Comment les faits sont travestis par les intermédiaires... naïfs. Leçons à propos d'un cas

ARTICLE

La recension de l'essai SUPER par le Dr X...

Contexte de la recension

Cette recension a été faite à la suite de la publication dans le New England Journal of Medicine du compte rendu de l'essai SUPER [4] comparant plusieurs doses de sildénafil à un placebo chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Aucun conflit d'intérêt n'est mentionné dans l'article. Son titre annonce la couleur : « Le sildénafil, c'est SUPER pour l'hypertension artérielle pulmonaire. »

Qu'en retire le lecteur ?

La conclusion de cette recension : « Un des intérêts de cette étude, outre d'avoir montré l'efficacité du sildénafil, est d'avoir sélectionné une population moins grave puisque les patients étaient quasi exclusivement en classe II et III. Ceci confirme qu'il faut traiter plus précocement pour ralentir la progression de la maladie. L'arsenal thérapeutique vient donc de s'enrichir, la molécule ayant d'ailleurs eu l'AMM européenne fin 2005. La prise en charge thérapeutique s'oriente vers une association des différents traitements et le sildénafil devrait y trouver une place importante. » En exergue de l'article, deux encarts désignés chacun par une flèche : « Cette étude confirme l'intérêt d'un traitement à un stade plus précoce de la maladie » et « Le sildénafil a eu une AMM européenne fin 2005. »

Le lecteur attentif et conscient de l'intérêt de ses patients retire de cette conclusion trois notions qui vont guider ses décisions de prescription :

- Le sildénafil améliore le pronostic de la maladie puisqu'il ralentit la progression de la maladie.

- Nous disposons de la preuve que l'association des traitements disponibles est bénéfique.

- Il est démontré qu'il faut traiter le plus précocement possible.

- Reprenant la lecture de l'article depuis son début, il remarque une phrase qui l'amène à ajouter une quatrième notion : l'effet perdurant au moins 12 mois, la prescription doit être renouvelée. En effet : « À 12 mois, l'amélioration du critère primaire persistait avec une augmentation de 51 m de la distance de marche. »

Dans quelle mesure ces notions sont-elles fondées ?

« Le sildénafil améliore le pronostic de la maladie »

« L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare avec un pronostic extrêmement péjoratif puisque la médiane de survie sans traitement est d'environ 3 ans ». Ainsi commence la recension de l'essai SUPER. Cette assertion est exacte, mais elle cache un élément important qui est l'hétérogénéité de la maladie : les étiologies de l'augmentation des résistances périphériques de la circulation pulmonaire sont nombreuses, le stade évolutif auquel le diagnostic est fait est devenu plus précoce. Tout cela contribue à rendre le pronostic (compté bien sûr à partir du moment où l'HTAP est diagnostiquée) variable. L'évolution de la symptomatologie au moment du diagnostic observée dans les registres suggère qu'il est porté de plus en plus précocement.

L'HTAP idiopathique ou primitive a été décrite précisément, avec ses aspects hémodynamiques, pour la première fois en 1951 (Dresdale [5]) alors que la maladie était connue depuis la fin du XIXe siècle (cité par Fuster [6]). Le tableau 1 montre que si l'évolution moyenne est péjorative, il existe de grandes variations individuelles (27 ans de survie pour un cas de Fuster). Des régressions spontanées ont même été décrites.

N'oublions pas cette variabilité mais concentrons-nous d'abord sur l'élément essentiel : la gravité de la maladie. Les patients présentant une HTAP meurent prématurément. L'objectif thérapeutique primaire doit donc être sans conteste possible l'allongement de la survie (bien sûr dans des conditions de qualité de vie acceptables pour eux). La seconde phrase de la recension « Ces dernières années, des avancées thérapeutiques majeures ont permis sinon de guérir la maladie tout au moins de ralentir sa progression et surtout d'améliorer le confort de vie des patients » nous livre trois informations :

- la thérapeutique a été récemment révolutionnée,

- on peut désormais ralentir la progression de la maladie,

- la qualité de vie des patients est bien meilleure.

