Diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer : comment et pourquoi ?

ARTICLE

La plainte de mémoire, de plus en plus fréquente, traduit souvent la crainte d'une maladie d'Alzheimer à laquelle la médiatisation autour de cette question n'est sans doute pas étrangère. L'apparition de nouveaux médicaments, l'espoir de modifier l'évolution de la maladie et parallèlement le développement des consultations mémoire contribuent aussi à cette quête [3]. Il importe donc de connaître les moyens à notre disposition, leur fiabilité, mais aussi le bénéfice à attendre d'un diagnostic précoce, pour le patient et son entourage. Le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer pose de nombreux problèmes : affirmer la démence, éliminer les pseudo-démences telles que les dépressions, les démences curables et les autres démences primitives. Mais sa finalité n'est pas moins complexe : qu'aurons-nous apporté finalement au patient avec nos interventions médicamenteuses ou non ?

Les questions auxquelles répond ce dossier ont fait l'objet de 4 publications de Bibliomed : 133 du 18 février 1999, 319 du 23 octobre 2003, 394 du 15 septembre 2005, 398 du 13 octobre 2005.

Le diagnostic de démence

À partir de différentes recommandations internationales établies selon les mêmes principes de pluridisciplinarité et d'exhaustivité de la recherche de littérature [2, 4, 5], on peut proposer une approche clinique des éléments sur lesquels le diagnostic peut être porté. La recommandation anglaise [4] a l'intérêt de « grader » de manière explicite les niveaux de preuve des recommandations, du grade A (recommandation fondée sur des données de fort niveau de preuve) au grade D (opinions).

Sur quels éléments cliniques évoquer le diagnostic ?

L'approche clinique passe par le patient, qui peut chercher à minimiser ses troubles, et l'entourage, qui peut les dramatiser. Une visite à domicile est une phase importante. En raison des conséquences pour le patient et son entourage, un avis spécialisé, au moins une fois, est indispensable pour confirmer le diagnostic.

Les troubles de mémoire sont difficiles à distinguer de « l'oubli bénin ». Les plaintes concernant la mémoire venant des patients sont plutôt corrélées à la dépression, venant de l'entourage à la démence (grade B).

Les perturbations du fonctionnement quotidien sont plus parlantes : les activités de la vie quotidienne (se laver, s'habiller, aller aux toilettes, se déplacer, se nourrir) ; les activités instrumentales de la vie quotidienne (téléphoner, faire ses courses, un repas, le ménage, la lessive, préparer ses médicaments, régler ses affaires financières).

Les fonctions cognitives peuvent être évaluées par des tests simples. Une version simplifiée du Mini Mental Status (MMS) peut être utilisée en pratique courante : sur les 4 items prédicteurs de démence (s'orienter dans le temps, épeler un mot à l'envers, retrouver trois mots, écrire une phrase), en utiliser seulement 2 (s'orienter et retrouver les 3 mots) réduit très peu la spécificité. Cela suffit à différencier le normal de l'anormal, le délire de la démence ou de l'association des deux (grade B).

La dépression est fréquente en cas de démence (10 à 40 % des cas). Elle est plus facilement reconnue à la phase précoce. Elle se manifeste plus par des difficultés de communication et d'activités de la vie quotidienne que par des troubles cognitifs. Antécédents personnels et familiaux, deuils, déménagement sont souvent retrouvés. Un traitement antidépresseur peut être tenté et évalué sur des critères comme l'activité, les fugues (grade B).

Des épisodes critiques, avec parfois un comportement agressif, sont souvent favorisés par la prise de certains médicaments ou un conflit avec l'entourage. Ils attirent l'attention sur un processus démentiel dont l'évolution est latente depuis longtemps.

Les chutes (avec parfois des fractures de hanche) sont fréquentes, favorisées par les errances, l'agitation, la confusion passagère... et les sédatifs (grade B). Le risque n'est pas associé à la sévérité de la démence, mais à l'autonomie physique de la personne (grade B).

Quels examens complémentaires ?

