Ostéoporose de la femme ménopausée. 1re partie : les objectifs thérapeutiques

ARTICLE

Qui est « à risque » de fracture ?

L'ostéoporose de la femme ménopausée est un important problème de santé publique : en France, 600 000 cas sont diagnostiqués chaque année ; plus de 2,8 millions de femmes sont ostéoporotiques. Chaque année surviennent 35 000 fractures du poignet, 40 000 à 65 000 fractures vertébrales et 55 000 fractures du col du fémur, avec une mortalité de 20 % chez les personnes de plus de 50 ans [1]. Les tassements vertébraux existaient sur la radiographie chez 22 % des femmes de plus de 75 ans de la cohorte EPIDOS [2]. Le coût annuel est estimé à 806 millions d'euros [1].

La morbi-mortalité associée à une fracture est importante. Les tassements vertébraux, s'ils peuvent passer inaperçus, sont associés à un risque plus élevé de décès et d'hospitalisation [3, 4] : 23 % de décès en plus s'il existe au moins un tassement vertébral, et de cyphose sévère avec 2,6 fois plus de décès d'origine pneumologique [4]. Ces fractures peuvent survenir dès l'âge de 50 ans (1 à 4 pour 1 000 femmes), mais leur fréquence augmente avec l'âge, pour atteindre à 80 ans 1 % de fractures du col du fémur ou tassements vertébraux et 0,6 % de fractures du poignet [5].

L'objectif thérapeutique pour le prescripteur devrait concerner prioritairement la prévention des fractures du col du fémur et secondairement des tassements vertébraux (probablement pas dès le premier tassement). Cependant, il faut tenir compte du contexte : la survenue d'un premier tassement vertébral à 80 ans n'implique pas nécessairement de prescrire un traitement de prévention secondaire.

En amont du problème thérapeutique se pose celui de l'identification des femmes à risque de fractures, du diagnostic d'ostéoporose devant une première fracture, et de l'identification des ostéoporoses secondaires.

Appréciation du risque fracturaire

Le risque fracturaire est apprécié à l'échelon individuel en combinant la masse osseuse et les facteurs de risque cliniques, données issues d'une série de méta-analyses réalisées par la même équipe sur les différents facteurs de risques à l'aide de 12 cohortes constituées dans le monde (EVOS/EPOS, EPIDOS, OFELY, CaMos, Rochester, Sheffield, Rotterdam, Kuopio, DOES, Hiroshima, et deux cohortes de Gothenburg), et totalisant plusieurs milliers de personnes suivies pendant environ 16 ans :

- le premier facteur de risque est l'âge : le risque de fracture du col serait multiplié par 44 entre 55 ans et 85 ans [6] ;

- antécédent personnel de fracture : le risque de fracture est augmenté après une première fracture (RR = 1,86 ; IC 95 % = 1,75-1,98) [7]. Il s'élève encore après les fractures ultérieures, et notamment en cas d'hospitalisation ou d'immobilisation prolongée ;

- antécédent familial de fracture du premier degré, seule la mère est concernée : le risque est augmenté pour les fractures ostéoporotiques (RR 1,18 ; 1,06-1,31) et les fractures du col du fémur (RR 1,49 ; 1,17-1,89). Un antécédent familial de fracture du col est associé à un risque accru de fracture ostéoporotique en général (RR 1,54 ; 1,25-1,88) et du col en particulier (RR 2,27 ; 1,47-3,49), indépendamment de la masse osseuse [8] ;

- BMI < 19 : pour chaque unité de BMI en plus, le risque de fracture diminue avec un OR de 0,93 (0,91-0,94) et reste un facteur prédictif indépendant même si la masse osseuse est prise en compte chez les femmes, pour les fractures du col du fémur [9] ;

- tabagisme : le risque de fracture ostéoporotique est augmenté chez les fumeurs (RR 1,29 ; 1,13-1,28), de même que le risque de fracture du col du fémur (RR 1,84 ; 1,52-2,22). Ce facteur de risque reste présent après ajustement sur la masse osseuse (RR 1,60 ; 1,27-2,02) [10] ;

- masse osseuse : pour une diminution de 1 déviation standard (DS) du T-Score, le risque de fracture (tout site) est augmenté (RR = 1,50 ; 1,40-1,60) exceptés les sites vertébral (RR = 2,30 ; 1,90-2,80) et fémoral (RR = 2,60 ; 2-3,50) [11]. À l'âge de 65 ans, le risque augmente pour chaque DS de masse osseuse en moins (mesurée au col fémoral). Le gradient de risque varie avec l'âge, l'OR est de 3,68 (2,61-5,19) à 50 ans, et 1,93 (1,76-2,10) à 85 ans. Ainsi un Z-score de - 2 DS à 50 ans multiplie par 13 le risque de fracture du col, et « seulement » par 5 à 80 ans [12].

