ARTICLE
Auteur(s) : Raphaëlle Dumaine, Gilles Montalescot
Institut de cardiologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47-83
boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris Cedex 13
Fibrinolytiques et clopidogrel : arguments pour une telle
association
La formation du thrombus occlusif responsable de l’infarctus du
myocarde fait suite à une rupture de plaque athéroscléreuse qui
aboutit à la mise en contact des constituants sanguins avec les
constituants pariétaux thrombogènes. Deux principales voies
thrombogènes sont alors activées : activation des facteurs de
la coagulation aboutissant à la formation d’un réseau de fibrine
d’une part, et phénomène d’adhésion-activation-agrégation
plaquettaire d’autre part.
La physiopathologie même de la thrombose coronaire conduit donc
à formuler l’hypothèse que la reperfusion pharmacologique idéale
devrait inclure à la fois un traitement fibrinolytique,
anticoagulant et antiagrégant plaquettaire. Mais quelle est la
combinaison idéale entre ces 3 classes d’agents antithrombotiques,
c’est-à-dire celle qui a la plus grande efficacité antithrombotique
au moindre risque hémorragique ?
Le bénéfice de l’association thrombolytique-antiagrégant a été
démontré en 1988 dans l’étude ISIS-2 [1] dans laquelle
l’association streptokinase-aspirine était significativement plus
efficace que l’administration de streptokinase ou aspirine seule,
elle-même plus efficace que l’absence des deux traitements
(mortalité à 35 jours après infarctus : 8 vs 9 %
environ, vs 13,2 %). Néanmoins, la constatation d’un rebond
prothrombotique dans les heures suivant la thrombolyse ainsi que
l’observation de résistances à l’aspirine ont conduit à tenter
d’optimiser l’action antiagrégante du traitement
antithrombotique.
Chez les patients à haut risque vasculaire (étude CAPRIE [2]) et
chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu sans
sus-décalage du segment ST (étude CURE [3]), le clopidogrel a
montré son bénéfice en association à l’aspirine par rapport à
l’aspirine seule en termes de réduction de la morbi-mortalité. Le
clopidogrel est un inhibiteur plaquettaire plus puissant que
l’aspirine, mais moins puissant que les anti-GPIIb/IIIa. Il inhibe
de façon sélective et irréversible le récepteur P2Y12 empêchant
ainsi la fixation de l’ADP sur son récepteur ; l’activation du
complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP est alors inhibée, bloquant
ainsi l’agrégation plaquettaire.
Différents traitements antiplaquettaires ont été testés en
association avec la thrombolyse. Jusqu’à récemment, aucun n’avait
apporté de bénéfice net par rapport à l’aspirine seule. En effet,
l’adjonction d’anti-GPIIb/IIIa au traitement thrombolytique s’est
accompagnée d’un accroissement du risque hémorragique sans bénéfice
majeur sur l’efficacité dans les études de phase III (GUSTO V [4],
ASSENT 3 [5]), et ce quelles que soient les stratégies
utilisées : thrombolytiques pleine dose + anti-GPIIb/IIIa
pleine dose + aspirine, ou thrombolytiques demi-dose +
anti-GPIIb/IIIa pleine dose + aspirine, ou thrombolytiques
demi-dose + anti-GPIIb/IIIa demi-dose + aspirine. De plus, dans une
stratégie d’angioplastie facilitée, le prétraitement par
thrombolytiques + anti-GPIIb/IIIa s’accompagne d’un risque
inacceptable de saignement intracérébral [6].
Les dernières études testant l’association du clopidogrel à
celle des thrombolytiques + aspirine ont quant à elles montré le
bénéfice de cette stratégie.
Etudes CLARITY et COMMIT
L’étude CLARITY-TIMI 28 [7] a inclus 3 491 patients de moins de
75 ans, présentant un syndrome coronaire avec sus-décalage du
segment ST (SCA ST+) depuis moins de 12 h, traités par
aspirine et fibrinolytiques. Les patients étaient randomisés pour
recevoir soit du clopidogrel (dose de charge de 300 mg, puis 75
mg/j) soit un placebo. Les critères d’exclusion étaient liés aux
contre-indications au traitement fibrinolytique et antiagrégant
(administration préalable de fortes doses d’héparine, de
clopidogrel, contre-indication au traitement fibrinolytique), âge
> 75 ans, choc cardiogénique et antécédent de pontage
coronaire. L’insuffisance rénale n’était pas un critère
d’exclusion. Une coronarographie était réalisée dans les 48 h
à 8 jours (en moyenne 84 h) après le début du traitement,
les patients étaient suivis pendant 30 jours et le critère de
jugement associait (occlusion de l’artère responsable, décès,
récidive d’infarctus). Le clopidogrel était associé à une réduction
de 36 % du risque relatif de survenue du critère principal
(6,7 %) (figure
1). Ce bénéfice était similaire dans tous les sous-groupes
étudiés, et les taux d’hémorragies majeures ou intracérébrales
étaient semblables dans les 2 bras.
