Les sulfamides hypoglycémiants Antidiabétiques oraux : portrait de famille (2e partie)

ARTICLE

Effet hypoglycémiant largement démontré

Les sulfamides hypoglycémiants (tableau 1) ont fait l'objet de dizaines d'essais visant à démontrer leur effet hypoglycémiant.

En monothérapie, l'effet hypoglycémiant est de l'ordre de 1 à 2 % d'hémoglobine glyquée (HbA1c) et proche de celui de la metformine [5]. Les essais comparant les sulfamides hypoglycémiants entre eux n'ont dans l'ensemble pas démontré de différence d'effet hypoglycémiant. Nous n'avons identifié aucune étude ayant montré l'efficacité de l'administration d'une deuxième molécule de sulfamide hypoglycémiant lorsqu'un premier produit de cette classe s'est révélé inefficace.

L'association avec la metformine ou les glitazones a également montré son efficacité hypoglycémiante. Nous n'avons identifié aucun essai ayant étudié l'association de deux insulinosécréteurs (sulfamide hypoglycémiant ou glinide) ; une telle association est dénuée de logique pharmacologique.

Trois méta-analyses ont étudié l'effet hypoglycémiant de l'association insuline/sulfamides hypoglycémiants [5-7]. La plupart des études sélectionnées sont de durée relativement brève (inférieure à 6 mois), 5 essais portent sur une période de 46 à 52 semaines. Deux méta-analyses [6, 7] montrent une amélioration significative de l'équilibre glycémique évalué sur les concentrations de la glycémie à jeun et de l'hémoglobine glyquée, malgré une diminution significative des doses d'insuline administrées.

Une modification du protocole de l'UKPDS dans 8 centres sur 23 a permis d'évaluer l'association insuline-sulfamides hypoglycémiants, sur une durée supérieure à 6 ans. Dans le bras sulfamide hypoglycémiant (n = 339), l'insuline était ajoutée systématiquement si la glycémie à jeun dépassait 1,08 g/L malgré une posologie maximale du sulfamide. On note une amélioration significative de l'équilibre glycémique par rapport au bras insuline seule (n = 245) : hémoglobine glyquée 6,6 % vs. 7,1 %. Les épisodes d'hypoglycémie majeure sont plus fréquents sous traitement par insuline seule (3,2 % vs. 1,6 % par an). La prise de poids est identique dans les deux bras [8].

L'essai UKPDS a inclus 3 867 patients (suivi moyen de 10 années) randomisés entre suivi conventionnel et suivi intensif [3]. Ce suivi intensif comprenait pour les diabétiques de type 2 sans surpoids ou avec surpoids modéré l'insuline et les sulfamides hypoglycémiants suivants : le glibenclamide (n = 615), le chlorpropamide (n = 788) et le glipizide (n = 170). Le traitement intensif a réduit de 25 % (IC 95 : 7 à 40 %) le risque de survenue de la microangiopathie diabétique.

Une analyse séparée portant sur les 3 041 patients inclus par les 15 premiers centres a trouvé une diminution significative de la microangiopathie dans le groupe glibenclamide mais non dans les groupes chlorpropamide et insuline.

Effets secondaires

Hypoglycémie : le plus fréquent et le plus grave

Dans l'étude UKPDS, avec un suivi de dix années, 1,6 % des patients traités par chlorpropamide et 1,8 % de ceux recevant du glibenclamide ont présenté un ou plusieurs épisodes hypoglycémiques. Le taux annuel d'hypoglycémie sévère était de 1 % avec le chlorpropamide et de 1,4 % avec le glibenclamide.

De nombreuses études ont précisé l'incidence des accidents hypoglycémiques et en ont identifié les facteurs de risque [9, 10]. Parmi les études les plus récentes :

*Une étude de cohorte britannique a inclus 33 243 utilisateurs de sulfamides hypoglycémiants dans 719 cabinets ;

605 épisodes d'hypoglycémie ont été signalés, soit un taux annuel de 1,8 %. La durée du traitement et les associations médicamenteuses ont été identifiées comme prédictifs du risque d'hypoglycémie. Le risque apparaissait comme plus élevé avec le glibenclamide qu'avec les autres sulfamides hypoglycémiants [11].

