Coxibs : quel rapport bénéfice/risque ?

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THÉRAPEUTIQUES - Suivi de pharmacovigilance

Coxibs: quel rapport bénéfice/risque ?

Auteurs : Pierre Gallois, Jean-Pierre Vallée

Mots clés : coxibs, AINS,risque, cardiovasculaire, cutané,digestif, bénéfice/risque.

Les coxibs ont été développés et commercialisés comme anti-inflammatoires moins dangereux pour la muqueuse digestive que les AINS conventionnels. La campagne de promotion de ces "nouveaux anti-inflammatoires" a été l'une des plus retentissantes des années 2000. Le succès commercial a été énorme dans le monde entier. Pourtant, la question fondamentale envisagée dès l'origine - le bénéfice digestif obtenu par la "sélectivité" Cox 2 excède-t-il les risques cardiovasculaires inhérents à la perte de la fonction "Cox 1" ? - a été occultée lors du lancement de ces médicaments. Des réponses à cette question sont apparues progressivement dans les années qui ont suivi [2-4]. Elles ont conduit au retrait du marché du Rofécoxib (Vioxx®), avec un énorme retentissement dans la presse professionnelle comme dans la presse grand public. La phrase que met en exergue la couverture du Lancet du 21 août 2004 résume la position des grands journaux médicaux anglo-saxons : "Il est difficile d'imaginer comment justifier l'extraordinaire engouement pour les coxibs en regard de leur efficacité marginale, leurs risques élevés et leur coût excessif, par rapport aux AINS conventionnels." Quelques années après la commercialisation des coxibs, quelques mois après l'" affaire rofécoxib ", où en sommes-nous ?

Des données physiopathologiques au départ

Les AINS conventionnels ont un effet d'inhibition des cyclo-oxygénases, Cox-1 et Cox-2, facteurs de synthèse de prostaglandines [1] :

* La Cox-1 agit sur la synthèse des prostaglandines participant à la protection de la muqueuse gastroduodénale et à l'agrégation plaquettaire avec un effet proagrégant.

* La Cox-2 agit sur la synthèse des prostaglandines impliquées dans la réaction inflammatoire et dans l'agrégation plaquettaire mais avec un effet antiagrégant.

Pour éviter les complications digestives, les cher-cheurs ont tenté de respecter trouver un produit respectant la Cox-1. Ces inhibiteurs sélectifs de la Cox-2 sont les coxibs. Ainsi l'effet protecteur de la muqueuse gastroduodénale de la Cox-1 est maintenu, son effet proagrégant n'est plus contrebalancé par l'effet antiagrégant de la Cox-2. Il en résulte un effet thrombogène potentiel qui a été montré dans des étu-des expérimentales [2-4].

Bénéfice digestif : moins important que prévu

Les données des études CLASS et VIGOR qui ont conduit à l'AMM [2,5] (tableau 1) montraient un bénéfice modeste des coxibs sur les AINS conventionnels. Dans VIGOR, où il était le plus net, il fallait traiter 41 patients pendant un an pour éviter un événement. Le risque absolu, et donc le bénéfice, varie en fonction de l'âge et des antécédents digestifs. Ainsi il passe de 5 % à 0,4 % en fonction de la présence ou non de ces antécédents.

De plus, comme indiquait l'Afssaps en juillet 2004, un peu avant le retrait du Vioxx®, "parallèlement à la commercialisation des premiers coxibs, des publications ont fait penser que la réduction du risque de lésions gastro-intestinales serait moins importante que ce que laissaient supposer les études ayant conduit à l'AMM" [1] : le suivi national de pharmacovigilance a recueilli de novembre 2000 à juin 2002, un certain nombre d'accidents graves à type d'ulcères, de perforations et d'hémorragies digestives : 320 cas sous célécoxib (taux de notification : 3,5/10 000 patients/années), 70 cas sous rofécoxib (2,5/10 000 patients/années). Ces complications sont le plus souvent observées chez des patients avec facteurs de risque (âge > 70 ans, antécédents digestifs, prise concomitante d'aspirine, d'un autre antiagrégant ou d'un anticoagulant). Bien sûr, ces données doivent être reçues avec les réserves de données observationnelles et non comparatives. Sur la base de l'ensemble des données disponibles, l'Afssaps ainitié une réévaluation du rapport bénéfice/risque des coxibs à l'échelon européen : les coxibs exposent, qualitativement, aux mêmes risques d'effets indésirables que les AINS conventionnels.

