Dépister le cancer colorectal : avec quel test ? Une étude comparative test gaïac vs. test immunologique en population générale

ARTICLE

Introduction

Le cancer colorectal est un grave problème de santé publique dans tous les pays industrialisés. La coloscopie permet de diagnostiquer les cancers débutants ou les récidives d'adénomes à haut risque. Cependant, considérant ses effets délétères possibles, le nombre de professionnels qualifiés nécessaire et les coûts, des stratégies de dépistage par recherche de sang fécal occulte ont été proposées en population générale. Trois essais randomisés et un essai non randomisé ont montré que la pratique d'un test biennal Hémoccult II® diminuait la mortalité par cancer colorectal [1-4]. Ils n'ont cependant pas été suivis de la généralisation de ce dépistage notamment en raison de la faible sensibilité du test. De nombreuses études ont établi la supériorité des tests immunologiques basés sur la recherche d'hémoglobine humaine dans ce domaine [4-7]. Cependant, pour qu'ils puissent être utilisés en population générale, il faut en démontrer la reproductibilité et la forte spécificité, qu'améliorent les méthodes de lecture automatisées [8-10]. Notre étude a comparé les performances du test au gaïac Hémoccult II® et du test immunologique Magstream 1 000® dans une population à risque standard.

Méthode

Population de l'étude

Dans le cadre du programme national français, le dépistage du cancer colorectal par Hémoccult II® dans la population âgée de 50 à 74 ans a été mis en oeuvre dans le Calvados à partir de juin 2004. Il a été proposé aux personnes acceptant ce dépistage de réaliser simultanément les tests Hémoccult II® et Magstream®. Cette analyse préliminaire concerne les tests réalisés entre le 1er juin 2004 et le 30 juin 2005. Sur les 11 333 personnes à qui ont été expliqués les enjeux de l'étude, 529 ont décliné l'invitation et participé au dépistage par le seul Hémoccult II®, les 10 804 autres réalisant les 2 tests.

Conditions de réalisation de l'étude

Chacune des personnes de la population-cible était invitée par courrier à se rendre chez son médecin habituel pour obtenir les deux tests. La presque totalité des médecins généralistes du département a été rencontrée progressivement dans le cadre de la mise en place du dépistage organisé dans le département par l'association « Mathilde ». Ces rencontres (par groupes ou individuellement) avaient pour but de présenter aux médecins et de débattre avec eux du projet conjoint de dépistage et de recherche qu'ils avaient pour charge de mettre en oeuvre, ainsi que de les approvisionner en kits de dépistage contenant le matériel et les informations nécessaires. Les médecins proposaient ensuite le dépistage à leurs patients âgés de 50 à 74 ans, leur expliquant, outre les enjeux du dépistage lui-même, ceux de l'étude comparant durant cette première phase deux tests différents, et recueillant leur consentement écrit, selon les recommandations du Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) local.

Le dépistage était considéré comme positif si l'un au moins des deux tests l'était. Patient et médecin étaient alors informés de cette positivité, mais pas du résultat de chacun des tests. Le patient était invité à consulter son médecin, puis orienté vers la consultation spécialisée indispensable au suivi.

Recherche de sang occulte fécal

Deux échantillons par selle étaient prélevés sur 3 selles différentes pour le test au gaïac, un seul échantillon par selle sur 2 selles différentes pour le test immunologique, les mêmes selles pouvant être utilisées pour les 2 tests. Aucun régime n'était préconisé. Les 2 types d'échantillons étaient adressés ensemble au centre de lecture (Institut inter-régional pour la Santé de Tours).

Les tests immunologiques, lus par procédure automatisée, donnaient une mesure quantitative de l'hémoglobine humaine fécale. Le test était considéré comme positif si au moins l'un des deux échantillons en contenait au moins 20 ng/mL (0,1 à 0,2 mg d'hémoglobine/g de selles).