Des tests simples permettent d'éliminer une démence curable : VS, bilan phosphocalcique, dosage de la TSH, examen d'urines (grade B). Le scanner est recommandé par les Belges. Les causes les plus fréquentes sont les médicaments, la dépression, les troubles métaboliques. Il faut penser aux autres démences primitives, notamment en cas d'hallucinations, d'illusions paranoïdes, de chutes, et surtout de manifestations extrapyramidales dues à la prise de neuroleptiques (haut risque de mortalité et de morbidité) (grade B).

Que peut-on attendre des médicaments ?

Aucun médicament ne peut actuellement se targuer de prévenir ou de guérir la maladie d'Alzheimer. Leur but est plus modeste : maintenir l'indépendance du malade le plus longtemps possible [1]. Mais quel est en pratique l'effet des médicaments à notre disposition en cas de maladie d'Alzheimer ? Peuvent-ils prévenir la maladie et, en cas de troubles cognitifs légers, retarder la progression éventuelle vers la démence ? Voici le point à partir de synthèses [9, 10] et d'études récentes [11-14].

Peut-on prévenir ou au moins retarder la maladie d'Alzheimer ?

Les facteurs de risque cardiovasculaire (diabète, HTA, dyslipidémie, tabagisme) le sont aussi pour la maladie d'Alzheimer et doivent être traités. Une grande étude sur l'HTA a confirmé leur bénéfice [1].

Les études contrôlées n'ont pas confirmé les espoirs portés sur le traitement hormonal de la ménopause, montrant à l'inverse un risque accru de démence [9]. Des méta-analyses récentes suggèrent que la prise d'AINS est associée à une réduction du risque, mais le temps d'exposition et le dosage restent à préciser, et les données actuelles sont insuffisantes pour les recommander [9].

Un essai randomisé a comparé sur 3 ans donézépil, vitamine E et placebo chez 769 patients avec troubles cognitifs légers. Le passage à une maladie d'Alzheimer avérée était le même sous placebo et sous vitamine E (16 % par an). Avec le donézépil, le taux de progression vers la MA était un peu réduit la première année, mais ce bénéfice disparaissait les années suivantes [9, 13, 14].

Les traitements actuels de la maladie d'Alzheimer sont-ils efficaces ?

Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase ont l'AMM pour la maladie d'Alzheimer aux stades légers à modérément sévères avec 3 molécules : donézépil (Aricept®), rivastigmine (Exelon®), galantamine (Reminyl®).

Pour ces 3 médicaments, les essais, tous financés par l'industrie, montrent une efficacité similaire, modeste et temporaire : ralentissement du déclin cognitif de 2 à 7 mois, stabilisation des troubles de l'activité quotidienne et du comportement au mieux pendant 6 mois, report du placement en institution pouvant aller jusqu'à 1 ou 2 ans dans certaines études, ainsi qu'une réduction du stress des aidants. Ces effets sont observés dans 10 à 20 % des cas, sans qu'il soit possible de prévoir chez quels patients. Les effets secondaires (digestifs ou neurologiques), en général modérés, sont observés dans 5 à 10 % des cas [9-11].

L'étude AD2000, non financée par l'industrie, tempère encore ces résultats : 565 patients ambulatoires, sélectionnés selon les critères du DSM-IV, randomisés entre donézépil et placebo, ont été suivis jusqu'à 3 ans. Une amélioration modeste des tests cognitifs (0,8 point au MMSE) ou évaluant les activités quotidiennes (1 sur l'échelle BADLS) a été observée sans différence sur les incapacités, les troubles comportementaux et psychologiques, le bien-être des aidants, le temps de présence des soignants, les délais d'institutionnalisation.

Une méta-analyse récente conclut : en raison des faibles bénéfices cliniques et de méthodes défectueuses, la base scientifique pour des recommandations sur l'usage des anticholinestérasiques dans la maladie d'Alzheimer est contestable [15].

