Les inhibiteurs des alpha-glucosidases Antidiabétiques oraux : portrait de famille (3e partie)

ARTICLE

Effet hypoglycémiant largement démontré

Les inhibiteurs des alpha-glucosidases (IAG) ont fait l'objet de dizaines d'études visant à démontrer leur effet hypoglycémiant, ainsi que d'une synthèse et méta-analyse Cochrane [1].

En monothérapie, l'effet hypoglycémiant est de l'ordre de 0,6 % à 0,9 % d'hémoglobine glyquée aux doses usuelles. La méta-analyse Cochrane a inclus 41 essais randomisés au cours desquels un IAG administré en monothérapie a été comparé à un placebo ou à un autre antidiabétique oral ; 30 essais ont concerné l'acarbose, 7 le miglitol et 1 le voglibose. Les IAG se sont montrés plus efficaces que le placebo pour diminuer l'hémoglobine glyquée (HbA1c) : - 0,77 % de différence moyenne pour l'acarbose (intervalle de confiance à 95 % : - 0,64 à - 0,90) et - 0,68 % pour le miglitol (- 0,44 à - 0,93). La méta-analyse ne montre pas d'effet dose pour l'acarbose mais en trouve un pour le miglitol.

Avec l'acarbose, on note une tendance à un effet hypoglycémiant plus important à mesure que l'hémoglobine glyquée de départ augmente (baisse moyenne de 0,56 % à moins de 7 % d'hémoglobine glyquée et de 0,93 % à plus de 9 %).

Dans les études versus sulfamide hypoglycémiant, on note un effet hypoglycémiant moindre de 0,38 % avec les IAG mais la différence n'est pas significative.

En association à un autre hypoglycémiant, l'effet hypoglycémiant persiste lorsque les IAG sont associés à la metformine ou à un sulfamide hypoglycémiant, du même ordre qu'en monothérapie [2-5]. Un essai en association avec à un sulfamide hypoglycémiant ne montre pas de différence significative avec la metformine [5]. En association avec l'insuline, l'effet hypoglycémiant de l'acarbose est aussi du même ordre [6].

Une sous-étude de l'UKPDS a inclus 1 946 patients traités par régime seul (n = 273), sulfamides hypoglycémiants (SH) (n = 505), metformine (n = 117), insuline (n = 662) ou association SH + insuline ou metformine (n = 389) qui ont reçu pendant 3 ans un placebo ou de l'acarbose [7]. Au bout de 3 ans, 58 % des patients du groupe placebo et 39 % des patients du groupe acarbose poursuivaient leur traitement (p < 0,05) ; l'analyse en intention de traiter montre une hémoglobine glyquée inférieure de 0,2 % (p < 0,001) dans le groupe acarbose, tandis que la différence est de 0,5 % (p < 0,0001) si l'analyse se limite aux patients ayant poursuivi leur traitement. La fréquence des évènements cliniques majeurs n'est pas significativement différente dans les deux groupes.

Une méta-analyse [8] a étudié l'effet de l'acarbose sur le risque d'infarctus du myocarde. Elle a inclus 7 études randomisées, en double aveugle, acarbose versus placebo, d'une durée minimale de 52 semaines ; au total, 1 248 patients diabétiques de type 2 ont reçu de l'acarbose et 932 du placebo. Cette méta-analyse montre une réduction significative de 35 % du risque relatif d'événement cardiovasculaire (RR 0,65 ; IC 0,48-0,88 ; p = 0,0061) et de 64 % du risque d'infarctus du myocarde (RR 0,36 ; IC 0,16-0,80 ; p = 0,0120). Pour les autres critères (mort cardiovasculaire et autres évènements cardiovasculaires pris un par un comme accident vasculaire cérébral) les différences (en faveur de l'acarbose) ne sont pas significatives. Ces résultats doivent être considérés avec prudence ; en effet, les auteurs ne précisent pas comment a été constituée la base de données à partir de laquelle ont été sélectionnées ces 7 études.