Les tests au gaïac ne pouvaient faire l'objet que d'une lecture qualitative à réponse binaire (positif/négatif) assurée par des professionnels expérimentés, sous strict contrôle de qualité (double lecture, contrôle des taux de positivité, reproductibilité), et en aveugle vis-à-vis des données cliniques et des résultats du test immunologique. Il suffisait d'une seule plage de lecture positive pour que le test soit considéré comme positif. Le délai entre le dépôt de la première selle et la lecture ne devait pas excéder 14 jours. En cas de dépassement de ce délai (0,11 % des tests), les personnes ont été sollicitées pour refaire les tests.

Coloscopie

Les coloscopies ont été réalisées dans 20 centres hospitaliers publics ou privés. Les données recueillies portaient sur la qualité de l'examen (préparation, coloscopie complète ou non) et les résultats (nombre, taille et localisation des adénomes et/ou cancers colorectaux, biopsies et résultats histologiques éventuels). Les patients étaient exclus de cette analyse si l'examen était incomplet (cæcum non vu) et qu'aucun lavement baryté en double contraste ne confirmait l'absence de lésions polypoïdes, sauf si une lésion obstructive expliquait cet examen incomplet. En cas de polypes multiples, le plus pathologique ou le plus volumineux était pris en compte.

Histologie

Étaient considérés comme « néoplasies avancées » les adénomes de 10 mm ou plus, les adénomes à dysplasie de haut grade, ou les cancers invasifs. Les carcinomes intramuqueux et les carcinomes in situ étaient classifiés comme adénomes dysplasiques de haut grade. Le critère diagnostique de cancer invasif était l'invasion de cellules malignes au-delà de la musculaire muqueuse. Les polypes hyperplasiques n'étaient pas considérés comme néoplasies.

Analyse statistique

Les 10 804 personnes ayant signé un consentement éclairé entre le 1er juin 2004 et le 30 juin constituaient la population de l'étude ; 373 ont été exclues : 131 pour tests incomplets ou non analysables, 242 pour lesquelles un test positif n'a pas été suivi de coloscopie ou dont les résultats de la coloscopie étaient inexploitables.

Du fait que la coloscopie n'était réalisée qu'en cas de test positif, la sensibilité et la spécificité de chacun des tests n'ont pas pu être directement mesurées. Nous avons donc comparé les caractéristiques de chacun des tests en calculant le ratio des sensibilités (RS) et le ratio des faux positifs (RFP) comme l'ont suggéré Schatzkin et al. [11]. L'intervalle de confiance à 95 % a été calculé selon la formule proposée par Cheng et Macaluso [12]. Le nombre excédentaire de faux positifs associés à la détection d'un vrai positif de plus, si l'on utilise le test immunologique à la place du test au gaïac, a été calculé comme le ratio entre la différence entre le nombre de faux positifs détectés avec le test immunologique versus test au gaïac et la différence entre le nombre de vrais positifs détectés avec le test immunologique versus test au gaïac [13].

La comparaison entre les 2 tests a été faite pour 3 seuils de positivité pour le test immunologique : le seuil du fabricant (20 ng/mL) et 2 seuils théoriques (50 et 75 ng/mL).

L'analyse statistique a été faite en utilisant le logiciel SAS version 9.1.

Résultats

Patients

Sur les 10 673 patients qui ont réalisé les 2 tests, 886 ont eu au moins un test positif (tableau 1). En utilisant le seuil préconisé par le fabricant, le taux de positivité du test immunologique a été plus élevé que celui de l'Hémoccult II® (6,9 % vs. 2,4 %). Sept cent onze patients (80,2 %) avec au moins l'un des 2 tests positifs ont réalisé une coloscopie, incomplète pour 46 d'entre eux, apportant des informations insuffisantes sur la lésion polypoïde détectée pour 21. La moitié des patients l'ont faite dans les 2 mois qui suivaient la lecture du test, 98 % dans les 8 mois. Le taux de patients réalisant une coloscopie était le même quel que soit le résultat : 80,4 % si les 2 tests étaient positifs, 81,7 % si le seul test au gaïac l'était, 79,9 % si le seul test immunologique l'était (p = 0,88).

