Les antidépresseurs chez l'enfant et l'adolescent

ARTICLE

Contexte anglo-saxon

Au Canada, aucun antidépresseur n'a d'indication officielle avant l'âge de 19 ans. Aux États-Unis, la fluoxétine est autorisée à partir de 8 ans dans l'indication « épisode dépressif majeur », mais sa monographie inclut une mise en garde sévère sur le risque de suicide et divers effets adverses émotionnels et comportementaux [1]. En Grande-Bretagne, le rapport bénéfice/risque de tous les antidépresseurs a été évalué comme défavorable dans les épisodes dépressifs majeurs pédiatriques, excepté celui de la fluoxétine [2], mais la monographie anglaise de la fluoxétine précise que celle-ci n'est « pas recommandée » au-dessous de 18 ans.

En Colombie britannique, comme dans d'autres provinces canadiennes, les antidépresseurs sont communément prescrits chez des patients de moins de 19 ans, et ces prescriptions ont doublé entre 1998 et 2003 [3]. Les principaux antidépresseurs prescrits sont les plus récents, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et la mirtazapine ? Cette augmentation de prescription est particulièrement surprenante si l'on considère les études suggérant que ces médicaments n'ont pas prouvé leur efficacité et ont provoqué de sérieux effets adverses d'ordre psychiatrique chez certains jeunes patients [2, 4, 5].

Efficacité des antidépresseurs

Une revue systématique Cochrane sur les antidépresseurs tricycliques (ATC) chez les enfants et les adolescents montrait un bénéfice nul ou faible des ATC par rapport au placebo [6].

La controverse sur les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) s'est amplifiée quand on s'est rendu compte que 6 seulement des 15 essais randomisés contrôlés dans la dépression de l'enfant ou de l'adolescent ont été publiés [7-11]. Seules, les agences officielles ont eu accès à la totalité des données des 15 essais, données résumées ci-dessous. Si l'on considère qu'un essai n'est « positif » que si le critère principal prédéterminé pour l'étude est atteint de manière statistiquement plus importante dans le groupe traité que dans le groupe placebo, 3 essais seulement sur les 15 (2 pour la fluoxétine et 1 pour le citalopram) l'étaient [2, 11].

Les auteurs des 6 essais publiés (sur les 15 réalisés) ont tous affirmé l'efficacité des ISRS : 2 (regroupés) sur la sertraline [12], 1 sur la paroxétine [13], 2 sur la fluoxétine [14, 15], 1 sur le citalopram [16]. Cependant, une analyse indépendante des agences officielles n'a pas été confirmé les conclusions pour 3 de ces essais (ceux concernant la paroxétine et la sertaline) [2, 11]. Dans l'essai paroxétine, Keller et al. [13] affirmaient l'efficacité de la paroxétine et pas de l'imipramine versus placebo. Après réanalyse, la Medicine and Health Care Products Regulatory Agency [2] et la Food and Drug Administration [11] concluaient que l'essai était négatif pour les 2 antidépresseurs. Les 2 essais sertraline, rapportés comme positifs en combinant leurs résultats [12], ont été considérés tous les deux comme négatifs après réanalyse séparée de chacun des essais [2, 11]. Au total, ont été négatifs : les 2 essais paroxétine, les 2 venlafaxine, les 2 nefazodone, les 2 mirtazapine et l'essai citalopram. Le bénéfice retrouvé dans les 3 études « positives » était limité à une modeste amélioration de quelques symptômes, mais pas à la rémission du trouble dépressif [14-16]. Les 2 essais fluoxétine [14, 15] ont aussi été rejetés après réanalyse [17].

