ARTICLE
Anémies pernicieuses...
Le célèbre Thomas Addison décrivit, en 1849, une « remarquable forme d'anémie
générale » [1], que son évolution inéluctablement mortelle lui a fait qualifier
de « pernicieuse » (1872). Le terme restera utilisé pendant près de cinquante
ans. D'autres publications un peu plus anciennes évoquent des observations
semblables, telle celle de Hunter en 1822.
En 1851, Barclay rapportait une anémie d'issue mortelle chez une femme multipare de 30 ans et observait une glossite douloureuse (qui portera plus tard le nom de Hunter). C'est le suisse Biermer qui, pour avoir plus précisément analysé les divers symptômes accompagnant cette anémie (1868) [2], laissera finalement son nom à la maladie : il rapporte les manifestations neurologiques et digestives venant compléter des désordres sanguins où il fait remarquer la note hémolytique (constante et souvent responsable d'un subictère) ; il a d'ailleurs le tort d'en faire le mécanisme primordial de l'anémie. Autres grands noms : Flint, étudiant les symptômes de malades atteints d'anémie grave, pressentit l'importance de la gastrite atrophique (1860) ; Fenwick, à l'autopsie d'un malade qui avait souffert d'une anémie grave, constatait que le suc gastrique ne possédait plus son activité protéolytique habituelle (1870) ; Faber signalera en 1900 qu'il existe alors une achlorhydrie ; les signes neurologiques vont être clairement identifiés par Osler et Gardner en 1877 ; Russel définit le tableau clinique complet de « sclérose combinée de la moelle ».
Les médecins biologistes n'étaient pas en reste : c'est l'époque où l'on progresse
dans l'observation des éléments figurés du sang au microscope. En 1877, le
précurseur de l'hématologie, Hayem, décrivit le premier [3] des « globules
géants » dans le sang de malades atteints d'anémie pernicieuse... annonçant
la description par Ehrlich de ces grandes cellules rouges nucléées, à la chromatine
dispersée, que celui-ci appela « mégaloblastes » (1880) [2] : on n'en connaît
pas encore la cause et on parle encore de « pseudo-leucémie ». Les autres lignées
sanguines étaient peu étudiées et il fallut attendre encore une trentaine d'années
pour que l'on se rende compte que la maladie les concernait toutes, et pas seulement
les globules rouges. C'est ainsi Arneth qui, en 1907, décrivit les « grands
polynucléaires (PN) multilobés », qui déviaient vers la droite la courbe de
répartition des PN selon leur lobulation qui porte encore son nom.
Alimentaires ?
Les travaux de Flint et Fenwick avaient ouvert la voie sur les explorations gastriques. Il fallut cependant attendre 1921 et les études de Levine et Ladd pour voir une analyse détaillée des rapports entre achlorhydrie et anémie pernicieuse. Whipple et Hooper développèrent leur recherche sur le rôle du foie comme « facteur hématopoïétique ». En fait, ils démontrent l'efficacité de l'ingestion de foie de veau dans la réparation des anémies... post-hémorragiques du chien [4]. Certes, cette efficacité était liée à la recharge en fer, mais Minot et Murphy, dans la suite de ces observations, montrèrent que le foie possédait un facteur qui était capable de guérir l'anémie pernicieuse, préconisant donc d'inclure du foie dans l'alimentation de tels malades : c'était dire  idée audacieuse !  que cette anémie « pernicieuse », assimilée à l'époque aux leucémies, était d'origine alimentaire et curable par un simple apport alimentaire, un « facteur extrinsèque » ! [5]. Leur publication (1926) était très prometteuse car le nombre de guérisons était très impressionnant dans une maladie réputée toujours mortelle ! Les hématologues se passionnèrent. Les séances de la Société médicale des hôpitaux de Paris furent l'occasion de multiples échanges. Ainsi Rathery et Maximin, en 1927 [6], rapportent avec émerveillement la rémission en moins d'un mois de deux cas d'anémie pernicieuse sévères, dont l'un était quasiment mourant au début du traitement. Dans ces deux cas, le traitement avait consisté en l'apport quotidien de 250 g de foie de veau broyé après seulement 10 minutes d'ébullition, régime finalement assez bien accepté par les deux malades, et qui entraîna une normalisation clinique et hématologique complète. Et pourtant, tous les traitements préconisés à l'époque avaient échoué : administration d'oxygène sous la peau, cachets de « moelle osseuse », arsenic, solutions