Biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde (1) - Les anti-TNFalpha

ARTICLE

La PR est une maladie complexe où interviennent des facteurs psychologiques, hormonaux, environnementaux, génétiques, et immunologiques. L'antigène en cause n'a pas été identifié à ce jour, mais les mécanismes immunitaires et inflammatoires mis en jeu sont de mieux en mieux connus. L'apparition précoce dans l'évolution de la maladie d'une inflammation de la synoviale, qui s'auto-entretient ensuite, entraîne une destruction cartilagineuse et osseuse. La synovite rhumatoïde est la conséquence de l'hyperplasie synoviale associée à un infiltrat de cellules inflammatoires dans la membrane synoviale. Les monocytes et les macrophages présents en abondance dans le tissu synovial rhumatoïde jouent un rôle majeur en sécrétant des cytokines pro-inflammatoires, en particulier le facteur de nécrose tumorale (TNFalpha) pour les phénomènes inflammatoires locaux et systémiques et les interleukines (IL1 et IL6) qui conduisent à la destruction de l'os et du cartilage [1-6]. Les principaux acteurs cellulaires de l'inflammation sont les lymphocytes T, les macrophages, les lymphocytes B, mais aussi les cellules résidentes comme les synoviocytes. De nombreux processus sont impliqués comme l'angiogenèse, le trafic cellulaire vers la synoviale, mais également la mise en jeu de cellules productrices d'enzymes protéolytiques (synoviocytes, chondrocytes et ostéoclastes) à l'origine de la dégradation de la matrice ostéoarticulaire. Le choix des molécules ou des cellules régulant ces différentes étapes comme cible thérapeutique semble donc pertinent. Plusieurs agents biologiques dirigés contre le TNFalpha sont actuellement commercialisés (tableau 1), d'autres en cours de développement.

Efficacité

Infliximab

L'étude ATTRACT [7, 8] a montré l'efficacité clinique et radiographique (stabilisation des lésions radiographiques sur les mains et les pieds) de l'infliximab (3 ou 10 mg/kg) associé avec le méthotrexate (MTX) chez des patients atteints de PR insuffisamment améliorés par le MTX. Au bout d'un an de traitement, 42 à 59 % des malades du groupe infliximab/MTX étaient considérés comme répondeurs aux critères ACR 20 versus 17 % des patients du groupe MTX seul (33 vs 9 % selon les critères ACR 50, 18 vs 3 % selon les critères ACR 70).

L'étude ASPIRE sur des PR récentes (3 mois à 3 ans) confirmait à 1 an l'efficacité clinique et structurale de l'association infliximab/MTX dans les PR débutantes [9].

Etanercept

Plusieurs études contrôlées [10-12] ont démontré une efficacité clinique et structurale de l'etanercept globalement comparable. TEMPO [13] (682 patients atteints de PR active, suivis 3 ans) a comparé l'association etanercept/MTX à l'etanercept seul ou au MTX seul. À 6 mois et 1 an de traitement, il n'y avait pas de différence entre les deux groupes en monothérapie (efficacité plus rapide de l'etanercept). Par contre l'association etanercept/MTX était significativement supérieure aux monothérapies : 35 % de patients en rémission à un an, soit plus du double de celui des monothérapies. Il n'y avait pas de progression radiographique significative lorsque l'etanercept était utilisé en monothérapie ou en association au MTX : dans ce dernier groupe, la tendance à une progression « négative » fait actuellement parler d'une possibilité de réparation radiographique sous anti-TNFalpha.

Adalimumab

Efficacité globalement comparable aux précédentes [14-17] : l'étude ARMADA [17] a été réalisée chez des répondeurs partiels au MTX (n = 271), randomisés pour recevoir un placebo ou de l'adalimumab (20, 40 ou 80 mg en sous-cutané, toutes les 2 semaines). Cette étude a montré la supériorité de l'association adalimumab/MTX en termes d'efficacité clinique et structurale ; l'étude STAR a confirmé l'efficacité de l'adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines par rapport au placebo chez des patients recevant différents traitements de fond dont le MTX, le leflunomide mais également la sulfasalazine ou les antipaludéens de synthèse [15].