Effets adverses

La détermination du véritable taux d'effets adverses est rendue difficile par l'inconsistance de leur évaluation et de leur description. Par exemple, dans l'essai publié sur la paroxétine chez l'adolescent [13], 11 patients sur 93 ont arrêté la paroxétine en raison de « sérieux » effets psychiatriques adverses, dont le plus communément décrit est celui de « labilité émotionnelle », ce qui est défini ailleurs comme « idées/comportement suicidaires, conduite problématique ou hostilité, c'est-à-dire agressivité ». Chez ces patients ambulatoires souffrant initialement de dépression « modérée », 7,5 % des patients traités par paroxétine ont dû être hospitalisés, aucun de ceux sous placebo. Ces données n'apparaissent pas dans la discussion. Les essais sertraline n'avaient pas inclus de liste d'effets adverses dans leur protocole, alors que le traitement a été décrit comme bien toléré [12].

Les taux d'idées et tentatives de suicide sont faibles dans la plupart des essais (2-3 % sous médicaments, 0-1 % sous placebo), et atteignent rarement la significativité statistique dans chacun des essais considérés isolément. Cependant, la tendance est à l'opposé de ce que l'on attend de médicaments censés améliorer la dépression... Plus encore, des observations dans des essais cliniques et des séries de cas des 12 dernières années ont montré que jusqu'à 25 % des enfants traités par différents ISRS ont eu des effets adverses d'ordre psychiatrique tels que : agitation, désinhibition, agression, hyperkinésie et labilité émotionnelle [18]. Les récents changements de recommandations par Health Canada et la Food and Drug Administration mettent l'accent sur le risque de ces effets adverses psychiatriques et comportementaux à la fois chez les enfants et les adultes [4, 19].

En résumé

La littérature publiée sur ce thème présente une vision incomplète et inadéquate de l'ensemble des données factuelles, ce qui du point de vue des professionnels rend les choses très difficiles [7]. Quand on prend pour guide de réflexion des méta-analyses portant sur des données primaires biaisées, il est illusoire d'espérer fonder nos pratiques sur l'« evidence-based medicine », surnommée dans ce cas, à juste titre, « evidence-b(i)ased medicine » [20].

Que conclure pour la pratique ?

La prescription d'un antidépresseur chez un enfant ou un adolescent se fait dans des conditions semblables à celles d'un essai ouvert où l'on espérerait améliorer jusqu'à 80 % des patients. Quand cette amélioration survient, elle est principalement due à une réponse de type placebo, ce qui inclut les rémissions spontanées, la réponse à des soins de type soutien psychologique, et bien d'autres composants.

En raison de la balance bénéfices/risques défavorable pour les antidépresseurs dans cette classe d'âge, le traitement de première intention doit faire appel à de multiples interventions non pharmacologiques : hygiène du sommeil, exercice physique, équilibre nutritionnel, soutien parental et résolution pratique des problèmes éventuels concernant l'école et le stress quotidien [21].

Pour ceux auxquels ces différentes mesures d'accompagnement ne suffiront pas, des psychothérapies individuelles ou en groupe, de type cognitivo-comportemental ou interpersonnel doivent être proposées, si possible [21, 22]. La prescription médicamenteuse ne vient qu'ensuite, si ces deux approches sont sans effet.

Quand un antidépresseur est prescrit chez un enfant ou un adolescent, il faut suivre de très près le jeune patient, à la recherche attentive du moindre signe de détérioration : modifications comportementales ou psychiatriques, y compris l'augmentation d'idées suicidaires, comme il est souligné dans les dernières recommandations canadiennes [4].