Ces trois assertions sont-elles fondées ? Le lecteur fera confiance à l'auteur, certainement expert...

L'analyse critique des sources primaires disponibles est pleine d'enseignements mais elle va le décevoir. Elle vérifie la dernière assertion avec un niveau de preuve très acceptable. Pour le reste : plusieurs traitements, tous extrêmement coûteux, ont été mis sur le marché depuis une dizaine d'années. Mais il n'existe à ce jour aucune démonstration qu'ils réduisent la mortalité. Ni la communauté médicale, ni les autorités de régulation américaines ou européennes n'ont exigé cette démonstration. Le critère des essais cliniques de ces nouveaux médicaments « révolutionnaires » a toujours été la distance de marche ou un critère encore moins clinique comme l'évolution des paramètres hémodynamiques pulmonaires. Quant à la progression de la maladie, personne n'en a défini les éléments qui pourraient la renseigner. C'est prendre ses désirs pour la réalité que d'affirmer qu'un des traitements disponibles, ces inventions majeures, l'influence.

Dans l'essai du sildénafil, le critère primaire était la distance de marche en six minutes qui a été améliorée au bout de 12 semaines par rapport au groupe placebo d'une trentaine de mètres, soit environ 10 %. Ces 10 % ont-ils une pertinence pour les patients ? Le compte rendu n'évoque pas cette question pourtant cruciale mais précise que : « Ce critère peut sembler surprenant mais il s'agit d'un facteur prédictif indépendant de mortalité dans l'HTAP qui est utilisé de façon classique dans les essais thérapeutiques. »

Le constat d'un lien statistique (une corrélation) entre la distance de marche et la survie des patients n'est pas étonnant pour une maladie où causes de décès et potentiel fonctionnel sont tous dépendants du mécanisme physiopathologique. Le caractère prédictif de la distance de marche repose sur ce lien. Mais trois considérations devraient rendre très prudent sur l'utilisation de ce lien pour inférer d'un effet sur la distance de marche une efficacité en termes de réduction de la mortalité : la réduction de la distance de marche chez ces patients n'est pas la cause du décès ; en d'autres termes il n'y a pas de lien direct, de cause à effet, entre les deux critères ; tout au plus sont-ils déterminés par un ou plusieurs tierce(s) phénomène(s) sur lesquels agit ou pas le traitement en question.

On ne sait comment calculer une réduction de mortalité attribuable au traitement en question à partir des 10 % d'augmentation de la distance de marche en 6 minutes ; or ce que nous voulons savoir, c'est de combien ce médicament réduit le risque de décès chez ces patients.

Dans l'insuffisance cardiaque, des médicaments de mécanisme d'action proche de celui du sildénafil, comme lui inhibiteurs des phosphodiestérases (PDE), ont vu leur développement arrêté parce que des essais randomisés contre placebo dont le critère primaire était la mortalité ont montré une réduction significative du taux de survie alors que les performances à l'effort étaient améliorées : vesnarinone, milrinone, pimobendan, flosequinan [11]. Une méta-analyse conclut à un risque accru de décès cardiaque (facteur 1,16 ; p = 0,005), de mort subite (facteur 1,30 ; p = 0,001), de décès toute cause (facteur 1,17 ; p = 0,002) [12]... Certes ces substances sont plutôt spécifiques de la PDE III et non de la PDE V comme le sildénafil, mais la spécificité est évaluée in vitro et elle n'est jamais parfaite... Certes le sildénafil a été utilisé par de nombreux sujets mais dans une autre indication (et sous un autre nom commercial : Viagra®) pour laquelle les prescriptions sont de courte durée (enfin, en règle). Il y a donc de quoi se faire un peu de souci, et ce n'est pas le fait qu'il ait obtenu une autorisation de mise sur le marché qui nous rassurera pleinement.