ferrugineuses, extraits de rate, et même des transfusions de 150 à 200 cc de sang, par voie intraveineuse ou... sous-cutanée. ÃÈmile-Weil fait chorus en rapportant quatre nouveaux cas de « guérisons » [7].Comme souvent, les détenteurs de la science vont mettre en doute ces résultats. Hayem lui-même commence par nier le diagnostic, selon ce syllogisme bien connu : « Chacun sait bien que cette maladie est mortelle, donc si votre malade a guéri, c'est qu'il n'avait pas une anémie pernicieuse ! » Puis il va considérer que ce traitement est finalement une autre manière d'administrer du fer et qu'on obtiendrait le même effet avec du repos et du protoxyde de fer. Rathery lui répliqua que dans le cas de l'une de ses deux malades, ce traitement avait justement échoué. D'autres auteurs (Monier, Vinard) sont plus nuancés et rapportent quelques échecs : mais il faut dire que l'étiquette « d'anémie pernicieuse » était accordée de façon très large. Un de leurs échecs concernait une anémie secondaire à une intoxication au benzène (que les examens d'aujourd'hui auraient sans doute rapportée à une myélodysplasie, ou une aplasie). ÃÈmile-Weil dit lui-même que « les anémies aplastiques sont manifestement hépato-résistantes » [8]. Fiessinger insiste, comme Minot et Murphy, sur la nécessité de poursuivre le traitement sous peine de voir apparaître une rechute. Aubertin, chez une femme qui ne tolère pas la consommation de foie de veau, obtient une normalisation par des injections intramusculaires [9]. En revanche, plusieurs auteurs remarquent que même lorsque l'anémie se corrige, il arrive que les signes neurologiques ne régressent pas. Toujours est-il que les travaux de Minot et Murphy avaient bien contribué à bouleverser le pronostic de cette anémie pernicieuse : cela valait bien le Prix Nobel (1934) !
Vitamine B12
Il fallut encore du temps pour mieux définir ce fameux facteur hépatique. En 1928, le biochimiste Cohn réussit à concentrer des extraits de foie pouvant être soit consommés soit injectés par voie intramusculaire. Ce facteur curatif, qui reçut ensuite le nom de vitamine B12, fut purifié et isolé en 1948. Sa structure très complexe fut définitivement élucidée au début des années 1960 par l'équipe de cristallographie aux rayons X de Hodgkin à Oxford (Prix Nobel en 1964).Ce n'était pas fini. Les extraits de foie n'étaient pas toujours efficaces, ou incomplètement. Castle et Locke (1928) montraient que le suc gastrique d'un homme sain, recueilli après un repas comportant de la viande de boeuf, et administré à des malades souffrant d'anémie pernicieuse, induisait une réponse réticulocytaire, contrairement au suc gastrique d'autres malades : il existait donc un facteur « intrinsèque » (FI), présent dans le suc gastrique des sujets normaux, absent chez les sujets atteints d'anémie pernicieuse, ce FI de Castle que l'on mit encore 40 ans à isoler [10]. Lambin et Steenhoudt, à Louvain [11], Snapper et Dupreez, à Amsterdam, en 1930, confirmèrent les travaux de Castle en y ajoutant les constatations suivantes à partir d'expériences faites avec de l'estomac de porc séché et pulvérisé : toutes les parties de l'estomac ne sont pas aussi « performantes » (beaucoup plus tard, on verra que seul le fundus produit le FI) et l'association de foie de veau aux extraits d'estomac est beaucoup plus efficace. Castle observa finalement que la guérison provenait de la conjugaison des deux facteurs. L'isolement puis la synthèse de la vitamine B12 (1948) permirent de guérir définitivement cette anémie « pernicieuse », si souvent fatale autrefois. Ainsi, les choses étaient claires : •L'anémie de Biermer, fréquente chez le sujet ÃÊgé, révélée secondairement comme une maladie auto-immune, était due à une gastrite atrophique responsable d'un assèchement de la sécrétion du FI, indispensable à l'absorption de la vitamine B12 alimentaire (venant de la viande), qui se fait après combinaison avec le FI au niveau de récepteurs spécifiques situés dans l'iléon terminal. •La vitamine B12 absorbée est stockée dans le foie à 90 %, et peut y rester des années. Une dénutrition est donc une cause très peu vraisemblable d'anémie carentielle en B12. Le traitement logique de l'anémie de Biermer, mortelle à 100 % au début du siècle, est un apport intramusculaire de vitamine B12 qui guérit tous les cas, à condition de le continuer à vie.