La méta-analyse Cochrane [1] ne trouve pas de différence significative pour la morbimortalité (3 études comportent des données).

Effets indésirables

Ils sont surtout digestifs : flatulence, météorisme, inconfort digestif, diarrhée, douleurs abdominales. Leur fréquence est variable d'un essai parfois très élevée (73 % de flatulence dans une étude avec l'acarbose [2]). Ces effets sont dose-dépendants. Dans la sous-étude de l'UKPDS [7], les principales causes d'arrêt du traitement ont été la flatulence (30 % avec l'acarbose versus 12 % avec le placebo (p > 0,001)) et les diarrhées (16 % avec l'acarbose versus 8 % avec le placebo (p > 0,05)).

Les autres effets indésirables sont rares : des cas d'atteinte hépatique ont été rapportés avec l'acarbose [9]. Des cas d'interaction acarbose-digoxine ont été rapportés, avec diminution de l'absorption digestive de la digoxine ; les auteurs conseillent d'espacer la prise des deux médicaments [10].

Cas particuliers

* Chez les sujets âgés, les IAG ont fait l'objet d'essais cliniques avec une efficacité et une tolérance du même ordre que chez les sujets plus jeunes [11, 12].

* Les IAG peuvent être utilisés dans l'insuffisance rénale modérée ; ils sont contre-indiqués lorsque la clairance de la créatinine est supérieure à 45 mL/mn.

* En cas d'hypoglycémie induite par un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline associé à un IAG, le RCP conseille de resucrer le patient avec du glucose et non du saccharose. En effet, l'absorption intestinale du glucose n'est pas affectée par les IAG à l'inverse de celle du saccharose.

Indications actuelles dans le diabète de type 2

Les IAG ne sont pas des antidiabétiques de première intention dans le diabète de type 2 de l'adulte.

En cas de contre-indication ou d'intolérance de la metformine, ils peuvent être proposés dans toutes les situations où le risque hypoglycémique des sulfamides hypoglycémiant paraît élevé :

- en cas d'hyperglycémie modérée ;

- chez les sujets âgés et en cas d'insuffisance rénale modérée.

En bithérapie, les IAG trouvent une place lorsque la metformine ou les sulfamides hypoglycémiants sont contre-indiqués.

En trithérapie (en association avec la metformine et les sulfamides hypoglycémiants), ils sont en concurrence avec les glitazones que nous aborderons dans un prochain numéro.

En association avec l'insuline, leur place paraît limitée et incertaine.

En résumé, les IAG peuvent être considérés comme une « alternative chez les patients incapables d'utiliser d'autres antidiabétiques oraux » [13].

Prévention du diabète

L'essai STOP-NIDDM a randomisé 1 429 sujets (dont 1 368 finalement inclus) non diabétiques âgés de 40 à 70 ans, dont l'IMC était compris entre 25 et 40 (IMC moyen 31) et qui présentaient une élévation des glycémies à jeun et post-charge [3]. Ces sujets ont reçu du placebo ou de l'acarbose (100 mg 3 fois/jour). Le suivi moyen a été de 3,3 ans [14].

La proportion de sujets qui n'ont pas été au bout de l'étude est élevée : 31 % (dont 20 % pour effets indésirables) dans le groupe acarbose et 19 % (dont 5 % pour effets indésirables) dans le groupe placebo. Les sujets du groupe traité ont reçu une dose moyenne d'acarbose de 194 mg.

L'incidence cumulée de diabète a été de 32 % dans le groupe acarbose et de 42 % dans le groupe placebo, soit une baisse de 25 % dans le groupe traité : RR = 0,75 (0,63-0,90 ; p = 0,0015). Le nombre de personnes à traiter par l'acarbose pendant 3,3 ans pour prévenir un cas de diabète est de 11.

