ARTICLE
| Ces dossiers sont issus de textes publiés chaque semaine depuis quelques
années dans Bibliomed. Actualisés si nécessaire en fonction des
données les plus récentes, ils ne résultent pas d'une revue systématique
de la littérature, mais d'une veille documentaire en continu des principales
revues médicales publiant des études fondées sur les preuves, ou des
recommandations en résultant1. Ils ont pour ambition de fournir
au médecin généraliste une actualisation des données sur les questions
pertinentes pour leur pratique retenues par le comité de rédaction. |
Données épidémiologiques actuelles
Le cancer du col de l'utérus est le deuxième cancer féminin dans le monde entier
(figure 1), le premier dans la
plupart des pays en voie de développement (plus de 80 % de ces cancers) [2].
Toutes les études épidémiologiques le confirment : il a pour cause essentielle
une infection sexuellement transmissible à papillomavirus [2]. Dans les pays
industrialisés, l'amélioration des conditions d'hygiène de vie et la mise en
oeuvre, même imparfaite, du dépistage pourraient inciter à penser que ce cancer
devient rare. La mise sur le marché de vaccins contre les papillomavirus potentiellement
les plus dangereux pose de nombreuses questions en termes d'éthique, d'épidémiologie
et de politique de santé [3]. Deux synthèses de l'Inserm [4] et de l'Institut
de veille sanitaire [5] ont actualisé les données françaises.
1. Les questions auxquelles répond ce dossier ont fait l'objet de
4 publications de Bibliomed : 453 du 8 février 2007, 455 du 22 février 2007,
456 du 1er mars 2007, 459 du 22 mars 2007.
Tendances historiques
Une grande inégalité de répartition mondiale au bénéfice des pays industrialisés.
L'incidence varie de moins de 10 pour 100 000 femmes dans ces zones « favorisées
» à plus de 90 dans certains pays d'Afrique ou d'Amérique du sud [2, 3]. La
France fait partie des pays européens à la plus forte incidence (3 400 nouveaux
cas en 2000, 8 pour 100 000 femmes), mais avec la même mortalité que les autres
pays d'Europe (15e rang des décès féminins, moins de 900 en 2000)
[5].
2) Une diminution constante de l'incidence et de la mortalité en France
entre 1978 et 2000 (de près de 3 % et 4,5 % en taux moyens annuels respectifs)
[5].
3) Âge médian au diagnostic : 50-51 ans. Partout dans le monde,
l'incidence augmente régulièrement entre 20 et 40 ans, puis diminue ensuite
[4].
4) Le risque relatif annuel de surmortalité lié au cancer du col
utérin est actuellement stable et de faible amplitude (moins de 2 % chaque
année). Chez les femmes jeunes (15-44 ans) ce taux diminue à 1 % dès la 5e
année après le traitement, et devient négligeable au-delà [4]. Il est très
inférieur à celui des femmes plus âgées.
Ces deux derniers points expliquent que le pic de mortalité lié à ce cancer
se situe aux environs de 50-51 ans.
Une infection sexuellement transmissible virale
Il est maintenant admis que le cancer du col utérin est une maladie d'origine
infectieuse à évolution lente. Une infection persistante à papillomavirus (HPV)
est en cause. Le papillomavirus est retrouvé dans pratiquement 100 % des cancers
du col. Il est transmis par contact sexuel, souvent lors des 1ers rapports,
2 à 3 femmes sur 4 étant infectées entre 15 et 44 ans, de manière souvent
transitoire : le virus devient indétectable dans 70 % des cas à 1 an, 90 % à
2 ans (ce qui ne signifie pas nécessairement qu'il n'est plus là).