Résultats de la coloscopie

Au total, 21 (3,3 %) cancers colorectaux et 149 (23,1 %) adénomes à haut risque (taille 6 10 mm ou dysplasie sévère) ont été détectés au cours des 644 coloscopies. Le tableau 2 montre les résultats de la coloscopie selon les résultats du test au gaïac et selon le taux d'hémoglobine détecté par le test immunologique. Une coloscopie a entraîné une perforation (0,2 %).

Performances comparatives des 2 tests

En utilisant pour le test immunologique le seuil de 20 ng/mL (tableau 2), sa sensibilité était plus importante que celle du test au gaïac pour le cancer (RS = 1,50) et les adénomes à haut risque (RS = 3,56). Sa valeur prédictive positive était moindre que celle du test au gaïac pour le cancer (4,0 % vs. 7,3 %) et similaire pour les adénomes à haut risque (22 % vs. 27 %). Avec un taux de positivité plus de 2 fois plus élevé pour le test immunologique, le RFP lui était défavorable. En utilisant le seuil prévu, le gain de sensibilité du test immunologique (+ 50 % pour le cancer, + 256 % pour les adénomes à haut risque) était associé à une perte de spécificité. Le nombre excédentaire de faux positifs associé à la détection d'un cancer invasif supplémentaire était de 47,43 (22,32-100,80), le nombre excédentaire de faux positifs associé à la détection d'une néoplasie avancée supplémentaire, de 2,17 (1,65-2,85).

Les deux autres seuils évalués (50 et 75 ng/mL) entraînaient une faible perte de sensibilité mais permettaient une diminution du taux de positivité et une augmentation de la valeur prédictive positive à la fois pour les cancers et pour les adénomes à haut risque. Le ratio faux positifs/vrais positifs n'a pas été calculé pour ces 2 seuils, puisque RS et RFP étaient dans ce cas tous les deux en faveur du test immunologique. Avec un seuil à 50 ng/mL, le test immunologique détectait plus de 2 fois plus de néoplasies avancées que le test au gaïac (RS = 2,33) sans perte de spécificité (RFP = 0,99). Avec un seuil de 75 ng/mL, la sensibilité et la spécificité du test immunologique étaient supérieures à celles du test au gaïac à la fois pour les cancers invasifs et les néoplasies avancées ; le taux de positivité était identique pour les deux tests (2,4 %), l'utilisation du test immunologique permettant un gain de sensibilité de 90 % et une diminution du taux de faux positifs de 33 % pour les néoplasies avancées (tableau 3).

Discussion

Cette étude a plusieurs limites. On ne peut évaluer les performances réelles d'un test de dépistage qu'en connaissant le statut de tous les individus vis-à-vis de la maladie indépendamment des résultats du dépistage. À l'exception de l'étude récente de Morikawa [9], l'évaluation des performances du test immunologique a été obtenue principalement chez des individus à risque élevé chez qui une coloscopie était prévue [10-14], les résultats étant dans ce cas non directement applicables à une population à risque standard. Les études menées sur de larges échantillons de population générale, avec une méthode de suivi des individus dont les tests étaient négatifs, ont fourni des informations complètes et utiles sur le cancer, mais pas sur les adénomes à haut risque [15-17]. Notre analyse a été faite avant le recueil des données par le registre local des cancers et ne peut donc fournir une estimation de la sensibilité et de la spécificité pour chacun des 2 tests. Cependant, le calcul des ratios appropriés (RS et RFP) permet de comparer la sensibilité et la spécificité des 2 tests [11, 12, 18] et de quantifier ainsi ce qu'apporte la substitution du test au gaïac par le test immunologique. Cette méthode a permis le calcul de l'intervalle de confiance à 95 % pour chaque ratio, celui du RS pour la détection du cancer colorectal invasif étant probablement sous-estimé dans notre étude à cause du petit nombre de cas.