Références

1. Food and Drug Administration public health advisory: reports of suicidality in pediatric patients being treated with antidepressant medications for major depressive disorder (MDD), October 27, 2003. http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2003/ANS01256.html Accès le 29 janvier 2004.
2. Medicines and Health Care Products Regulatory Agency. Use of SSRIs in children and adolescents with major depressive disorder only fluoxetine shown to have a favourable balance of risks and benefits, Dec 10, 2003. http://www.mhra.gov.uk/news/2003.htm-2003 Accès le 29 janvier 2004.
3. Bramham, D. Personal communication (data from Freedom of Information Request), January 21, 2004.
4. Health Canada. Stronger WARNING for SSRIs and other newer antidepressants: potential for behavioural and emotional changes, including risk of self-harm. http://www.hc-sc.gc.ca/hpfbdgpsa/tpd-dpt/zoloft_hpc_e.html 6 juin 2004.
5. Health Canada. Important Safety information Regarding Paxil in Pediatric Patients, GlaxoSmithKline, Therapeutic Products Directorate: July 10, 2003, http://www.hc-sc.gc.ca/hpfbdgpsa/tpd-dpt/paxil_e.html Accès le 29 janvier 2004.
6. Hazell P, O'Connell D, Heathcote D, Henry D. Tricyclic drugs for depression in children and adolescents (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
7. Koplewicz, HS. Misguided resistance to appropriate treatment for adolescent depression. J Child Adolesc Psychopharm. 2004;14:vii.
8. Garland, E.J. Facing the evidence: antidepressant treatment inchildren and adolescents. CMAJ. 2004;170(4):489-91.
9. Jureidini JN, Doecke CJ, Mansfield PR, et al. Efficacy and safety of antidepressants for children and adolescents. BMJ. 2004;328:879-83.
10. Whittingdon CJ, Kendall T, Fonagy P, et al. SSRIs in childhood depression : systematic review of published versus unpublished data. Lancet. 2004;363:1335,1341-45.
11. Laughren, T. Background Comments for February 2, 2004. Meeting of Psychopharmacological Drugs Advisory Committee (PDAC) and Pediatric Subcommittee of the Anti-Infective Drugs Advisory Committee (PedsAC). http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/4006B1_03_Background Memo 01-05-04.doc
12. Wagner KD, Ambrosini P, Rynn M, et al. Efficacy of sertraline in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder: two randomized controlled trials. JAMA. 2003;290:1033-41.
13. Keller MD, Ryan ND, Strober M, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001;40:762-72.
14. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg AW, et al. A double-blind, randomized placebo-controlled trial of fluoxetine in depressed children and adolescents. Arch Gen Psychiatry. 1997;54:1031-7.
15. Emslie GJ, Heligenstein JH, Wagner KD, et al. Fluoxetine for acute treatment in children and adolescents: a placebo-controlled randomized clinical trial. J Am Acad Child Adoles Psychiatry. 2002;41:1205-15.
16. Dineen Wagner K, Robb AS, Findling RL, et al. A randomized placebo controlled trial of citalopram for the treatment of major depression in children and adults. Am J Psychiat. 2004;161:1079-83.
17. Center for Drug Evaluation and Research. Application 18-936-SE-064. Statistical reviews, July 2001. Fluoxetine. http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2003/18936S064_Prozac %20Pulvules_statr.pdf Accès le 29 janvier 2004.
18. Wilens T, Biederman J, Kwon A, et al. A systematic chart review of the nature of psychiatric adverse effects in children and adolescents treated with selective serotonin reuptake inhibitors. J Child Adolesc Psychopharm. 2003;13:143-52.
19. Food and Drug Adminstration. Worsening depression and suicidality in patients being treated with antidepressant medications, March 22, 2004; FDA Public Health Advisory http://www.fda.gov/cder/drug/antidepressants/AntidepressanstPHA.htm
20. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine-selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ. 2003;326:1171-5.
21. Garland EJ. Managing adolescent depression in the new reality. BCMAJ. 2004 (in press).
22. Lewinsohn PM, Clarke GN. Psychosocial treatments for adolescent depression. Clin Psychol Rev. 1999;19:329-42.

Notes :

Traduction-adaptation de J.-P. Vallée, rédacteur en chef de Médecine, avec la permission de Jim Wright, co-auteur et éditeur de la Therapeutics letter.

Therapeutics letter s'appuie sur l'analyse critique des données factuelles issues en priorité des essais contrôlés, donc à des patients semblables à ceux qui ont été inclus dans les essais, ce qui ne permet pas nécessairement de les extrapoler à d'autres patients. Therapeutics Initiative a le soutien financier du ministère de la Santé de Colombie britannique. La Therapeutics letter est en accès libre et gratuit sur : www.ti.ubc.ca.

DOI : 10.1684/med.2007.0102