*L'étude rétrospective américaine (Medicaid, Tennessee) d'une cohorte de 19 932 utilisateurs de sulfamides hypoglycémiants ou d'insuline âgés de plus de 65 ans a montré un premier épisode d'hypoglycémie sévère chez 586 personnes, soit un taux annuel de 1,23 %. Une sortie de l'hôpital depuis moins de 30 jours, un âge avancé et une polymédicamentation (5 médicaments ou plus) ont été identifiés comme facteurs de risque d'hypoglycémie [12].

*Une étude rétrospective israélienne de 102 comas hypoglycémiques d'origine médicamenteuse a retrouvé chez 93 patients au moins un des facteurs de risque suivant : âge supérieur à 60 ans, insuffisance rénale, diminution de la prise alimentaire et infection [13].

*Une étude suisse a montré que l'incidence des hospitalisations pour hypoglycémie sévère était multipliée par 3,01 (1,35-6,77) avec les sulfamides hypoglycémiants à longue durée d'action (essentiellement glibenclamide) versus sulfamides hypoglycémiants à durée d'action plus courte. Les facteurs de risque étaient l'âge et l'insuffisance rénale ; l'omission d'un repas a souvent été en cause [14].

Au total, l'ensemble des données de la littérature permet d'identifier au premier rang des facteurs de risque ceux qui sont listés dans le tableau 2. Il en résulte les précautions d'emploi résumées dans le tableau 3. De plus, les hypoglycémies apparaissent plus nombreuses et plus sévères avec le glibenclamide.

Rappelons enfin que le glipizide à libération prolongée (Ozidia®) a été responsable de nombreux cas d'hypoglycémie chez les personnes âgées chez qui il est désormais contre-indiqué.

Prise de poids

Elle est variable d'un essai à l'autre. Dans l'essai UKPDS, elle était de 1,7 kg avec le glibenclamide, 2,6 kg avec le chlorpropamide et 4 kg avec l'insuline.

Autres effets indésirables

Troubles digestifs.

*Réactions d'ordre immunoallergique : cutanées (rash, prurit et photosensibilisation) ; plus rarement hématologiques (anémie hémolytique, thrombopénie, agranulocytose et hépatite cholostatique). En cas de survenue d'un effet indésirable immuno-allergique, l'ensemble des sulfamides hypoglycémiants est alors contre-indiqué.

*Hyponatrémie par antidiurèse inappropriée : assez fréquemment avec le chlopropamide qui a été utilisé dans le traitement du diabète insipide. L'hyponatrémie est un effet indésirable rare voire très rare avec les autres sulfamides hypoglycémiants.

*Effet antabuse : avec les sulfamides hypoglycémiants les plus anciens et mentionné dans le RCP d'autres sulfamides hypoglycémiants.

Indications actuelles

Quel sulfamide hypoglycemiant choisir ?

Quelles sont les données pertinentes permettant de choisir un sulfamide hypoglycémiant ?

*L'efficacité en termes de prévention de la microangiopathie ? Il faut alors choisir le glibenclamide si l'on considère que le bénéfice démontré au cours d'UKPDS n'est pas un effet de classe [16].

*Le risque hypoglycémique ? Il faut alors éviter de prescrire le carbutamide, le glibenclamide ainsi que le glipizide à libération prolongée.

*Ni l'effet hypoglycémiant, ni un éventuel effet positif ou négatif sur le risque cardiovasculaire, ni la nature des effets indésirables autres que l'hypoglycémie ne permettent de différencier les sulfamides hypoglycémiants entre eux.

En monothérapie : rarement en première intention

La metformine est l'antidiabétique de première intention dans le diabète de type 2 de l'adulte chez la majorité des patients [17, 18].

La prescription d'un sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée :

- en cas d'intolérance ou de contre-indication de la metformine,

- chez les patients sans surpoids.

