ARTICLE
Méthadone : risque de torsades de pointes
Une lettre d'information de l'Afssaps [1] attire l'attention sur la modification
du résumé des caractéristiques du produit (RCP) du chlorhydrate de méthadone
en raison de la survenue de cas de torsades de pointes et d'allongement de l'intervalle
QT (encadré).
La première série publiée fait état de 17 cas de patients traités par
méthadone qui ont présenté des torsades de pointes [2]. La dose moyenne journalière
était de 400 mg de méthadone. Sur les 17 patients, 7 présentaient une hypokaliémie
et 9 recevaient un autre médicament susceptible d'allonger l'intervalle QT.
Une équipe suisse a observé 5 cas sur une population de 1 800 toxicomanes
traités par méthadone (soit 0,3 %) [3], avec une dose quotidienne allant de
140 à 600 mg. Quatre de ces patients recevaient depuis peu un antibiotique
allongeant l'intervalle QT et le cinquième avait une hypokaliémie.
L'analyse des 43 notifications reçues par la FDA [4] et de 40 cas publiés
[5] retrouve les mêmes facteurs favorisants : posologie élevée, hypokaliémie,
interactions médicamenteuses, pathologie cardiaque.
Seule l'association au sultopride (Barnétil® : neuroleptique antipsychotique)
est contre-indiquée dans le RCP. Mais de nombreuses associations médicamenteuses
sont en fait déconseillées. Outre les antiarythmiques, plusieurs classes médicamenteuses
sont concernées, notamment :
de nombreux neuroleptiques, y compris des neuroleptiques cachés comme
le véralipride (Agréal®) ;
des anti-infectieux comme l'érythromycine IV et la spiramycine IV
;
des antiparasitaires comme l'halofantrine et la pentamidine...
En pratique, tout patient recevant de la méthadone doit faire l'objet d'une
surveillance renforcée y compris électrocardiographique dès lors que la posologie
dépasse 120 mg/j ou qu'il existe un des facteurs de risque mentionnés ci-dessus.
Encadré.
Risque de mort subite et médicaments non cardiaques allongeant l'espace
QT
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Une vaste étude cas-témoin hollandaise a inclus environ 500 000 patients
suivis par des généralistes et a étudié le risque de mort subite chez
les patients recevant des médicaments non cardiaques connus pour allonger
l'espace QT [6].
Le risque de mort subite est multiplié par 2,7 (IC 95 % : 1,6-4,7),
ce qui équivaudrait à 320 cas de mort subite pouvant être attribués
chaque année aux Pays-Bas à ce type de médicaments. Les médicaments
pour lesquels le risque est significativement augmenté sont la dompéridone
et des neuroleptiques.
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Références
- Sur www.afssaps.sante.fr
- Krantz MJ, Lewkowiez L, Hays H, et al. Torsades de pointes associated with
very-high-dose methadone. Ann Intern Med. 2002;137:501-4.
- Sticherling C, Schaer BA, Amman P, et al. Methadone-induced torsades de
pointes tachycardia. Swiss Med Wkly. 2005;135:282-5.
- Pearson EC, Woosley RL. QT prolongation and torsades de pointes among methadone
users : reports to the FDA spontaneous reporting system. Pharmacoepidemiol
Drug Saf. 2005;14:747-53.
- Justo D, Gal-Oz A, Paran Y, et al. Methadone-associated torsades de pointes
(polymorphic ventricular tachycardia) in opioid-dependant patients. Addiction.
2006;101:1333-8.
- Straus SMJM, Sturkenboom MCJM, Bleumink GS, et al. Non-cardiac QTc-prolonging
drugs and the risk of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2005;26:2007-12.
Pergolide : retrait du marché américain
L'Afssaps a annoncé le retrait du marché américain du pergolide, agoniste dopaminergique
commercialisé en France pour le traitement de la maladie de Parkinson sous le
nom de Celance® [1]. Ce retrait du marché américain intervient après
la publication de deux études européennes confirmant le risque de valvulopathie
lié à ce médicament.
Une étude cas-témoins a été effectuée à partir d'une cohorte de 11 417
patients britanniques suivis par des généralistes et traités par antiparkinsonien.
Elle a permis d'identifier 31 cas de valvulopathies récemment diagnostiquées
[2]. Ces 31 cas ont été comparés à 663 témoins. L'incidence de la valvulopathie
est multipliée par 7,1 (IC 95 % : 2,3-2,23) chez les patients exposés au pergolide
et par 4,9 (IC 95 % : 1,5-15,6) chez les patients exposés à la cabergoline.
Elle n'est pas accrue avec les autres agonistes dopaminergiques.
Une étude de prévalence échographique a inclus 155 patients traités par
un agoniste dopaminergique pour une maladie de Parkinson et 90 témoins [3].