Nous voilà donc avec un effet très modeste sur la distance de marche en 6 minutes dont on ne sait s'il transforme le quotidien du patient et sans qu'il nous soit possible d'affirmer que le pronostic de la maladie est amélioré. Avons-nous vraiment affaire à une révolution thérapeutique comme pourrait le croire le lecteur de cette recension ? En prescrivant ce médicament chez ces patients, avons-nous des chances de lui rendre service, en dehors des effets bénéfiques de l'effet placebo qui existe ici comme partout ? Notons que l'auteur de l'article admet à demi-mot que les choses ne sont pas aussi claires que le reste de son texte le laisse entendre : « En revanche, il n'y a pas eu de différence sur le critère d'aggravation clinique, peut-être du fait d'une durée de suivi trop courte ou parce que la population était moins grave que dans les essais habituels. » Mais il semble se refuser d'évoquer une troisième possibilité : le sildénafil n'influence pas le cours de la maladie.

« L'association des traitements disponibles est bénéfique »

Les médicaments disponibles pour le traitement de l'HTAP relèvent de deux classes : les analogues de la prostacycline (en administration IV, sous-cutanée ou orale, ou encore en aérosol) et un antagoniste des récepteurs de l'endothéline. Ces médicaments étaient interdits dans l'essai SUPER. Nous ignorons donc si les effets favorables du sildénafil s'ajoutent aux effets de ses prédécesseurs ou s'il existe une synergie négative ou des interactions qui induiraient des risques d'effets indésirables. Le lecteur peut donc rayer cette notion. Le message du Dr X a-t-il été mal compris ? Était-il mal formulé ? Le Dr X n'aurait-il pas voulu se poser la question car il savait qu'il n'y avait pas de réponse ?

Quoi qu'il en soit, le lecteur devra choisir entre les trois classes (le sildénafil représentant une nouvelle classe dans cette indication). Malheureusement ce choix est rendu impossible rigoureusement par l'absence de comparaison entre les trois classes. Nous ne savons ni si leur association est bénéfique, ni quelle est la meilleure.

« Il faut traiter le plus précocement possible »

L'essai SUPER ne compare pas des patients pris en charge « tôt » dans le cours de leur maladie et des patients pris en charge plus tard. Il n'apporte donc pas de réponse à la question : faut-il traiter le plus tôt possible ? On peut supposer que l'erreur d'interprétation s'explique par le stade précoce des maladies des patients inclus dans cet essai. Il y a confusion entre la démonstration d'un effet chez des patients « précoces » et la démonstration que le traitement « précoce » est meilleur que le traitement tardif. Le Dr X maîtrise mal la méthodologie.

« La prescription doit être renouvelée »

L'essai SUPER a duré 12 semaines. Les résultats fondés sur la comparaison à un groupe de patients sous placebo obtenu par allocation aléatoire concernent donc un traitement de 3 mois. Les patients qui n'avaient pas quitté l'étude à la douzième semaine ont été tous passés à la dose maximum de 80 mg (pour ceux qui n'avaient pas été alloués au groupe 80 mg) et ont été suivis quelques mois encore. Mais au bout de douze mois, il n'y avait plus de groupe contrôle et donc les facteurs confondants n'étaient plus contrôlés.

SUPER n'est pas si super qu'on le dit...

Brève description

Dans un essai multicentrique en double insu conduit en Amérique du Nord, en Asie, en Afrique (du Sud) et en Europe, 278 patients atteints d'HTAP de diverses étiologies de stade II ou III et vierges ou ayant arrêté les traitements « classiques » (dérivés de la prostacycline, inhibiteur de l'endothéline 1) ont été alloués aléatoirement à un placebo, à 20 mg, 40 mg ou 80 mg par jour de sildénafil. Le traitement a duré douze semaines. Le critère primaire fut l'évolution de la distance parcourue en six minutes entre avant et après le traitement.

Points majeurs des résultats

À 12 semaines, la distance parcourue en six minutes a été significativement accrue dans chacun des trois groupes ayant reçu le sidénafil par rapport au groupe placebo (p Z 0,001 pour chacune des trois comparaisons). Les paramètres hémodynamiques caractéristiques de l'HTAP furent de même améliorés significativement (pression artérielle pulmonaire moyenne, index cardiaque, résistances vasculaires pulmonaires). Il n'y eut que quatre décès, un dans le groupe placebo et trois dans l'un ou l'autre des groupes ayant reçu le principe actif.