Les sulfamides hypoglycémiants sont particulièrement indiqués si le diabète est découvert alors que la glycémie est d'emblée élevée : le risque hypoglycémique est alors minime.

En bithérapie

Les sulfamides hypoglycémiants constituent en raison du recul dont nous disposons le premier choix pour l'association avec la metformine.

En association avec l'insuline, la poursuite ou non des sulfamides hypoglycémiants doit être décidée au cas par cas en prenant en compte notamment le risque d'hypoglycémie et une éventuelle polymédication.

Références

1. Gerson M. La metformine. Médecine. 2006;2(8):347-51
2. Boissel JP. Le mauvais roman de l'UDGP. Rev Presc. 1996;164:548-9.
3. UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-53.
4. Inzucchi SE. Oral antihyperglycémic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA. 2002;287:360-72.
5. Peters A, Davidson M. Insulin plus a sulfony-urea agent for treating type II diabetes. Ann Intern Med. 1991;114:45-53.
6. Pugh J, Wagner ML, Sawyer J, et al. Is combination sulfonyl-urea and insulin therapy useful in NIDDM patients? Diabetes Care. 1992;15:853-9.
7. Johnson J, Wolf S, Kabadi U. Efficacy of insulin and sulfonyl-urea combination therapy in type II diabetes. A meta-analysis of the randomized placebo-controlled trials. Arch intern Med. 1996;156:259-64.
8. Wright A, Felix Burden A.C, Paisey R B, et al. Efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the UK Propective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care. 2002;25:330-6.
9. Zammitt NN, Frier B M Hypoglycemia in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28:2948-61.
10. Briscoe VJ, Davis SN. Hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetes : physiology, pathophysiology and management. Clin Diabetes. 2006;24:115-21.
11. Staa TV, Abenhaim L, Monette J. Rates of hypoglycemia in users of sulfonyreas. J Clin Epidemiol. 1997;50:735-41.
12. Shorr RI, Ray W A, Daugherty JR, et al. Incidence and risk factors for serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonyreas. Arch Intern Med. 1997;157:1681-6.
13. Ben-Hami H, Nagachandran P, Mendelson A, et al. Drug-induced hypoglycaemic coma in 102 diabetic patients. Arch Intern Med. 1999;159:281-4.
14. Stahl M, Berger W. Higher incidence of severe hypoglycaemia leading to hospital admission in Type 2 diabetic patients treated with long-acting versus short-acting sulphonylureas. Diabet Med. 1999;16:586-90.
15. Rendell M. The role of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2004;64:1339 58.
16. Collectif. Traitement des diabétiques de type 2 (non insulinodépendants). Rev Prescr. 1999;196:448-56.
17. The Royal College of General Practitionners. Clinical guidelines for type 2 diabetes. Management of blood glucose. Publié en 2002 et révisé en 2005 sur : www.nice.org.uk.
18. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes: recommendations for standard, comprehensive, and minimal care. Diabetic Med. 2006;23:579-93.

Les sulfamides hypoglycémiants

Sur nos 8 indicateurs :

Les « plus » :

* Un antidiabétique oral plus souvent de deuxième intention et au rapport bénéfices/risques correct en cas de « bon usage » (cf ci-dessous)

* Un recul déjà « confortable » avec un nombre considérable de patients utilisateurs au long cours.

Les « moins » :

* Le risque hypoglycémique qui impose un minimum de précautions (cf. ci-dessous)

* Le respect des quelques précautions d'emploi indispensables rappelées ci-dessous.

* L'absence de démonstration directe d'un bénéfice cardiovasculaire (à l'opposé de la microangiopathie).

En pratique : quelques propositions

* Débuter par la posologie minimale.

* Augmenter la posologie progressivement.

* Respecter les contre-indications du RCP, notamment l'insuffisance rénale sévère. Dans l'insuffisance rénale modérée, bannir les sulfamides hypoglycémiants à durée d'action longue.

* Repérer les patients et situations à risque d'hypoglycémie.

* Mettre en route une autosurveillance glycémique.

* Éduquer le patient à propos du risque d'hypoglycémie.

DOI : 10.1684/med.2006.0028