La mémantine (Ebixa®) est un antiglutamate indiqué dans les maladies d'Alzheimer modérément sévères à sévères. Une seule étude montre des bénéfices voisins de ceux du donézépil. L'association des deux ne semble pas apporter un bénéfice supérieur.

Doit-on dépister les démences ?

La prévalence des démences non curables, maladie d'Alzheimer et démences vasculaires, de très loin les plus fréquentes, augmente avec le vieillissement de la population. Les démences curables représentent moins de 1,5 % des cas. Les conséquences en sont lourdes pour les patients, leurs familles et la société. La démence ne serait souvent reconnue qu'à un stade avancé. Faut-il envisager un dépistage systématique ? Pourrait-il améliorer le pronostic et la prise en charge ? En 1996, l'US Preventive Services Task Force (USPSTF) [16] n'avait pu déterminer si les bénéfices du dépistage surpassaient ses inconvénients. En 2003, l'USPSTF a fait une revue de la littérature à partir de six questions sur la faisabilité et l'utilité de ce dépistage [17]. Nous y rajoutons les données de la Cochrane Collaboration et du National Institute of Clinical Excellence britannique (NICE), analysées par la Revue Prescrire [10].

La démence est-elle souvent méconnue ?

Dans 3 études sur des patients de médecine générale de plus de 65 ans, 3 à 12 % présentaient des critères de maladie d'Alzheimer selon les tests diagnostiques classiques. Parmi eux, 50 à 66 % n'avaient pas été diagnostiqués. Ces démences méconnues concernaient les formes légères à modérées. Ainsi, dans une petite étude, selon le stade de démence légère, modérée ou sévère, le diagnostic n'est pas documenté dans le dossier pour respectivement 78,6 %, 71,4 % et 20 % des cas.

Les tests de dépistage sont-ils précis ?

Les tests utilisés concernent les fonctions cognitives et le statut fonctionnel. Les auteurs ont relevé 13 études d'évaluation de ces tests, avec de nombreux biais. Leurs données montrent la validité des tests pour les démences modérées, bien moindre pour les démences légères. Le MMS, test des fonctions cognitives le plus utilisé, a une validité variable selon l'âge et le niveau d'éducation. Dans 8 études, sa sensibilité va de 71 à 92 %, sa spécificité de 56 à 96 %. Les variations sont liées à la valeur seuil retenue. Pour une prévalence de démence de 10 %, la valeur prédictive positive varie de 15 à 72 %. D'autres tests cognitifs et les tests d'évaluation fonctionnelle ont été étudiés, mais nécessitent d'autres études. L'intérêt de la recherche de l'allèle e4 de l'apolipoprotéine E, trouvé 3 fois plus souvent en cas de maladie d'Alzheimer héréditaire, reste à démontrer [17, 18]

Au total, les tests cognitifs, dont le MMS facilement utilisable en médecine générale, ont une raisonnable capacité à détecter les démences légères à modérées.

Côté médecin, la prise en charge précoce est-elle efficace ?

Les anticholinestérasiques (cf. paragraphe précédent) ont fait l'objet de plusieurs études de synthèse, dont celles de la Cochrane Collaboration [10]. Les essais contre placebo du donépézil (8 essais), de la rivastigmine (7 essais) et de la galantamine (7 essais) ont presque tous montré une amélioration des échelles psychométriques dans les cas de maladie d'Alzheimer légères à modérées. Mais cette amélioration ne concerne que 10 à 20 % des patients, sa traduction clinique reste incertaine, sa durée brève, le décalage de la dégradation des fonctions cognitives atteignant en moyenne 6 mois. Aucun essai n'a montré de différence pour les troubles psychologiques et comportementaux. Dans 2 essais, les antidépresseurs ont été efficaces sur la dépression associée à une démence modérée. Si un essai avec le donézépil montrait une légère réduction du taux de progression vers la maladie d'Alzheimer d'une entité nouvellement reconnue, les troubles cognitifs légers (mild Cognitive Impairment, MCI) la première année, ce bénéfice disparaissait les années suivantes [13, 14].