Éléments stratégiques négatifs

L'objectif de l'essai est « ...d'évaluer l'efficacité et la tolérance (« tolerability ») de trois doses de sildénafil chez des patients avec une hypertension pulmonaire ». Lorsque l'on teste plusieurs doses dans un essai clinique, c'est pour apporter des informations utilisables au choix de la dose à prescrire. Dans la théorie et dans les faits, on cherche à estimer la relation dose-effet pour identifier cette dose à conseiller. Or, la suite de l'article ne fait plus allusion à cette question fort pertinente. Nulle part n'est mentionnée la dose qu'il conviendrait de promouvoir, sauf, indirectement, lorsque nous apprenons que tous les patients encore présents à la fin de la période de 12 semaines se sont vus offrir la possibilité de continuer à 80 mg jusqu'à l'achèvement d'une année complète sans solution de continuité. Le lecteur comprend alors que la firme a décidé, sans avoir eu le temps d'analyser les données collectées pendant l'essai lui-même et probablement même avant que l'essai soit lancé, que la « bonne » dose était la plus forte (donc la plus chère ?). Nous verrons dans quelle mesure ces données confirment a posteriori ce choix.

Éléments méthodologiques compromettant le niveau de preuve

Les problèmes avec la randomisation

Il n'est pas précisé dans le rapport si la randomisation était « masquée », ni qu'elle était centralisée. Une allocation aléatoire « masquée » garantit que la personne qui décide l'inclusion (le médecin en général) ignore le traitement que va recevoir le patient. Centralisée signifie que la décision d'attribution d'un numéro de boîte de traitement n'est pas faite par cette personne mais par un « centre » joint par téléphone, fax ou Internet qui est indépendant de l'investigateur. La randomisation centralisée garantit pratiquement le « masquage ». Il y a cependant des failles possibles, c'est pourquoi le lecteur doit être éclairé sur ces deux points.

Il n'est pas non plus précisé si la randomisation était stratifiée par centre. Comme c'est quasi standard aujourd'hui, on le supposera. Si cela n'avait pas été le cas, ce serait un mauvais point. En revanche, nous apprenons que la stratification a tenu compte de la distance de marche avant l'inclusion (deux strates) et les étiologies de l'HTAP. Le nombre de strates correspondant à cet item n'est pas indiqué. Dans un tableau de l'article, les auteurs distribuent les patients en cinq catégories. Cinquante-deux centres ont été inclus (ce nombre n'était pas mentionné dans l'article mais la liste des centres figurait dans un erratum publié plus tard par la revue). Le nombre total de strates a donc été vraisemblablement de 2¥5 ¥ 52 = 520. Soit en moyenne 0,5 patient par strate à répartir d'une manière équilibrée en un multiple de quatre (le nombre de groupes de traitements) pour que d'une part la stratification joue son rôle (équilibrer la répartition des caractéristiques des patients qui comptent entre les groupes à comparer) et que d'autre part le « masquage » soit préservé. Le lecteur même très peu familier avec ces questions de méthode saisit qu'il y a là une impossibilité. Le nombre de sujets ayant été calculé à l'avance, cette impossibilité était prévisible. Elle n'a pas été prise en compte, ce qui fait planer un doute sur la compétence des auteurs du protocole de l'étude. De nouveaux points en moins, dont un touche à la crédibilité des investigateurs, ce qui est assez grave.

Les problèmes avec l'analyse statistique

Les auteurs ne nous disent rien sur l'analyse de la comparabilité des groupes à la randomisation. Certes, cette opération est assez convenue et ses conclusions ne sont en aucun cas formelles. La qualité du processus de randomisation compte beaucoup plus pour garantir cet équilibre que toutes les comparaisons ou ajustements statistiques que l'on peut imaginer. Néanmoins, l'absence d'une phrase qui aurait informé le lecteur que « masquée, la recherche attentive d'un déséquilibre ou d'une cause de déséquilibre a été négative » nous aurait rassurés. Encore un mauvais point.