Risque cardiovasculaire : vraisemblable pour tous les coxibs

Les essais contrôlés (tableau 2) comme les études observationnelles (tableau 3) ont fait état d'une augmentation du risque cardiovasculaire (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) avec le rofécoxib surtout, mais aussi, à un moindre degré, avec tous les coxibs. À partir des données de l'essai APPROVE (un excès de 16 infarctus ou AVC pour 1 000 patients sans risque cardiovasculaire connu recevant du rofécoxib) et d'un total de plus de 10 millions de prescriptions de rofécoxib chaque mois aux États-Unis, on a pu estimer à plusieurs dizaines de milliers le nombre d'événements cardiovasculaires induits par le rofécoxib aux États-Unis [6].

Le risque semble liéà la dose utilisée, à la durée du traitement et à l'existence de risques cardiovasculaires individualisables. Si la preuve de l'effet de classe n'est pas encore formelle, les données actuelles sont suffisantes pour tenir compte de cette vraisemblance dans nos prescriptions [5, 7].

Que conclure ?

Il est toujours difficile d'apprécier a priori la balance bénéfices/risques dans la population objet des prescriptions, à partir de celle des essais. Cependant, on sait avec ces quelques années de recul que :

- L'action symptomatique sur la douleur des coxibs n'est pas supérieure à celle des autres AINS, et ils n'ont pas été comparés entre eux [2].

- Leurs effets rénaux documentés à partir d'analyse post-marketing ont un profil sensiblement comparable à celui des AINS conventionnels [2] : avec le célécoxib, des œdèmes ont été observés chez 2,1 % des patients, une hypertension chez 0,8 %.

- Des complications cutanées graves ont été observées sous valdécoxib et parécoxib, et posent la question d'un risque cutané pour l'ensemble des coxibs [1, 11].

- Le risque gastro-intestinal varie avec l'âge et des antécédents digestifs. Le risque de complications digestives au cours d'un traitement AINS est de 5 % en cas d'antécédent d'ulcère ou d'hémorragie digestive, de 0,4 % en l'absence d'antécédents [in2]. Il est un peu réduit, mais persiste avec les coxibs. Risque comme bénéfice dépendent ainsi du risque individuel préalable.

- Le risque cardiovasculaire, plus net avec le rofécoxib maintenant retiré du marché, semble bien exister pour tous les coxibs. Il est supérieur à celui des AINS conventionnels, et surtout à celui du naproxène qui semble avoir un effet protecteur modéré. Il est difficile à chiffrer car dépendant de l'âge du patient, de ses facteurs de risques cardiovasculaires, de la pathologie traitée (en particulier la polyarthrite rhumatoïde augmente le risque), de la dose utiliséeetdela durée du traitement. Pour la pratique, retenons les recommandations de l'Afssaps (précisées pour le célécoxib à l'occasion de l'arrêtdel'essai APC) [13] :

- respecter les indications (poussées douloureuses de l'arthrose, manifestations inflammatoires de la polyarthrite rhumatoïde), la posologie, et la durée de traitement (la plus brève possible, n'excédant pas celle des manifestations symptomatiques) ;

- évaluer le risque cardiovasculaire avant toute prescription et pendant le traitement, et ne pas arrêter les traitements concomitants avec l'aspirine à dose antiagrégante (ou d'autres antiagrégants) ;