Parmi la cinquantaine de génotypes viraux actuellement reconnus comme étant
en cause dans les infections génitales, une trentaine sont considérés comme
à haut risque (potentiellement oncogènes), 8 sont impliqués dans 95 % des
cancers du col, les génotypes 16 et 18 dans 70 % des cas de la zone Amérique
du nord Europe [2] (pas de données françaises spécifiques). Mais moins
de 5 % des femmes infectées par HPV 16 développeront un cancer du col au cours
de leur vie. Il faut aussi la présence de cofacteurs de la carcinogenèse,
environnementaux (contraception orale de plus de 5 ans, tabagisme actif), viraux
(charge virale élevée) ou personnels (génétiques, immunitaires...). L'âge
du premier rapport, le nombre de partenaires sexuels, ou toute autre caractéristique
de la vie sexuelle, ne sont pas considérés comme cofacteurs, mais plutôt
comme marqueurs du risque d'infection par HPV [5].
Évolution des lésions cervicales
À partir de l'infection initiale, les lésions du col évoluent plus de 10 ans
avant le stade de cancer invasif. Pour chaque lésion, il existe une probabilité
non négligeable de régression vers un épithélium normal (de 30 à 50 %)
accompagnant la clairance virale, y compris au stade de carcinome in situ (CIN
3). Par ailleurs, il y a corrélation entre la sévérité de l'anomalie cytologique
et la proportion des tests positifs pour un HPV à haut risque. L'incidence
réelle des différents stades intermédiaires n'est cependant pas connue en France
[5].
Que conclure pour notre pratique ?
L'incidence et la mortalité du cancer du col utérin continuent à
régresser dans notre pays comme dans tous les pays industrialisés, en
partie du fait de la prévention :
La prévention actuelle, par dépistage des lésions précancéreuses,
est en grande partie responsable de ce progrès. Elle pose toujours des
questions non résolues, notamment celui de la participation (et plus
exactement de la non-participation) des femmes au dépistage.
La possibilité de prévention primaire (vaccination contre
certains types de HPV) pose la même interrogation concernant la participation
et soulève d'innombrables autres questions.
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Des ratés dans le dépistage ?
Le cancer du col utérin est peut-être le meilleur candidat au dépistage : sa
cause la plus habituelle est la persistance d'une infection virale ; elle induit
des lésions dont l'évolution vers un cancer invasif se fait habituellement en
plus de 10 ans [5] ; le frottis décrit par Papanicolaou (en 1943 !) les dépiste
; les recommandations pour le suivi des frottis anormaux reposent sur des niveaux
de preuves élevés, connus et régulièrement actualisés [6]. Pourtant, le cancer
du col utérin reste dans notre pays le 7e cancer féminin en nombre
de nouveaux cas, et le 13e en taux de mortalité par cancer [4]. L'ensemble
des données scientifiques [6, 7], sociologiques [5, 8, 9] et économiques [10]
du dépistage montre qu'il reste des progrès à accomplir [5].
Données scientifiques
La mise à jour 2003 de la recommandation américaine [7] confirme des recommandations
antérieures : 1er frottis 3 ans après le début des relations sexuelles
ou après 21 ans, puis tous les 3 ans jusqu'à 65 ans. Au-delà, si le dernier
frottis est normal, les auteurs estiment que le risque de surdiagnostic et surtraitement
excède le possible bénéfice de la poursuite des frottis. De même, le risque
de néoplasie vaginale est trop faible pour justifier la poursuite des frottis
chez des femmes hystérectomisées pour des causes bénignes. Enfin, les preuves
sont insuffisantes pour remplacer le frottis de Papanicolaou par le frottis en
milieu liquide (comme le disait la recommandation française en 2002 [6]).
Le système de Bethesda est le seul système de lecture des frottis actuellement
recommandé [6, 7]. Il guide le choix du suivi (surveillance et traitement)
des lésions détectées, en fonction de leur grade.
La recherche de HPV, proposée par certains comme méthode de dépistage du
cancer du col utérin à la place du frottis, n'a pas été évaluée. Sa place
en association au frottis est en débat, notamment chez les femmes de plus de
30 ans. Trop d'incertitudes persistent en termes d'efficacité et de complexité
de prise en charge pour qu'elle soit actuellement à l'ordre du jour en pratique
courante [11].
Données sociologiques
Le dépistage « spontané » du CCU est une pratique bien développée en France.