Il y a plus grave. C'est assez subtil mais fondamental pour l'applicabilité des résultats, ce point majeur pour le lecteur praticien. L'analyse statistique des données collectées a consisté à comparer chacun des trois groupes ayant reçu le principe actif au groupe placebo. La méthode et son application sont correctes. Mais cette approche ne permet pas de répondre à la question : « Quelle dose de sildénafil ? ». Il faut reconnaître à la décharge des auteurs que l'International Conference on Harmonisation (ICH) suggère fortement d'utiliser la méthode dans SUPER. Mais l'ICH s'est trompé, comme d'ailleurs sur beaucoup d'autres points.

Autres éléments compromettant la crédibilité de SUPER

Plusieurs informations présentent dans l'article du NEJM sont de nature à nous interpeller. La firme Pfizer a financé et conçu l'étude. À côté des investigateurs cliniciens, aucun méthodologiste n'est déclaré, alors qu'un méthodologiste indépendant aurait pu questionner les choix que nous avons critiqués plus haut et faire que SUPER soit vraiment super. La base de données a été constituée et traitée par la firme. Ce n'est pas en soi gênant. Mais il n'y a pas eu d'analyse indépendante, par une tierce partie. Là aussi, le choix d'une approche statistique non appropriée aurait pu être contesté. Au total, deux groupes, la firme qui détient toutes les compétences sauf celle de recruter les malades, les investigateurs cliniciens qui n'ont que cette responsabilité mais signent l'article et donc assument implicitement des choix qu'ils n'ont probablement pas la compétence de faire. Un dernier point, non des moindres : la plupart des investigateurs ont des liens financiers avec Pfizer.

Éléments compromettant la pertinence des résultats

Deux éléments compromettent singulièrement la pertinence donc l'applicabilité des résultats pour la pratique.

*Le critère primaire de SUPER : il a été choisi une amélioration de distance de marche pour une maladie mortelle à relativement brève échéance. Nous voulons savoir si le sildénafil va améliorer la durée de vie de nos patients sans pour autant rendre la survie plus difficile. SUPER n'a pas été conçu pour répondre. Nous pourrions l'accepter si SUPER avait été un essai de phase II destiné à aider le choix de la dose à utiliser dans un essai de phase III à venir qui lui aurait cherché à démontrer une réduction de la mortalité. Malheureusement le produit a obtenu cette nouvelle indication et il bien improbable que la firme financera une telle étude.

*L'absence de choix rationnel de la dose : non seulement la bonne approche n'a pas été utilisée, mais aucun des paramètres explorés ne permet de distinguer une dose plutôt qu'une autre. La firme aurait tout aussi bien pu prendre la plus faible, 20 mg, pour son « suivi » à long terme. Surtout, on ne peut départager entre deux interprétations de ces résultats également probables à ce stade : puisque les trois doses sont indiscernables, les différences statistiquement significatives par rapport au groupe placebo sont des artefacts et en réalité aucune des doses ne modifie la distance de marche en six minutes ni les autres paramètres explorés. Les doses inférieures à la plus faible testée dans l'essai SUPER (20 mg) sont efficaces. À noter que les auteurs ne mentionnent pas le prérequis qu'est la recherche de la plage des doses efficaces avant tout essai d'estimation de la relation dose-effet. Selon cette interprétation, il pourrait y avoir une dose plus faible que 20 mg mais tout aussi efficace que 80 mg. Elle serait une meilleure garantie de tolérance acceptable.

Interprétation des résultats de l'essai SUPER après analyse critique

L'analyse critique présentée ci-dessus justifie l'interprétation suivante :

*Le sildénafil améliore sans doute la distance de marche en six minutes des patients présentant une HTAP symptomatique à un stade précoce ; il réduit les résistances pulmonaires périphériques (niveau de preuve : modéré).