Une proportion significative (20 %) de sujets ayant un test positif n'a pas fait de coloscopie, identique à celle obtenue habituellement au cours des campagnes de dépistage de masse en France. Cela pourrait induire un biais, le risque de cancer étant plus élevé dans une population refusant la coloscopie après un test positif [17], mais la proportion de ces « refusants » était la même dans notre étude quel que soit le test positif.

Malgré l'absence de consensus, toutes les récentes recommandations et synthèses préconisent la recherche de sang fécal occulte en dépistage du cancer colorectal en population à risque standard [19, 20]. Un nombre croissant de publications récentes, dont la nôtre, s'intéresse aux tests immunochimiques, mettant l'accent sur leur grande sensibilité pour le cancer et les adénomes [9, 10, 21, 22] et leur supériorité sur le test au gaïac [14, 16, 23]. Le développement d'automates de lecture a augmenté la reproductibilité et diminué les coûts de traitement et de lecture. La technologie Magstream 1 000/Hem SP (Fujirebio) a été précédemment étudiée chez des patients avant coloscopie [10] et en population générale [9, 24]. L'étude récente de Morikawa et al. comparant ce test immunologique à la coloscopie chez 21 805 Japonais asymptomatiques a montré des résultats très démonstratifs et prometteurs [9]. Cependant, en utilisant le seuil préconisé de 20 ng d'hémoglobine/mL, et bien que la population soit plus jeune que celle qui est habituellement concernée par le dépistage (moyenne d'âge : 48,2 ans), la proportion de patients ayant un test positif était dans l'étude de Morikawa relativement élevée (5,6 %). Un taux de positivité aussi élevé, qui pourrait même l'être plus encore dans des populations plus âgées, serait inapproprié pour une stratégie de dépistage biennal. Comme l'ont suggéré de précédentes études [17, 25], l'augmentation du seuil quantitatif de positivité peut obtenir un taux de positivité plus approprié en maintenant un gain substantiel de sensibilité. L'équilibre idéal sensibilité et spécificité/taux de positivité peut obéir à des règles différentes selon les pays. Notre étude, réalisée en population à risque standard âgée de 50 à 74 ans montre qu'avec un taux de positivité de 2,4 %, identique à celui de l'Hémoccult II®, l'utilisation du test immunologique permet d'augmenter le nombre de vrais positifs (cancers et adénomes à haut risque) et diminuer le nombre de faux positifs d'un facteur 1,5.

Conclusion

Les arguments en faveur du remplacement du test au gaïac par un test immunologique s'accumulent. Les tests immunologiques ne nécessitent ni régime ni arrêts de certains médicaments. Ils ont une meilleure sensibilité et spécificité, le gain étant plus important pour les adénomes à haut risque que pour les cancers. Ils induisent une observance meilleure [23, 26, 27] et les techniques de lecture automatisées permettent le choix du meilleur taux de positivité. Le moment est probablement venu de donner au dépistage du cancer colorectal un nouvel avenir en substituant les tests immunologiques à lecture automatisée au traditionnel test au gaïac [5, 7].

Remerciements : les auteurs remercient tous les généralistes, gastroentérologues et anatomo-pathologistes du Calvados qui ont participé à cette étude.

Conflits d'intérêts : néant.

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Note :

1. Si m''1 est le nombre de vrais positifs et m''1 le nombre de faux positifs pour le test immunologique, n'1 le nombre de vrais positifs et n''1 le nombre de faux positifs pour le test au gaïac, on obtient les 2 ratios définis : RS = m'1/n'1 et RFP = m''1/n''1.

DOI : 10.1684/med.2006.0050