définir des protocoles de surveillance et de retraitement moins contraignants.

Les premiers résultats sont très encourageants. Ainsi, on observe une stabilisation de l'acuité visuelle chez 92 % des patients et une amélioration de la vision de plus de 3 lignes dans 33 % des cas pour le ranibuzimab (étude Anchor et Marina). Pour le pegaptanib de sodium, on observe une stabilisation dans 70 % des cas (étude Vision). L'efficacité du bevacizumab n'a pas encore été évaluée de façon prospective et randomisée. Une étude multicentrique le comparant au ranibizumab est en cours.

Tolérance

La tolérance systémique du ranibuzimab et du pegaptanib est bonne dans les études princeps et il ne semble pas y avoir de majoration des accidents thromboemboliques, hypertensifs ou hémorragiques liés à ces traitements [9]. Cependant, ces études initiales, menées par les laboratoires, manquent de puissance pour mettre en évidence de petites différences et ne donnent des résultats qu'à court et moyen termes. Par ailleurs, le passage systémique de ces molécules injectées dans l'oeil n'est pas négligeable et leur demi-vie plasmatique est longue avec une pharmacocinétique encore mal étudiée chez l'homme. On ne sait pas ce que peuvent être les conséquences d'injections mensuelles intravitréennes d'anti-VEGF sur plusieurs années, notamment sur le développement de réseaux vasculaires de suppléance dans les tissus ischémiques. Le laboratoire Genentech a émis cet été une alarme sur le risque possible d'augmentation des infarctus chez les patients traités par 0,5 mg de ranibuzimab par injection par rapport à ceux traités par 0,3 mg. L'ensemble des résultats de cette étude (SAILOR) sera disponible fin 2007. Quant au bevacizumab, son usage intraveineux est associé à un risque significatif d'accidents thromboemboliques mais aucune étude randomisée n'a pour l'instant étudié sa sécurité d'emploi en usage intravitréen.

Les complications locales graves sont celles de l'injection intravitréenne (endophtalmie, décollement de rétine et plaie cristallinienne) et concernent dans les études princeps moins de 1 % des patients. Cependant, ces risques augmentant avec le nombre d'injections peuvent devenir plus importants à long terme.

Stéroïdes

La triamcinolone, en injection intravitréenne, vise à diminuer les facteurs inflammatoires impliqués dans la DMLA et aurait par ailleurs un rôle anti-VEGF [13-15]. Elle est utilisée hors AMM. Elle peut se compliquer d'hypertonie oculaire le plus souvent contrôlée médicalement, dans 30 % des cas. Par ailleurs, elle induit des cataractes précoces. On associe ces injections à une photothérapie dynamique. L'Afssaps et le laboratoire Bristol-Myers Squibb ont récemment émis une note de mise en garde près des ophtalmologistes en soulignant le risque d'endophtalmie, d'inflammation oculaire et d'augmentation de la pression oculaire.

L'acétate d'anécortave est un stéroïde sans activité glucocorticoïde injecté par voie sous ténonienne tous les 6 mois. Il stabilise l'acuité visuelle avec une efficacité identique à celle de la photothérapie dynamique. Actuellement on l'envisage comme traitement préventif chez des patients à haut risque de DMLA exsudative ayant déjà un premier oeil atteint.

Associations et futur

La prise en charge des patients repose de plus en plus sur des associations thérapeutiques afin de combiner des traitements ayant des modes d'action complémentaires : on associe ainsi les injections vitréennes d'anti-VEGF de triamcinolone et la photothérapie dynamique. Là encore, des essais cliniques sont en cours afin de déterminer les stratégies les plus efficaces.

De nouvelles molécules sont en phase de développement, notamment des siRNA anti-VEGF, des inhibiteurs des intégrines et des inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase.

Conclusion

La prise en charge de la DMLA s'est considérablement améliorée depuis quelques années mais au prix d'une stratégie thérapeutique plus complexe. On s'oriente vers une prise en charge plus précoce de cette maladie et notamment vers des traitements préventifs basés sur des recommandations et compléments alimentaires. Il faut conseiller au patient un fond d'oeil de dépistage à partir de 50 ans : un rythme de surveillance est ensuite proposé par l'ophtalmologiste en fonction des facteurs de risques personnels du patient. L'introduction récente des anti-VEGF donne un regain d'espoir au patient puisqu'il s'agit du seul traitement permettant une amélioration de la vision centrale.

Références

1. Seddon JM, George S, Rosner B. Cigarette smoking, fish consumption, omega-3 fatty acid intake, and associations with age-related macular degeneration : the US Twin Study of Age-Related Macular Degeneration. Arch Ophthalmol. 2006;124:995-1001.
2. Bernstein PS, Zhao DY, Wintch SW, et al. Resonance Raman measurement of macular carotenoids in normal subjects and in age-related macular degeneration patients. Ophthalmology. 2002;109:1780-7.
3. Delcourt C, Carriere I, Delage M, et al. Plasma lutein and zeaxanthin and other carotenoids as modifiable risk factors for age-related maculopathy and cataract: the POLA Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:2329-35.
4. Cho E, Hung S, Willett WC, et al. Prospective study of dietary fat and the risk of age-related macular degeneration. Am J Clin Nutr. 2001;73:209-18.
5. Smith W, Mitchell P, Leeder SR. Dietary fat and fish intake and age-related maculopathy. Arch Ophthalmol 2000;118:401-4.
6. Seddon JM, Cote J, Rosner B. Progression of age-related macular degeneration : association with dietary fat, transunsaturated fat, nuts, and fish intake. Arch Ophthalmol. 2003;121:1728-37.
7. Rosenfeld PJ. Intravitreal avastin: the low cost alternative to lucentis? Am J Ophthalmol. 2006;142:141-3.
8. Rich RM, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al. Short-term safety and efficacy of intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Retina. 2006;26:495-511.
9. Rosenfeld PJ, Rich RM, Lalwani GA. Ranibizumab: Phase III clinical trial results. Ophthalmol Clin North Am. 2006;19:361-72.
10. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:1432-44.
11. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-31.
12. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET, Jr., et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2004;351:2805-16.
13. Itakura H, Akiyama H, Hagimura N, et al. Triamcinolone acetonide suppresses interleukin-1 beta-mediated increase in vascular endothelial growth factor expression in cultured rat Muller cells. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006;244:226-31.
14. Tong JP, Lam DS, Chan WM, et al. Effects of triamcinolone on the expression of VEGF and PEDF in human retinal pigment epithelial and human umbilical vein endothelial cells. Mol Vis. 2006;12:1490-5.
15. Ebrahem Q, Minamoto A, Hoppe G, et al. Triamcinolone acetonide inhibits IL-6- and VEGF-induced angiogenesis downstream of the IL-6 and VEGF receptors. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:4935-41.

Note :

VEGF : vascular endothelial growth factor.