En 2000, l'Assurance-maladie a remboursé plus de 5 millions de frottis [5], soit
27 frottis pour 100 femmes de 20 à 69 ans, donc une couverture théorique de
81 % de la population si chacune de ces femmes n'en réalisait qu'un dans les
3 ans. Viennent s'y ajouter environ 15 % de frottis réalisés en milieu hospitalier,
ce qui représenterait la quasi-totalité de la population. En réalité, le taux
moyen ne dépasse pas 55 % sur 3 ans : 50 % des femmes répètent les frottis
avant 3 ans, 40 % n'en ont fait aucun durant cette période. Le dépistage «
organisé » en Alsace, Isère, Martinique (Doubs jusqu'en 2004), en cours d'évaluation,
semble donner de meilleurs résultats [9].
Comme partout en Europe, ce sont les femmes des classes socioculturelles les
moins favorisées, et sans doute les plus à risque, qui ne participent pas
au dépistage, ce qui suppose une approche centrée sur les aspects médicaux
mais aussi sociaux du problème [8].
Données économiques
Plus de 6 millions de frottis ont été réalisés en France en 2004, dont 3,9
% d'anormaux et 1 % de frottis de suivi [10]. Le coût annuel total du dépistage
s'élevait à 335 Me, dont 196 pris en charge par l'Assurance-maladie (6 % du
coût total pour la prise en charge des frottis anormaux, 8 % pour le traitement
des lésions). Malgré ses limites, cette étude fournit une bonne représentation
économique de la situation française actuelle : la composante la plus importante
des coûts est liée aux frottis de routine : plus de 80 % de la totalité des
dépenses de santé liées au dépistage du cancer du col utérin en France. C'est
dans ce cadre global que l'on peut souligner qu'une meilleure répartition des
frottis, en périodicité et en population, permettrait un meilleur dépistage
« à coût constant ».
Que conclure pour notre pratique ?
De manière à peine caricaturale, le problème de la prévention du
cancer du col utérin peut être résumé par une formule lapidaire :
le plus gros facteur de risque de cancer du col utérin est... l'absence
de frottis [7]. La question majeure est donc celle d'une meilleure organisation
du dépistage :
par une meilleure « couverture » de la population encore
pas ou peu concernée, ce qui suppose une approche à la fois médicale
et sociale ;
par une bonne qualité des frottis (réalisation et lecture)
;
par un meilleur respect de la périodicité des frottis
recommandée par l'Anaes ;
par une prise en charge appropriée des frottis anormaux
;
et donc par la mise en oeuvre de procédures pérennes,
qui passent sans doute par des programmes structurés comme ceux concernant
le sein et le colorectal.
La question très « mode » d'une possibilité de prévention primaire
par vaccination contre certains virus HPV ne peut être évoquée que
dans ce contexte global.
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Que faire des frottis anormaux ?
L'histoire naturelle du cancer du col utérin passe par différentes étapes précancéreuses
que l'on peut mettre en évidence sur le frottis cervical [5]. Plusieurs points
sont à rappeler : le frottis est un examen de dépistage, pas de diagnostic ;
la qualité du prélèvement est essentielle pour éviter les frottis ininterprétables
et les faux négatifs ; la réalisation d'un frottis correct suppose seulement
l'application de quelques règles élémentaires : c'est un geste technique simple
[6]. Ces préalables acquis, et en dehors du problème général des « ratés
» du dépistage [9], les recommandations en cours et les connaissances récentes
sur l'épidémiologie du human papilloma virus (HPV) permettent de faire le point
sur les éléments à prendre en compte pour le suivi des frottis anormaux [5-7,
11].
Le système de Bethesda : référence unique
Le consensus 2001 simplifie pour les cliniciens et cytologistes des données parfois
confuses et retient 3 types de frottis : frottis sans valeur (donc à refaire),
normal (ou avec altérations bénignes), ou anormal (possibles lésions précancéreuses
ou cancéreuses) [6].