Vitamine B12 par voie orale ?
La recherche clinique s'est interrompue de façon prolongée dans cette anémie, maintenant facile à guérir ! Ce n'est que ces toutes dernières années que l'administration orale de la vitamine, qui n'a pourtant guère de logique théorique dans une maladie de Biermer, a fait l'objet d'essais thérapeutiques.Dans une étude comparative, mais non randomisée, chez 30 sujets ÃÊgés [12], une dose orale de 1 000 mg de cyanocobalamine tous les 4 jours (soit 250 mg par jour) a corrigé un déficit en vitamine B12 induite par une malabsorption dès le 8e jour de traitement. Une dose initialement plus forte (1 000 mg/j ou tous les deux jours) paraît préférable, une dose unique de 1 000 mg moins efficace : il semble exister un effet-dose. Donc, à condition d'utiliser de très fortes doses de vitamine B12 orale (20 ou 30 fois les doses injectables), on arrive à forcer le défaut d'absorption... Parallèlement, on se rend compte, avec le vieillissement de la population, que si l'anémie carentielle est très fréquente, elle n'est pas toujours due à une gastrite atrophique auto-immune du fundus, mais à une « non-dissociation de la vitamine B12 de son FI » [13]. Cela a été observé chez 15 % des 169 sujets de plus de 65 ans (médiane : 75 ans) d'une série prospective étudiée dans cinq hôpitaux de Strasbourg [14]. Dans un tiers des cas, cette anémie était compliquée de signes de neuropathies périphériques, et dans 30 % d'un état démentiel ou confus. En revanche, s'il existait une gastrite atrophique dans 59 % des cas, il n'a jamais été mis en évidence ni d'anomalie du test de Schilling, ni de positivité des anticorps anti-facteurs intrinsèques. L'efficacité de la forme orale semble particulièrement importante dans cette entité. Une vaste étude hollandaise, portant sur 120 sujets [15], randomisée en double aveugle, a cherché à vérifier l'efficacité de la cyanocobalamine orale et à évaluer la dose utile, avec une évaluation faite après 16 semaines de traitement. Elle a confirmé que la forme orale à doses fortes, au-dessus de 600 mg/j, pouvait réparer le déficit (200 fois l'apport alimentaire normal de la vitamine chez le sujet sain, très au-dessus des doses contenues dans les supplémentations vitaminiques standard). En Suède, cela fait déjà plusieurs décennies que l'usage de la vitamine B12 orale est large chez les sujets ÃÊgés : en 2000, 13 % des sujets de plus de 70 ans étaient supplémentés en vitamine B12, dont les deux tiers par fortes doses orales [16]. Une étude randomisée israélienne [17], sur une petite série, n'a pas montré de différence significative entre une administration orale et sublinguale. Toutes les équipes qui ont testé les voies orale et parentérale retrouvent des résultats semblables. Cependant, il est prudent de souligner qu'aucune étude n'a évalué encore la forme orale dans les manifestations neurologiques du déficit [18]. Pour ce qui est des causes de malabsorption de la vitamine, une publication turque [19] fait apparaître un lien entre la gastrite à Helicobacter pylori (et sa présence dans la plaque dentaire) et la carence en vitamine B12, avec réparation de la carence et de l'anémie avec l'éradication de l'infection. Conflits d'intérêt concernant ce thème : Néant. Remerciements : au Dr Djamila Bensaïd, auteur d'une thèse « Manifestations neurologiques révélatrices d'une carence en vitamine B12 et lien avec la maladie de Biermer », CHU de Bobigny, 2003, pour son aide bibliographique.