L'OMS définit l'ostéoporose pour une densité osseuse ayant un T-Score < - 2,5 DS, entre - 1 et - 2,5, il s'agit d'ostéopénie. Autrement dit, une personne est dite « ostéoporotique » si sa masse osseuse est inférieure à - 2,5 DS de la masse osseuse d'une femme jeune et en bonne santé ; on peut aussi utiliser le Z-Score qui exprime l'écart par rapport à la masse osseuse dans une tranche d'âge. En s'appuyant sur cette définition, Kanis et al. montrent que si le RR de fracture du col associé à une baisse de 2,5 DS de masse osseuse est de 10,9 à l'âge de 25 ans, il se rapproche de 1 vers l'âge de 80 ans, lorsque près de la moitié des femmes ont une masse osseuse à - 2,5 DS (le RR diminue, mais le risque absolu augmente). En utilisant ce seuil de - 2,5 DS pour l'ostéoporose, une femme de 50 ans ostéoporotique a un risque de fracture du col multiplié par 4,8 par rapport à la population générale du même âge [6]. Le risque de fracture ne peut donc pas être évalué précisément pour une personne donnée, les fractures peuvent aussi survenir chez des femmes ayant une densité osseuse supérieure à - 2,5 DS. Des algorithmes de prédiction ont été proposés, notamment pour les personnes âgées institutionnalisées, en tenant compte aussi du risque de chute [13].

L'accroissement du risque de fracture avec la baisse de masse osseuse est continu, il n'y a pas de seuil au-delà duquel le risque est tel qu'il faille traiter absolument. Le choix d'un seuil est forcément arbitraire, et répond à d'autres contraintes (médico-économiques par exemple). C'est pourquoi pour certains traitements, l'AMM précise le seuil au-delà duquel il faut traiter (en masse osseuse ou en nombre de tassements).

Évaluation des traitements

L'évaluation des traitements de l'ostéoporose est difficile. Le délai de survenue des fractures est long, et les fractures relativement peu fréquentes. Les effectifs à inclure dans des essais sont de grande taille, si l'on veut étudier l'effet de traitements sur la survenue de fractures. Pour ces traitements de longue durée, les problèmes de tolérance et d'observance sont importants.

La définition des fractures varie selon les études : parfois il ne s'agit que des « fractures ostéoporotiques » et les fractures traumatiques sont exclues ; les fractures « pathologiques » sont parfois exclues ; les sites varient ; il s'agit parfois des « fractures cliniques » ; les tassements vertébraux peuvent être mesurés sur la variation de taille staturale ou sur des radiographies du rachis en début d'étude et en fin d'étude (avec des définitions variables : entre 15 et 25 % de perte de hauteur du corps vertébral), mais lorsqu'on ne dispose pas de radios, les données sont manquantes et ce type d'étude a beaucoup de perdus de vue ou des données insuffisantes...

La tentation est donc forte d'utiliser comme critère de substitution la densité osseuse. Cependant, dans un essai clinique évaluant le fluor contre placebo, malgré une densité osseuse augmentée, le nombre de fractures vertébrales n'était pas diminué, et le nombre de fractures non vertébrales était supérieur dans le groupe recevant du fluor, le fluor diminuant la solidité osseuse. La densité osseuse n'est donc pas toujours un critère de substitution pour les fractures ostéoporotiques [14].

Des traitements non médicamenteux ont fait l'objet de quelques études : l'exercice physique [16], les mesures de prévention des chutes [17]. La méta-analyse de Bonaiuti [16] est résumée dans le tableau 1. Les essais concernaient divers types d'intervention : aérobique, lever de poids, exercices contre résistance, marche. Tout type d'exercice a un effet d'augmentation de la masse osseuse (études prospectives non contrôlées, niveau de preuve faible). Les effectifs étaient insuffisants pour étudier l'effet sur les fractures. Une autre méta-analyse a évalué les effets de produits tels que déhydroépiandrostérone (DHEA), phytoestrogènes, et vitamine K2 ; la qualité des études ne permettait pas de conclure [18].

Chez la femme ménopausée, la carence en estrogène induit un déséquilibre entre résorption et formation osseuses et une détérioration de l'architecture avec baisse de masse osseuse. L'administration d'oestrogènes en post-ménopause précoce diminue le risque de fracture. L'inhibition de la résorption est donc considérée comme une première cible thérapeutique pour prévenir la perte d'os trabéculaire. Les médicaments anti-résorption osseuse augmentent la résistance osseuse en diminuant le remodelage, préservant ainsi la détérioration de la microarchitecture ; ils diminuent les marqueurs de résorption et de formation osseuse. Des études animales montrent que l'os soumis à une suppression de remodelage prolongée pourrait perdre son élasticité, sa capacité normale de réparation des microlésions.