Associations médicamenteuses

Les études contrôlées ont montré que l'efficacité des agents anti-TNFalpha dans la PR est nettement supérieure s'ils sont associés au MTX. Leurs AMM indiquent cette association. La monothérapie n'est justifiée qu'en cas d'intolérance ou d'inadaptation à la poursuite du traitement avec le MTX.

Dans la spondylarthrite ankylosante, l'association du MTX à l'infliximab n'apporte pas de bénéfice supplémentaire [18]. Les AMM recommandent la monothérapie dans ce cas.

Lorsqu'il existe une intolérance ou une contre-indication au MTX, il est possible d'associer les agents anti-TNFalpha à un autre traitement de fond conventionnel (tel que leflunomide ou sulfasalazine). Cependant il n'existe pas d'études contrôlées évaluant ces associations. Les études ouvertes les évaluant ne montrent pas de majoration de la toxicité, mais ne permettent pas de conclure en terme d'efficacité comparativement aux anti-TNFalpha en monothérapie.

Tolérance

Réactions immédiates

Les réactions locales aux injections sous-cutanées, fréquentes (10 à 50 %), n'entraînent qu'exceptionnellement l'arrêt du médicament.

Des effets généraux bénins peuvent s'observer au moment de la perfusion intraveineuse d'infliximab ou dans les 2 heures qui suivent (dans les études 19 % versus 8 % chez les patients traités par placebo), le plus souvent lors de l'une des trois premières perfusions. Des réactions allergiques plus sévères sont possibles, mais plus rares.

Immunogénicité

Des anticorps dirigés contre la molécule anti-TNFalpha ont été retrouvés, le plus souvent avec l'infliximab. L'apparition d'anticorps humains antichimériques (HACA pour Human Anti Chimæric Antibodies) a été observée chez 50 % des patients traités pour une PR. Des réactions d'hypersensibilité tardive (comportant des signes de maladie sérique), associés à une forte élévation des HACA, ont été observées à l'occasion de retraitements effectués plusieurs années après une première injection.

Ils peuvent aussi entraîner une perte d'efficacité de la molécule. L'adjonction de MTX a permis de réduire de façon importante l'incidence de ces anticorps.

Infections

Les complications infectieuses représentent une préoccupation majeure au cours du traitement, non du fait de leur fréquence (analogue à celle des groupes contrôles dans la plupart des études [7, 12, 17]), mais du fait qu'elles peuvent être particulièrement sévères et mettre en jeu le pronostic vital : complications bactériennes graves, infections virales ou mycosiques sévères, infections opportunistes (notamment le risque de réactivation tuberculeuse chez les patients traités par anti-TNFalpha [19-21]). Les tuberculoses peuvent être particulièrement sévères et de diagnostic difficile avec notamment une plus grande fréquence des formes extrapulmonaires (plus de 50 % des cas), avec infliximab plus qu'etanercept. Le dépistage de la tuberculose est recommandé dans le bilan pré-thérapeutique [22, 23]. Une étude espagnole très récente [24] a montré son efficacité, avec une réduction de 80 % de l'incidence des tuberculoses sous anti-TNFalpha (taux actuel comparable à celui des PR non traitées par anti-TNFalpha de 0,09 cas pour 100 patients versus 0,564 avant le dépistage).

Néoplasies

a ayant un rôle dans la surveillance anti-tumorale, on pouvait craindre l'apparition de tumeurs solides et surtout de syndromes lymphoprolifératifs. Concernant les cancers solides, les données sont assez rassurantes après quelques années d'utilisation (une étude a récemment montré une augmentation du risque de cancers cutanés autres que mélanome) [25, 26]. Concernant les lymphomes, les études n'indiquent pas d'augmentation du risque.

Auto-immunité

Certains auto-anticorps et notamment des anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADN natif (de type IgM le plus souvent, alors qu'il s'agit d'anticorps de type IgG dans le lupus systémique) ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNFalpha. On retrouve des anticorps antinucléaires chez 20 à 50 % des patients traités par anti-TNFalpha, et des anticorps anti-ADN dans 15 à 20 % des cas. Le taux de ces anticorps peut être très élevé.

Ces anticorps semblent plus fréquents sous infliximab que sous etanercept. Ils ont très rarement des conséquences cliniques. De très rares cas de lupus induits ont été rapportés ; l'évolution clinique a été bénigne. Ce sont des cas de lupus bénin, limités le plus souvent à des manifestations cutanées, réversibles à l'arrêt du traitement. Ils n'ont pas compromis l'efficacité du traitement.