Ce même essai a permis de mesurer dans chaque groupe l'incidence des évènements cardiovasculaires majeurs (atteinte coronaire, mort cardiovasculaire, insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral, artériopathie des membres inférieurs) ainsi que de l'HTA [15]. Il a été observé dans le groupe acarbose une réduction significative, après ajustement pour les principaux facteurs de risque, de l'incidence des évènements cardiovasculaires majeurs : RR = 0,47 (0,24-0,90) ; p = 0,02) et de l'HTA : RR = 0,62 (0,45-0,86) ; p = 0,004.

Cet essai a fait l'objet de critiques méthodologiques [16, 17] ; l'analyse sur le risque cardiovasculaire porte sur un petit nombre d'évènements observés.

Un panel d'experts aux États-Unis ne recommande pas la prévention médicamenteuse du diabète [18].

Références

1. Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, van de Lisdonk EH, Rutten GE, van Weel C. Alpha-glucosidase inhibitors for patients with type 2 diabetes. Results from a Cochrane systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2005;28:166-75.
2. Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, Palmason C, Rodger NW, Ross SA, et al. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter controlled clinical trial. Ann Intern Med. 1994;121:928-5.
3. Halimi S, Le Berre MA, Grange V. Efficacy and safety of acarbose add-on therapy in the treatment of overweight patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin : a double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Res Clin Prac. 2000;50:49-56.
4. Johnston PS, Coniff RF, Hoogwerf BJ, Santiago JV, Pi-Sunyer FX, Krol A. Effects of the carbohydrase inhibitor miglitol in sulfonylurea-treated NIDDM patients. Diabetes Care. 1994;17:20-9.
5. Willms B, Ruge D. Comparison of acarbose and metformin in patients with Type 2 diabetes mellitus insufficiently controlled with diet and sulphonylureas : a randomized, placebo-controlled study. Diabetic Medicine. 1999;16:755-61.
6. Kelley DE, Bidot P, Freedman Z, Haag B, Podlecki D, Rendell M, et al. Efficacy and safety of acarbose in insulin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 1998;21:2056-61.
7. Holman RR, Cull CA, Turner RC. A randomized double-blind trial of acarbose in Type 2 diabetes shows improved glycemic control over 3 years (UKPDS 44). Diabetes Care. 1999;22:960-4.
8. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, Neuser D, Petzinna D, Rupp M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. Eur Heart J. 2004;25:10-6.
9. Andrade RJ, Lucena M, Vega JL, Torres M, Salmeron FJ, Bellot V, et al. Acarbose-associated hepatotoxicity. Diabetes Care. 1998;21:202-3.
10. Ben-Ami H, Krivoy N, Nagachandran P, Roguin A, Edoute Y. An interaction between digoxin and acarbose. Diabetes Care. 1999;22:860-1.
11. Johnston PS, Lebovitz HE, Coniff RF, Simonson DC, Raskin P, Munera CL. Advantages of alpha-glucosidase inhibition as monotherapy in elderly type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1515-22.
12. Josse RG, Chiasson JL, Ryan EA, Lau DC, Ross SA, Yale JF, et al. Acarbose in the treatment of elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2003;59:37-42.
13. The Royal College of General Practitionners. Clinical guidelines for type 2 diabetes. Management of blood glucose. Publié en 2002 et révisé en 2005 sur : www.nice.org.uk.
14. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for the prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet. 2002;359:2072-7.
15. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM Trial. JAMA. 2003;290:486-94.
16. Kaiser T, Sawicki PT. Acarbose for patients with hypertension and impaired glucose tolerance. JAMA. 2003;290:3066.
17. Prescrire Rédaction. Prévenir ou retarder le diabète de type 2. Rev Prescrire. 2006;276:676-84.
18. American Diabetes Association, National Institute. Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Prevention or delay of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27(supp 1):S47-S54.

DOI : 10.1684/med.2006.0043