Les prises en charge non médicamenteuses concernent à la fois le patient et son entourage. De nombreuses études concernent les démences sévères mais peu les démences légères à modérées. Une méta-analyse et 5 essais randomisés concluent dans les cas de démence légère à l'absence de différence dans la charge pour les aidants entre groupe intervention et groupe témoin. Deux études concluent cependant à un bénéfice modeste sur la santé des aidants et 2 autres montrent une prolongation d'environ 8 mois du maintien du patient à domicile pour les démences graves [19].

Côté patient, à quoi sert de connaître précocement le diagnostic ?

L'intérêt théorique est de laisser au patient (et à son entourage) l'opportunité de s'informer sur la maladie et le pronostic, de planifier les soins, de prendre les décisions importantes concernant l'avenir. Aucune étude n'a vérifié, quantifié ou réfuté ces hypothèses.

Aucune étude systématique ne s'est davantage intéressée à la possibilité d'effets négatifs du diagnostic précoce tels que dépression, anxiété, effet d'« étiquette » du diagnostic, risque de faux positifs. En dépit de ces incertitudes, dans la plupart des études les patients avec maladie d'Alzheimer et leurs familles souhaitent être informés du diagnostic de la maladie.

Références

1. Selmès J, Derouesné C. Maladie d'Alzheimer : cinq protagonistes en quête d'identité. Médecine. 2006;2(7):307-8.
2. ANAES. Recommandations pratiques pour le diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Sur http ://www.anaes.fr
3. Pelosi AJ, et al. Controversy. Role of cholinesterase inhibitors in dementia care needs rethinking. BMJ. 2006;333:491-3.
4. Eccles M and al. North of England evidence based guidelines development project: guideline for the primary care management of dementia. BMJ. 1998;317:802-8.
5. De Lepeleire J, et al. Diagnostic de démence en médecine générale : mise au point d'un consensus. Rev Prat MG. 1999;13(446):19-23.
6. Azorin JM. Démences et dépressions. Rev Prat MG. 1995;9(313):29-32.
7. Erkinjuntti T, et al. The effect of different diagnostic criteria on the prevalence of dementia. N Engl J Med. 1997;337(23):1667-74.
8. Feteanu D, Sebag-Lanoë R. Quand évoquer une maladie d'Alzheimer ? Rev Prat MG. 1995;322:25-32.
9. Joray S, et al. Peut-on traiter la Maladie d'Alzheimer ? Rev Med Suisse. 2005;1:1201-8.
10. Prescrire Rédaction. Les anticholinestérasiques dans la maladie d'Alzheimer. Rev Prescrire. 2003;23:534-6.
11. Schneider LS. AD2000: donezepil in Alzheimer disease. Lancet. 2004;363:2100-1.
12. AD2000 Collaborative group. Long-term donezepil treatment in 565 patients with Alzheimer's disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet. 2004;363:2105-15.
13. Petersen, et al. Vitamine E and Donezepil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med. 2005;352:2379-88.
14. Blacker D. Mild cognitive impairment. No benefit from Vitamin E, little from Donezepil. N Engl J Med. 2005;352:2439-41.
15. Kaduskiewicz H, et al. Cholinesterae inhibitors for patients with Alzheimer's disease: systematic review of randomised clinical trials. BMJ. 2005;331:321-3.
16. US Preventive Services Task Force. Screening for dementia: Recommendation and rationale. Ann Intern Med. 2003;138:925-6.
17. Boustani M, Peterson B, Hanson L, Harris R, Lohr KN. Screening for dementia in primary care: A summary of the evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Int Med. 2003;138;927-37.
18. Rigaud AS. Maladie d'Alzheimer : Diagnostiquer précocement. Rev Prat MG. 2002;16;592:1661-76.
19. Collectif. Intervenir au niveau de la famille pour retarder le placement institutionnel des patients atteints de maladie d'Alzheimer. Bibliomed. 1997 :47.

DOI : 10.1684/med.2007.0089