Démyélinisation

D'autres pathologies dysimmunitaires ont été plus rarement rapportées. Les agents inhibiteurs du TNFalpha ont été associés à de rares cas d'atteinte démyélinisante du système nerveux central. Des cas d'aggravation d'une sclérose en plaques existante active, ou la survenue d'une nouvelle poussée dans le cadre d'une maladie contrôlée, ou la révélation d'une maladie inconnue ont été décrits. D'autres signes neurologiques divers ont été rapportés : des névrites optiques rétrobulbaires, des dysesthésies, des paresthésies, des déficits moteurs ou des troubles des fonctions supérieures (adalimumab : 2 cas récemment décrits, 4 lors de suivi d'essais cliniques [27, 28] ; etanercept : 17 cas ; infliximab : 2 cas [28]). Ces observations sont rares, mais le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez des patients présentant des antécédents personnels de pathologie démyélinisante.

Risque d'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive

Des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive parfois fatale ont été observés chez des patients ayant reçu de l'infliximab à la dose de 10 mg/kg dans le cadre d'une étude de phase II. Il est donc proposé actuellement de ne pas initier de traitement chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de stade III ou IV, d'arrêter le traitement chez des patients présentant une aggravation de l'insuffisance cardiaque préalable et de surveiller étroitement la fonction cardiaque chez les patients déjà traités par anti-TNFalpha et présentant une insuffisance cardiaque stable.

Autres effets indésirables

Des cas d'augmentation des transaminases, de leucopénie ou de thrombopénie, et de vascularites cutanées ont été rapportés.

Stratégie thérapeutique

Il n'y a pas de hiérarchie des anti-TNFalpha

Le choix se fait en fonction des caractéristiques du patient, des modalités de prescription et de délivrance, et des données de tolérance disponibles. Les données de tolérance montrent que le risque infectieux est identique, en dehors du risque de tuberculose qui semble plus important avec les anticorps monoclonaux (infliximab et adalimumab).

L'association au MTX ou à un autre traitement est toujours recommandée avec l'infliximab. Si cette association n'est pas possible pour des raisons de tolérance, il est recommandé d'utiliser l'etanercept ou l'adalimumab qui peuvent s'utiliser en monothérapie.

Les anti-TNFalpha sont contre-indiqués en cas :

­ d'hypersensibilité au produit,

­ d'infection aiguë ou chronique évolutive, bactérienne, virale, fongique, ou parasitaire (en particulier la tuberculose, le VIH, et l'hépatite B chronique) ;

­ de situation à haut risque infectieux : ulcère cutané, antécédent de tuberculose non traitée, sepsis sur prothèse les 12 derniers mois, cathétérisme urinaire à demeure ;

­ de néoplasie ou hémopathie (sauf carcinomes basocellulaires, et cancers traités depuis plus de 5 ans et considérés comme guéris) ;

­ de lésion précancéreuse (polypes coliques ou vésicaux, dysplasie du col de l'utérus, gammapathie monoclonale, myélodysplasie) en l'absence d'avis d'un hématologue ou d'un cancérologue ;

­ d'une maladie démyélinisante ;

­ d'une grossesse, ou d'un allaitement ;

­ et d'insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classe III/IV).

La recherche de ces contre-indications fait partie du bilan initial avant prescription et du suivi des anti-TNFalpha selon les recommandations de 2006 [29]. Un bilan complet doit être réalisé avant d'initier le traitement afin d'éliminer toute contre-indication, en particulier infectieuse ou néoplasique.

Nota : La surveillance et le suivi du traitement sont communs à toutes les biothérapies et seront traités dans le prochain article.

Déclaration d'intérêts : L'auteur est chef de clinique-assistante dans l'unité clinique d'immuno-rhumatologie thérapeutique, Hôpital Lapeyronie, Montpellier.
Conflits d'intérêts financiers : néant.

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Notes :

1. Le texte intégral de cet article est disponible sur demande auprès de la revue.
2. Ce bilan préthérapeutique, clinique, biologique et radiographique, est de la responsabilité du rhumatologue prescripteur. Il peut être consulté dans la version complète de cet article, disponible sur demande à la revue.