*L'amélioration de la distance est modeste chez ces patients et on ignore si l'effet persiste au-delà de 3 mois de traitement.

*La première dose maximum efficace sur la distance de marche n'est pas connue ; elle pourrait être inférieure à la dose la plus faible testée dans SUPER (20 mg) ; elle est quasi certainement inférieure à la dose de 80 mg.

*On ignore si le sildénafil est bénéfique ou maléfique sur l'objectif thérapeutique premier chez ces malades, la survie.

Pour ma pratique, je n'ai pas beaucoup de bonnes raisons de le prescrire. Nous sommes assez loin du bel optimisme du Dr X.

Conclusion

Le New England Journal of Medicine aurait-il dû publier cet article ? Oui, car il ne faut jamais laisser un compte rendu d'étude clinique dans un tiroir. L'information est toujours utile à qui sait faire la part des choses. Mais les relecteurs de la revue auraient dû être plus critiques et exiger au moins les informations manquantes. Surtout, un éditorial aurait dû être publié dans le même numéro, avec un lien effectif avec l'article, pour corriger l'impression donnée au lecteur non familier avec l'art de la lecture critique.

Ce cas est par ailleurs illustratif de la carence des intermédiaires en France (et ailleurs). En dehors de rares exceptions notables (La revue Prescrire), ils ne répondent en rien ou au mieux très imparfaitement au cahier des charges. Les leçons à tirer de la recension du Dr X et de l'essai SUPER dépassent la question de l'intermédiaire. Le tableau 2 en résume les principales. Nous avons affaire non pas à un problème ponctuel (l'intermédiaire) mais systémique (le système de transfert de connaissances en médecine). Le lecteur trouvera une analyse plus complète dans la référence [13].

Références

1. Boissel JP, Ferry S, Gallois P. Use of sales statistics for evaluating prescription rationale. Trends Pharmacol Sci. 1983;4:401-4.
2. Boissel JP et le Groupe VALIDATA. L'information thérapeutique : comment transmettre les données actuelles de la science ? Therapie. 1994;49:299-311.
3. Boissel JP, Cucherat M, Amsallem E, Nony P, Fardeheb M, Manzi W et al. Getting evidence to prescribers and patients or how to make EBM a reality. Stud Health Technol Inform. 2003;95:554-9.
4. Galié N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D et al, for the Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353:2148-57.
5. Dresdale DT, Schultz M, Michton RJ. Primary pulmonary hypertension. Am J Med. 1951;11:686-705.
6. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ, McGoon MD, Frye RL. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation. 1984;70:580-7.
7. Rich S, Brundage BH, Levy PS. The effect of vasodilator therapy on the clinical outcome of patients with primary pulmonary hypertension. Circulation. 1985;71:1191-6.
8. Glanville AR, Burke CM, Theodore J, Robin ED. Primary pulmonary hypertension; length of survival in patients referred for heart-lung transplantation. Chest 1987;91:675-81.
9. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM et al. Survival in patients with primary hypertension. Ann Int Med. 1991;115:343-9.
10. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, Trulock EP. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Trans. 1996;15:100-5.
11. Stevenson LW. Inotropic therapy for heart failure. NEJM 1998;339:1848-50.
12. Amsallem E, Kasparian C, Haddour G, Boissel JP, Nony P. Phosphodiesterase inhibitors for heart failure (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4, Art No: CD002230 pub2. DOI : 10.1002/146518.
13. Boissel JP, Bossard N, Chauvin F, Cucherat M, Fardeheb M, Gueyffier F et al. In Bouvenot G, ed. L'information thérapeutique. Paris: Masson; 2000.

Notes :

Qui fera un jour - c'est urgent - l'analyse critique du guide produit par l'ICH ? Ce guide est devenu la bible des développeurs et des régulateurs, et il est bourré de concepts erronés et de fausses solutions.

Cette recherche, avec une méthodologie appropriée, précède toute estimation de la relation dose-effet dans les bons plans de développement.