La fréquence d'une régurgitation valvulaire importante est significativement
plus élevée chez les patients traités par pergolide (23 %) et cabergoline
(28 %) mais pas chez les patients traités par d'autres agonistes dopaminergiques
(0 %) par rapport aux témoins (5 %).
L'Afssaps rappelle que le pergolide est réservé en France aux seuls patients
résistants aux autres agonistes dopaminergiques et qu'une surveillance échocardiographique
doit être effectuée pour tout traitement. La cabergoline (Dostinex®)
n'est pas indiquée en France dans le traitement de la maladie de Parkinson
mais seulement dans l'hyperprolactinémie.
Références
- Sur www.afssaps.sante.fr
- Schade R, Andersohn F, Suissa S, et al. Dopamine agonists and the risk of
cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med. 2007;356:29-38.
- Zanettini R, Antonini A, Gatto G, et al. Valvular heart disease and the
use of dopamine agonists for Parkinson's disease. N Engl J Med. 2007;356:39-46.
Télithromycine, suite...
Après la FDA (voir notre précédent numéro), l'Agence européenne du médicament
(EMEA) et l'Afssaps ont décidé de restreindre l'utilisation de la télithromycine
(Ketek®) en dehors des pneumonies. Les indications demeurent plus
larges qu'aux États-Unis : la télithromycine reste indiquée dans les poussées
aiguës de bronchites, les sinusites aiguës, les angines et les pharyngites,
mais seulement en cas de résistance aux bêtalactamines et aux macrolides [1].
L'Afssaps conseille la prise de la télithromycine au coucher afin de «
réduire les conséquences potentielles des troubles visuels ou d'une perte
de connaissance ».
Référence
- Sur www.afssaps.sante.fr
Metformine et décès par acidose lactique
L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais très grave puisque
la mortalité est proche de 30 % liée à l'accumulation de metformine. L'analyse
des cas récemment rapportés en pharmacovigilance montre que dans un certain
nombre de cas, les signes prémonitoires n'ont pas été reconnus à temps, retardant
ainsi le diagnostic et donc le traitement.
La survenue de crampes musculaires, de troubles digestifs avec douleurs abdominales
dans un contexte de grande asthénie, doivent dans un contexte évocateur de
possible accumulation de metformine faire suspecter une acidose lactique, nécessitant
un arrêt immédiat de la metformine et une hospitalisation en urgence.
L'Afssaps rappelle les contre-indications de ce traitement : diabète acidocétosique,
insuffisance rénale et toutes affections aiguës susceptibles d'affecter la
fonction rénale, éthylisme, insuffisance hépatocellulaire ou toute affection
aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire.
Référence
- Porokhov B. Metformine et décès par acidose lactique. Vigilances. 2007;35:3.
Sur www.afssaps.sante.fr
AINS et tolérance cardiovasculaire
L'Afssaps a rappelé lors du MEDEC [1] que des données récentes, issues d'essais
cliniques et d'études épidémiologiques, suggèrent que les AINS classiques*
peuvent entraîner une élévation du risque d'infarctus du myocarde et d'accident
vasculaire cérébral, en particulier lorsqu'ils sont utilisés à des doses élevées
et au long cours :
• Message fort pour le diclofénac, particulièrement à
doses > 150 mg/j et pendant une durée longue de traitement.
• Message intermédiaire pour l'ibuprofène, particulièrement
à doses > 2 400 mg/j et pendant une durée longue de traitement (cette augmentation
du risque n'est pas retrouvée avec les doses X 1 200 mg/j).
• Message plus rassurant pour le naproxène, pour lequel
l'augmentation du risque serait moindre avec 1 000 mg/j de naproxène qu'avec
les coxibs et d'autres AINS classiques.
Après réévaluation, le Comité européen des spécialités pharmaceutiques
a conclu le 18 octobre 2006 que le rapport bénéfice/risque des AINS reste
favorable, bien que ceux-ci puissent être associés à une faible élévation
du risque de thrombose artérielle (d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire
cérébral).
Il est rappelé notamment que les AINS doivent être utilisés à la dose minimale
efficace pendant la durée la plus courte possible, en choisissant le médicament
en fonction non seulement de son profil de sécurité d'emploi mais aussi des
facteurs de risque individuels du patient, et, en cas de substitution d'un AINS
par un autre, en prenant en considération les profils de sécurité respectifs
de chacun et les facteurs de risque individuels du patient [2].
* diclofenac, etodolac, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac,
meloxicam, nabumetone, naproxène, nimesulide et piroxicam.
Références
- Castot A, Kreft-Jaïs C, Caron J. Ateliers « topos » du Medec 2007, 14
& 16 mars 2007
- Sur http://afssaps.sante.fr/pdf/1/medec07_pharmaco_vigilance_adulte.pdf
- Sur http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/ains/rappel_bonusage_ains.pdf
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