Dans l’étude COMMIT [8] réalisée en Chine, 45 852 patients avec
suspicion d’infarctus ont été inclus dans les 24 h suivant le
début des symptômes. Ils recevaient tous de l’aspirine et étaient
randomisés entre clopidogrel 75 mg/j (pas de dose de charge)
et placebo et suivis jusqu’à leur sortie de l’hôpital (ou au
maximum pendant 28 jours). Les critères d’exclusion étaient la
décision d’une angioplastie primaire et les contre-indications
liées au traitement fibrinolytique et antiagrégant, et laissés à la
décision des investigateurs. En particulier, l’âge et
l’insuffisance rénale n’étaient pas des critères d’exclusion. Les 2
critères principaux de jugement étaient la mortalité toutes causes
et le critère composite (récidive d’infarctus/AVC/décès). Environ
54 % des patients dans chaque bras ont été fibrinolysés, la
plupart des autres patients recevant un simple traitement médical.
Le clopidogrel était associé à une réduction significative du
risque de survenue des 2 critères à 28 jours : réduction
du risque relatif de décès de 7 % (7,5 % dans le groupe
clopidogrel vs 8,1 % dans le groupe placebo, réduction du
risque absolu de 0,5 %, p = 0,029), et du risque relatif
(récidive d’infarctus/AVC/décès) de 9 % (réduction du risque
absolu de 0,9 %) (figure 2).
Dans ISIS-2, le traitement de patients suspects de présenter un
infarctus par aspirine pendant un mois évitait la survenue de 40
(décès, réinfarctus ou AVC) pour 1 000 patients traités [1]. Avec
COMMIT, l’addition de 75 mg/j de clopidogrel à l’aspirine prévient
10 événements supplémentaires pour 1 000 patients traités pendant
2 semaines. Ainsi, l’association aspirine-clopidogrel chez les
patients éligibles à une fibrinolyse prévient 50 événements
vasculaires majeurs (décès, infarctus, AVC) pour 1 000 patients
traités pendant quelques semaines seulement après SCA avec
sus-décalage du segment ST.
Zones d’ombre, la pratique
Il ressort de ces 2 études que le clopidogrel apporte un bénéfice
prouvé en termes de réduction de la morbi-mortalité à la phase
aiguë des SCA avec sus-décalage du segment ST chez les patients
éligibles pour une fibrinolyse, et ce au mieux après une dose de
charge de 300 mg. Qu’en est-il de la place de la fibrinolyse en
France ? D’après les recommandations de l’ESC [9], elle garde
toute sa place si elle est instaurée dans les 3 heures suivant
le début des symptômes, en l’absence de contre-indication (figure 3). Au-delà de
ce délai, ou si la thrombolyse est contre-indiquée ou encore si
elle est inefficace, le transfert dans un centre permettant la
réalisation d’une angioplastie est recommandé. A ce stade, la mise
en place d’un stent s’accompagnera également d’un traitement par
antiagrégants plaquettaires par aspirine et clopidogrel.
Il est à souligner avant de préconiser l’association
fibrinolyse-clopidogrel à large échelle, que les populations
étudiées étaient relativement jeunes (environ 57 ans en
moyenne dans CLARITY, 61 ans en moyenne dans COMMIT), dans ces
2 populations, l’adjonction du clopidogrel au reste du traitement
antithrombotique ne s’est pas accompagnée d’un excès d’hémorragies
graves. Ce résultat ne peut cependant pas être extrapolé à d’autres
types de populations à plus haut risque hémorragique, en
particulier les sujets plus âgés chez lesquels on ne connaît pas la
situation de la balance bénéfice/risque.
La durée du traitement antiagrégant plaquettaire reste encore
débattue, si l’on se réfère à l’étude CURE, son bénéfice s’étend au
moins à 12 mois ; dans l’étude CHARISMA [10], le
sous-groupe des patients « symptomatiques », dont
feraient partie les patients aux antécédents récents d’infarctus,
pourrait bénéficier de la double antiagrégation par rapport à
l’aspirine seule jusqu’à au moins 28 mois [10].
Références
1 ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous
streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17 187 cases of
suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988 ;
2 : 349-60.
2 CAPRIE steering committee. A randomised, blinded, trial of
clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events
(CAPRIE). Lancet 1996 ; 348 : 1329-39.
3 CURE investigators. Effects of clopidogrel in addition to
aspirin in patients with acute coronary syndromes without
ST-segment elevation. N Engl J Med 2001 ; 345 :
494-502.
4 Topol EJ. Reperfusion therapy for acute myocardial
infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced
fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition:
the GUSTO V randomised trial. Lancet 2001 ; 357 :
1905-14.
5 Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of
tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or
unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute
myocardial infarction. Lancet 2001 ; 358 : 605-13.
6 Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Comparison of
primary and facilitated percutaneous coronary interventions for
ST-elevation myocardial infarction: quantitative review of
randomised trials. Lancet 2006 ; 367 : 579-88.
7 Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al.
Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for
myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med
2005 ; 352 : 1179-89.
8 COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin
in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised,
placebo-controlled trial. Lancet 2005 ; 366 :
1607-21.
9 Siber S, Albertsson P, Avilés FF, et al.
Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. The Task Force
for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J 2005 ; 26 : 804-47.
10 Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, et al.
Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of
atherothrombotic events. N Engl J Med 2006 ; 354 :
1706-17.
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