Deux types de cellules, deux types de lésions [5, 9] :
cellules malphigiennes : il peut y avoir soit des modifications
cellulaires (ASC) quantitativement ou qualitativement insuffisantes pour définir
une lésion, soit de vraies lésions. Les ASC peuvent être indéterminés (ASC-US
: 5 % des frottis maximum pour un cytologiste entraîné) ou évoquant un haut-grade
(ASC-H). Les lésions sont de bas grade (LSIL), de haut grade (HSIL), ou de
type carcinome invasif. Les LSIL regroupent les modifications cellulaires dues
à l'effet cytopathogène du HPV (koïlocytes et dysplasies légères ou CIN1).
Les HSIL regroupent les dysplasies modérées (CIN2) et sévères (CIN3), parfois
confondues avec le carcinome in situ (CIS). Non traités, 57 % des CIN 1, 43
% des CIN 2 et 32 % des CIN 3 régressent spontanément ; 32 % des CIN 1, 35
% des CIN 2 et 56 % des CIN 3 persistent. En France, à côté de 3 200 nouveaux
cancers invasifs par an, il y a 150 000 ASC, 75 000 LSIL et 25 000 HSIL [9].
Cellules glandulaires : elles peuvent être atypiques (le commentaire
accompagnant le frottis précise ces atypies), atypiques probablement néoplasiques,
aspect de carcinome in situ, ou d'adénocarcinome invasif.
Frottis classique ou milieu liquide ?
Les données actuelles permettent d'affirmer que seule importe la qualité du
prélèvement, même s'il est admis que le frottis en milieu liquide réduit le
nombre des frottis non interprétables et permet l'utilisation du matériel résiduel
pour d'autres méthodes diagnostiques, en particulier la réalisation d'un test
HPV. Les données disponibles ne sont cependant pas suffisantes pour privilégier
le frottis en milieu liquide en termes de sensibilité et surtout de spécificité
[6]. Le frottis en milieu liquide est plus coûteux pour la patiente que le frottis
conventionnel, et ses aspects coût/efficacité posent des questions encore sans
réponse nécessitant des études complémentaires.
Du dépistage au diagnostic
Le frottis fait le « tri ». Sa sensibilité (0,32 à 0,98 selon le type de lésion
et les études) et sa spécificité (0,4 à 0,83) sont insuffisantes pour le diagnostic.
La colposcopie localise la lésion (sauf endocervicale).
La biopsie est diagnostique... si elle est faite au bon endroit. Mais
les lésions les plus graves sont endocervicales et profondes...
La conisation diagnostique peut être nécessaire.
Du diagnostic au suivi
La colposcopie-biopsie s'impose d'emblée s'il y a suspicion de lésion de haut
grade (ASC-H, HSIL ou au-delà et lésions glandulaires) ; elle est une alternative
possible à une simple surveillance cytologique en cas de lésion de bas grade
(LSIL : dans 20 % des cas, une dysplasie moyenne ou sévère est présente à
l'histologie). La conisation diagnostique est indispensable quand le diagnostic
lésionnel est discutable. Les arbres décisionnels proposés dans la recommandation
de 2002 précisent ces options [6]. La place de la recherche des HPV fait débat.
Dans la synthèse de l'INVs [5], il est rappelé que la présence d'un virus potentiellement
oncogène (il ne sera réellement oncogène que dans moins de 5 % des cas) est
constatée dans 3 à 20 % des frottis normaux, 25 à 56 % des ASC-US, 29 à 86
% des LSIL, 82 à 100 % des HSIL, et près de 100 % des CIS. La recherche de HPV
n'est pas justifiée en première intention dans les lésions de bas grade ; elle
peut être proposée avant colposcopie en cas d'atypie indéterminée (ASC-US).
Que conclure pour notre pratique ?
Le frottis de Papanicolaou, test imparfait, permet un dépistage efficace
pour de multiples raisons : longue période d'évolution des lésions
précancéreuses, permettant la répétition des frottis, ce qui permet
de pallier le manque de sensibilité du test. Ses résultats ne devraient
plus actuellement être donnés autrement que selon le système de Bethesda.
Les cancers invasifs du col encore observés sont pour l'essentiel dus
:
à un défaut de dépistage (problème de programme se donnant
les moyens d'assurer une participation suffisante de la population concernée)
;
à un défaut de prise en charge (problème de respect des recommandations
en cours) ;
à des défauts de qualité des frottis (problème de compétence
des professionnels à tous les niveaux, du prélèvement à la lecture).