RéférencesAddison T. On the constitutional and local effects of disease of the supprarenal capsules. London: Samuel Highley; 1855.Bernard J, Bessis M, Binet JL. Histoire illustrée de l'Hématologie de l'antiquité à nos jours. Paris; Robert Dacosta; 1992. Hayem G. Des altérations anatomiques du sang dans l'anémie. In : Prévost MM, et al, Congrès périodiques. Internat Sciences Med, 5e session, Genève. 1877;895:211-7. Whipple GH, Robscheit-Robbins FS. Blood regeneration in severe anemia. Favorable influence of liver, heart and skeletal muscle in diet. Am J Physiol. 1925;72:408. Toh BH, Van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious anemia. N Engl J Med. 1997;337:1441-8. Rathery F et Maximin M. Anémie pernicieuse et traitement par l'ingestion de foie de veau (méthode de Whipple), Annales de la société médicale des hôpitaux de Paris. 1927;1122-7. Weil PE. Le traitement de l'anémie pernicieuse progressive par les méthodes de Whipple et Walinski. Annales de la société médicale des hôpitaux de Paris. 1927;1169-72. Labbé M, Boulin R, Petresco, Soulié. Un cas d'anémie de Biermer hépato-résistant. Annales de la société médicale des hôpitaux de Paris. 1931;217-23. Aubertin Ch et Voillemin. Anémie pernicieuse traitée par des injections intramusculaires d'extraits hépatiques. Annales de la société médicale des hôpitaux de Paris. 1930;749-51. Castle WB. The effects of administration to patients with pernicious anemia on the contents of the normal human stomach after ingestion of beef muscle. Am J Med Sci. 1929;178:748-63. Lambin P et Steenhoudt J. Essai de traitement de l'anémie pernicieuse par des préparations d'estomac desséché. Annales de la société médicale des hôpitaux de Paris. 1930;986-91. Kaltenbach G, Andres E, Barnier-Figue G, Noblet-Dick M, Noel E, Vogel T, Perrin AE, Berthel M. Low vitamin B12 levels in elderly patients cured within one week by oral cobalamin therapy. Presse Méd. 2005;34:358-62. Loukili NH, Andres E. Vitamin B12 in the adult: of metabolism and deficiencie. Ann Endocrinol (Paris). 2003;64(5 Pt 1):376-82. Andres E, Noel E, Kaltenbach G, Perrin AE, Vinzio S, Goichot B, Schlienger JL, Blickle JF. Carences en vitamine B12 avec test de Schilling normal ou syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses chez le sujet ÃÊgé. ÃÈtude de 60 patients. Rev Méd Interne. 2003;24:218-23. Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R, Schneede J, Ueland PM, Hoefnagels WH, van Staveren WA. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med. 2005;165:1167-72. Nilsson M, Norberg B, Hultdin J, Sandstrom H, Westman G, Lokk J. Medical intelligence in Sweden. Vitamin B12: oral compared with parenteral? Postgrad Med J. 2005;81:191-3. Sharabi A, Cohen E, Sulkes J, Garty M. Replacement therapy for vitamin B12 deficiency: comparison between the sublingual and oral route. Br J Clin Pharmacol. 2003;56:635-8. Lane LA, Rojas-Fernandez C. Treatment of vitamin b(12)-deficiency anemia: oral versus parenteral therapy. Ann Pharmacother. 2002;36(7-8):1268-72.
Avcu N, Avcu F, Beyan C, Ural AU, Kaptan K, Ozyurt M, Nevruz O, Yalcin A. The
relationship between gastric-oral Helicobacter pylori and oral hygiene in patients
with vitamin B12-deficiency anemia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
Endod. 2001;92:166-9.
|
Version imprimable
Version PDF