Sont réducteurs de la résorption osseuse : les bisphosphonates (alendronate, risédronate, étidronate ont une AMM dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique), le raloxifène, le traitement hormonal de la ménopause, la tibolone, le calcium et/ou la vitamine D (associés ou pas), la calcitonine. Les médicaments dits « anabolisants » augmentent le remodelage en stimulant davantage la formation que la résorption le chef de file est la parathormone (PTH 1-34), qui augmente la masse osseuse et améliore la microarchitecture [15]. Le strontium est à la fois réducteur de la résorption et stimulateur de la formation. Les conséquences cliniques de ces actions différentes ne sont pas connues, mais pourraient être importantes si les traitements sont instaurés chez des femmes jeunes et prolongés. Ces médicaments seront analysés dans le second article de cette série.

Références

1. Levy, E. Cost analysis of osteoporosis related to untreated menopause. Clin Rheumatol. 1989;8:76.
2. Grados F, Marcelli C, Dargent-Molina P, Roux C, Vergnol JF, Meunier PJ, Fardellone P. Prevalence of vertebral fractures in French women older than 75 years from the EPIDOS study. Bone. 2004;34:362-7.
3. Ensrud KE, Thompson DE, Cauley JA, et al, for the Fracture Intervention Trial Research Group. Prevalent vertebral deformities predict mortality and hospitalization in older women with low bone mass. J Am Geriatr Soc. 2000;48:241-9.
4. Kado DM, Browner WS, Palermo L, Nevitt MC, Genant HK, Cummings SR, for the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Vertebral fractures and mortality in older women: a prospective study. Arch Intern Med. 1999;159:1215-20.
5. Melton LJI, Chrischilles EA, Cooper C, Dawson A, De Laet C, Jonsson B. Perspective. How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res. 1992;7:1005-10.
6. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Jonsson B, De Laet C, Dawson A. Risk of Hip Fracture According to the World Health Organization Criteria for Osteopenia and Osteoporosis. Bone. 2000;27:585-90.
7. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, Johansson H, Oden A, Delmas P, et al. A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk. Bone. 2004;35:375-82.
8. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, De Laet C, Eisman JA, et al. A family history of fracture and fracture risk: a meta-analysis. Bone. 2004;35:1029-37.
9. De Laet C, Kanis JA, Oden A, Johanson H, Johnell O, Delmas P, et al. Body mass index as a predictor of fracture risk : a meta-analysis. Osteoporos Int. 2005;16:1330-8.
10. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, De Laet C, Eisman JA, et al. Smoking and fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int. 2005;16:155-62.
11. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures BMJ. 1996;312:1254-9
12. Johnell O, Kanis JA, Oden A, Johansson H, De Laet C, Delmas P, et al. Predictive value of BMD for hip and other fractures. J Bone Miner Res. 2005;20:1185-94.
13. Girman CJ, Chandler JM, Zimmerman SI, Martin AR, Hawkes W, Hebel JR, et al. Prediction of fracture in nursing home residents. J Am Geriatr Soc. 2002;50:1341-7.
14. Riggs BL, Hodgson SF, O'Fallon WM, Chao EY, Wahner HW, Muhs JM, et al. Effect of fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 1990;322:802-9.
15. Rodan GA, Martin TJ. Therapeutic Approaches to Bone Diseases. Science. 2000:289:1508-14.
16. Bonaiuti D, Cranney A, Iovine R, Kemper HHCG, Negrini S, Robinson V, et al. Meta-analysis of exercise for preventing and treating osteoporosis in postmenopausal women. The Cochrane Data base of systematic reviews: Reviews 2002 Issue 2.
17. Hamerlynck JV, Middeldorp S, Scholten RJ. From the Cochrane Library: effective measures are available to prevent falls in the elderly. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:374-6.
18. Whelan AM, Jurgens TM, Bowles SK. Natural health products in the prevention and treatment of osteoporosis: systematic review of randomized controlled trials. Ann Pharmacother. 2006;40:836-49.

Notes :

1. Avertissement de la rédaction de Médecine : c'est évidemment un point essentiel. Pour les rhumatologues, il s'agit d'un « dogme », qui n'est pourtant peut-être pas aussi clairement démontré, sauf chez des sujets âgés de plus de 65 ans (études épidémiologiques). Ce n'est de toutes façons pas immédiat : par exemple, le temps de séjour d'un bisphosphonate dans un os se chiffre en années ou en décennies. C'est variable selon les traitements. En ce qui concerne le traitement hormonal de la ménopause, cela n'a été montré que pour des posologies « fortes » avec arrêt brutal. La question de la durée optimale du traitement fera l'objet de publications ultérieures.

2. Un T-Score de - 2,5 correspond à une masse osseuse inférieure de 2 DS (déviations standards) à la moyenne d'une population normale (jeune) ; le Z-Score correspond à l'écart (en DS) par rapport aux mesures d'une population de même sexe et de même âge.

DOI : 10.1684/med.2006.0044