La place des vaccins anti-HPV paraît bien mineure dans cet ensemble
complexe.
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Vaccin anti-HPV et cancer du col utérin
Les caractéristiques du cancer du col et des différentes lésions précancéreuses
suggèrent la transmission sexuelle d'un facteur oncogénique majeur : le papillomavirus
humain (HPV), retrouvé dans presque 100 % des cas [5]. Parmi les 50 types identifiés
dans le tractus génital, certains ont un fort potentiel oncogène (16, 18, 45,
31, 6, 58, 35, et 33 fréquemment retrouvés chez les femmes) [2]. Un vaccin bivalent
(ciblé HPV 16 et 18), l'autre quadrivalent (6, 11, 16, 18), arrivent sur le marché.
Leur efficacité, dans les limites de leur « cible », le virus HPV et ses conséquences
précoces, n'est pas discutable, leurs effets indésirables mineurs à court terme.
Mais il se pose de nombreuses questions auxquelles plusieurs synthèses et éditoriaux
tentent de répondre [12, 13].
Les vaccinations anti-HPV
Les vaccins prophylactiques en cours de commercialisation induisent des
anticorps contre 2 (ou 4) types d'HPV responsables actuellement de 70 % des cancers
du col [12, 13]. Leur efficacité à court terme n'est pas discutable : une séroconversion
a été observée dans pratiquement 100 % des cas, avec des titres 80 à 100 fois
plus élevés que ceux observés lors de l'infection naturelle. Les 2 vaccins
(environ 20 000 patients de plus de 15 ans dans les études de phase III), 3 ans
après la vaccination, ont assuré une protection de 100 % contre les dysplasies
de haut grade et réduit de 88 % l'incidence des HPV 16 et 18, le vaccin quadrivalent,
une protection de 99 % vis-à-vis des condylomes vaginaux [12, 14]. On ne connaît
pas la durée de la protection, faute de recul suffisant. Le schéma de vaccination
proposé repose sur 3 doses (0, 2 et 6 mois) pour un coût/dose d'environ 150
e, chez des jeunes filles n'ayant pas encore eu de rapport sexuel.
Les vaccins thérapeutiques ont pour but, chez un malade infecté, de
stimuler le système immunitaire pour en augmenter la réponse (ou en générer
une nouvelle). Plusieurs modèles sont actuellement en cours d'expérimentation
(essais de phase I-II) [12]. L'intérêt à terme est d'éviter la chirurgie
des dysplasies.
Les inconnues des vaccins commercialisés
Si la protection perdure, l'effet sur l'incidence du cancer du col pourrait être
objectivé dans 10 à 20 ans [13]. Deux questions préalables se posent :
1. Faut-il (et quand) un ou des rappels ? En d'autres termes, quelle est
la durée de protection ?
2. Suffit-il de vacciner les filles avant les 1ers rapports
sexuels, ou faut-il également vacciner les garçons, dont le rôle de porteurs
asymptomatiques est majeur [14, 15] ?
Outre ces deux questions, deux épidémiologistes en ont énoncé 9 autres
auxquelles il est indispensable de répondre avant toute vaccination systématique
[15] :
1. Quelle est la proportion de pathologies dues aux HPV évitables par
le vaccin dans le pays concerné ?
2. Et notamment quelle proportion de cancers du col ?
3. L'immunité conférée par le vaccin risque-t-elle de modifier « l'écologie
» des autres HPV ?
4. La vaccination est-elle acceptable pour de jeunes adolescents sans
activité sexuelle et leurs parents ?
5. Comment une telle vaccination modifiera t-elle les conditions du dépistage
actuel, et quand et comment en modifiera-t-elle les résultats ?
6. La vaccination pourrait-elle bénéficier également aux personnes
ayant déjà été contaminées par le HPV ?
7. Les adultes sexuellement actifs devraient-ils être incités (sous
condition de sérologie négative...) à la vaccination ?
8. Une incitation particulièrement forte devrait-elle être envisagée
envers certains sous-groupes « à risque » ?