- appliquer les mêmes règles de bon usage que pour les AINS conventionnels : recherche des facteurs de risques digestifs lors de la prescription, respect des contre-indications, en particulier ulcère peptique évolutif, saignement gastro-intestinal, grossesse, prise en compte des précautions d'emploi, notamment chez les sujets à risque d'insuffisance rénale fonctionnelle (sujet âgé,hypovolémique, traité par diurétique ou par IEC). Ajoutons-y les propositions de Topol [3] :

- éviter d'user ces agents en première ligne, étant donné leur coût considérablement plus élevé, leur bénéfice marginal par rapport aux AINS conventionnels, les risques cardio-vasculaires connus ;

- privilégier en cas de risque CV le naproxène si un traitement AINS est nécessaire, en raison de son possible effet protecteur CV. Et résumons avec Fitzegerald [4] : Les coxibs ne sont un choix rationnel que pour les patients à faible risque cardiovasculaire qui ont eu de sérieux événements gastro-intestinaux, spécialement avec les AINS conventionnels. Il ne s'agit en aucun cas de la prescription quasi systématique que l'on a trop souvent observée.

Références :

1. Afssaps. Mise au point sur la sécurité d'emploi des coxibs. Communiqué de presse du 1/07/2004.

2. Fitzgerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl JMed 2001 ; 345 : 433-42.

3. Topol EJ. Arthritis medicines and cardiovascular events. " House of coxibs "... JAMA 2005 ; 293 : 366-8.

4. Fitzgerald GA. Coxib and cardiovascular disease. N Engl J Med 2004 ; 351 : 1709-11.

5. CDRMG. Les effets secondaires digestifs des inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Biblio-med 2001 : 235.

6. Topol EJ. Failing the public headline. Rofecoxib, Merck and the FDA. N Engl J Med 2004 ; 351 : 1707-9.

7. Farkouh ME et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the therapeutic arthritis research and gastrointestinal events trial (TARGET), cardiovascular out-comes : randomised controlled trial. Lancet 2004 ; 364 : 675-84.

8. CDRMG. Anti COX-2 : compétition entre bénéfice digestif et risque cardiovasculaire. Bibliomed 2001 : 236.

9. Juni P et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib : cumulative meta-analysis. Lancet 2004 ; 364 : 2021-9.

10. Topol EJ, Falk GW. A coxib a day won't keep the doctor away. Lancet 2004; 364: 639-40.

11. Afssaps. Dynastat (parécoxib). Effets indésirables cardiovasculaires et cutanés graves. Communiqué de presse du 22 décembre 2004.

12. Andréjak M. Coxibs : quel risque cardiovasculaire ? Concours Med 2004 ; 126 : 1834-6.

13. Afssaps. Célécoxib : suspension d'un essai clinique à la suite de la mise en évidence d'une augmentation du risque cardiovasculaire. Communiqué de presse du 17 décembre 2004.

Tous les textes cités de l'Afssaps peuvent être obtenus sur le site internet de l'Afssaps : http ://afssaps.sante.fr

LES COXIBS

Thérapeutique actuellement de référence dans cette indication : Les AINS "conventionnels".

En résumé

Les "plus" et les "moins"

Les "plus" :

Peut-être une moindre agressivité sur la muqueuse digestive, mais elle est fortement contestée...

Les "moins" :

Des risques cardiovasculaires trop importants pour une efficacité comparable à celle des AINS conventionnels, même si on peut espérer un bénéfice individuel intéressant dans quelques indications spécifiques. Dans la majorité des cas, restons-en aux AINS "conventionnels", thérapeutique actuellement de référence dans l'indication.

En pratique

Prudence : les preuves de l'efficacité sont incertaines, surtout si l'on raisonne en bénéfice/risque, rarement supérieur à celui des AINS conventionnels, et à des coûts bien supérieurs. Le comité de rédaction recommande de "réserver" l'utilisation des coxibs à des patients à faible risque cardiovasculaire qui ont eu de sérieux événements gastro-intestinaux, notamment avec les AINS conventionnels.