9. Quel serait le rapport coût-efficacité de différentes stratégies
vaccinales ?
On retrouve ces questions dans des documents issus de différents pays, dont
le nôtre [3, 16].
Que conclure pour notre pratique ?
Nous ne pouvons pas accompagner sans réserve le tonnerre médiatique
orchestré autour de ces « vaccins contre le cancer du col utérin ».
S'ils représentent un espoir, c'est à 2 conditions : que le suivi à
long terme confirme les données actuelles ; que les questions sous-jacentes
trouvent rapidement au moins un début de réponse. Nous n'en sommes pas
là. D'autre part, une généralisation de la vaccination impliquerait
un investissement financier considérable. Bien d'autres questions
et probablement oppositions vont se poser, d'ordre éthique, religieux,
philosophique, idéologique [3]... La question de leur mise à disposition
dans les pays en voie de développement, les plus « à risque », n'est
pas la moindre.
Restons-en aux faits : le cancer du col reste une complication rare
d'une infection très fréquente. La protection vaccinale étant au mieux
partielle, le vaccin ne supprime pas la nécessité du dépistage,
la seule véritable protection contre ce cancer. Il serait dramatique
que la commercialisation du vaccin aboutisse à une démotivation sur
ce point.
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Références
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N Eng J Med. 2005;353:2101-4.
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with Cervical Cancer. N Eng J Med. 2003;348:518-27.
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- USPTF. Screening for cervical cancer. January 2003.
- Archambault P, Chiffe JL, Drahi E, Fernagu R, Froment S, Lemaire M. Dépistage
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- Leroy JL, Boman F. Vers un dépistage optimal des cancers et précancers
du col utérin par frottis cervicaux. Presse Med. 2003;4:174-80.
- Bergeron C, Cohet C, Bouée S, Lorans C, Rémy V. Coût de la prise en charge
des frottis anormaux et des néoplasies intraépithéliales du col de l'utérus
en France. BEH. 2007;1:4-6.
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- Bourgault-Villada I. Vaccination anti-papillomavirus humains : principes
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- La rédaction de Prescrire. Vaccin papillomavirus 6, 11, 16, 18. Revue Prescrire.
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- Coquin Y, Guyot S, Le Quellec-Nathan M, Houssin D. Quelle place pour un
vaccin contre les papillomavirus. Rev Prat. 2006;56:1861-2.
En résumé : le dépistage du cancer du col de l'utérus
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L'incidence et la mortalité du cancer du col utérin continue à
régresser dans notre pays, en grande partie du fait de la prévention
par détection des lésions précancéreuses par frottis de dépistage.
Pourtant, celui-ci pose toujours des questions non résolues, qui
peuvent être résumées par une formule lapidaire : le plus gros facteur
de risque de cancer du col utérin est... l'absence de frottis.
Améliorer cette situation exige une meilleure couverture de
la population encore pas ou peu concernée, ce qui suppose une approche
à la fois médicale et sociale, une bonne qualité des frottis
(réalisation et lecture), une prise en charge appropriée des frottis
anormaux. Il faudrait pour cela mettre en oeuvre de procédures
pérennes, qui passent sans doute par des programmes structurés comme
ceux concernant les cancers du sein et du côlon.
Le frottis de Papanicolaou, test imparfait, permet un dépistage efficace
du fait de la longue période d'évolution des lésions précancéreuses
: la répétition des frottis permet de pallier le manque de sensibilité
du test. Ses résultats ne devraient plus actuellement être donnés
autrement que selon le système de Bethesda.
Nous ne pouvons pas accompagner sans réserve le tonnerre médiatique
orchestré autour des « vaccins contre le cancer du col utérin ». S'ils
représentent un espoir, c'est à 2 conditions : que le suivi à long
terme confirme les données actuelles ; que les questions sous-jacentes
trouvent rapidement au moins un début de réponse. Nous n'en sommes pas
là.
Restons-en aux faits : le cancer du col reste une complication
rare d'une infection très fréquente. La protection vaccinale étant
au mieux partielle, la seule véritable protection contre ce cancer reste
le dépistage...
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