ARTICLE
Auteur(s) : Grégoire Wuerzner1,2, Michel
Azizi1,2,3
1Université Paris Descartes, Faculté de Médecine,
75006 Paris, France
2Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Centre
d’investigation clinique, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20-40
rue Leblanc, 75015 Paris, France
3INSERM, CIC 9201, 75015 Paris, France
Le blocage du SRA avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
(IEC) ou les antagonistes des récepteurs AT1 (ARA) est devenu une
des approches thérapeutiques majeures en médecine dans le
traitement de l’hypertension artérielle [1], des pathologies
cardiovasculaires [2-8], et rénales [9-13].Alors que les premiers
inhibiteurs du SRA développés ont été les IEC, il aurait été plus
intéressant, d’un point de vue physiopathologique, de développer
des médicaments qui ciblent plus spécifiquement le SRA tels qu’un
inhibiteur de la rénine ou un ARA. En effet, l’enzyme de conversion
a de nombreux autres substrats que l’angiotensine I, incluant la
bradykinine [14], la substance P, les enképhalines [14],
l’angiotensine (1-7) [15], et l’AcSDKP [16]. La diminution de la
formation de l’angiotensine II, mécanisme d’action souhaité des
IEC, s’accompagne en effet d’une accumulation de bradykinine [14],
du fait de la double action de l’enzyme sur l’angiotensine I et la
bradykinine. C’est à cette accumulation locale de bradykinine (ou
de substance P) que l’on rapporte les effets secondaires gênants
(toux) [17] ou graves (œdème angioneurotique) [18] signalés au
cours des traitements par les IEC. La rénine en elle-même offre une
cible plus spécifique d’inhibition du SRA puisque
l’angiotensinogène est son seul substrat connu et que la réaction
rénine-substrat est l’étape limitante du système [19].
Historique de la recherche
Les premières tentatives pour inhiber la rénine ont utilisé des
anticorps anti-rénines, des analogues synthétiques du pro-segment
de la prorénine (précurseur de la rénine) susceptibles de bloquer
l’accès de l’angiotensinogène au site actif de la rénine et des
analogues peptidiques de la partie N-terminale de
l’angiotensinogène [19-21]. Les molécules ainsi synthétisées
n’avaient qu’un très faible pouvoir inhibiteur vis à vis de la
rénine humaine. L’étape suivante a été l’utilisation de peptides
contenant une statine ou un analogue de la statine qui se comporte
comme un analogue de l’état de transition de l’hydrolyse de la
liaison peptidique par la rénine. La statine a ensuite été
remplacée par différents autres analogues synthétiques de l’état de
transition. Ainsi, de 1980 à 1995, plusieurs inhibiteurs de la
rénine humaine ont été synthétisés, comme l’enalkiren, le
CGP38-560, le remikiren, le zankiren, le ciprokiren et le
terlakiren [19-21]. Chez l’homme, ces médicaments avaient une
faible biodisponibilité absolue par défaut d’absorption intestinale
(1-2 %), une demi-vie courte, une grande variabilité
pharmacocinétique intersujets et une efficacité tensionnelle
limitée chez les patients hypertendus. Leur coût de synthèse était
extrêmement élevé, limitant la dose administrée et donc
l’efficacité thérapeutique. À ce stade, tous les programmes de
développement des inhibiteurs de la rénine furent arrêtés, et ce
d’autant que les ARA apparaissaient comme être des alternatives
plus simples à développer.
Une recherche active a redémarré dans les années 2000-2005 et de
nouveaux inhibiteurs de la rénine humaine ont été développés, selon
une nouvelle approche fondée sur l’analyse de la structure du site
actif de la rénine en cristallographie aux rayons X. Parmi les
quatre molécules récemment découvertes, l’aliskiren est inhibiteur
puissant et spécifique de la rénine humaine (IC50 :
0,6 nM) [22] dont le développement clinique est le plus avancé. Il
s’agit d’une molécule hydrophile qui se comporte comme un analogue
de l’état de transition de l’hydrolyse de la liaison peptidique par
la rénine.
Pharmacologie préclinique de l’aliskiren
La spécificité de l’aliskiren vis-à-vis de la rénine humaine a
rendu complexe son évaluation préclinique, la limitant à des études
chez le marmouset ou chez le rat double transgénique à la rénine et
à l’angiotensinogène humains, un modèle létal d’hypertension
artérielle associée à une atteinte sévère des organes cibles. Chez
les marmousets déplétés en sel, l’administration d’aliskiren en
dose unique abaisse la pression artérielle de façon dépendante de
la dose [23]. L’effet hypotenseur de l’aliskiren 10 mg/kg
administré par voie orale en doses répétées est supérieur à celui
du bénazépril 10 mg/kg et de valsartan 10 mg/kg et se
maintient sur 24 heures [24]. Chez le rat double transgénique,
l’injection sous-cutanée quotidienne d’aliskiren (0,3 mg/kg et
de 3 mg/kg) pendant 3 semaines réduit la pression
artérielle de façon dépendante de la dose et à un niveau similaire
à celui observé après administration orale de 10 mg/kg de
valsartan [25]. La réduction de la pression artérielle sous
aliskiren et sous valsartan s’accompagne d’une réduction du débit
de protéinurie, de l’insuffisance rénale, de l’hypertrophie
ventriculaire gauche et d’une amélioration de la survie par rapport
aux animaux contrôles [25].
Évaluation du degré de blocage du SRA par un inhibiteur de la
rénine
Le blocage de la réaction rénine-angiotensinogène peut être évalué
par différents paramètres in vitro et in vivo. In vitro,
l’efficacité des anti-rénines se juge habituellement à leur pouvoir
inhibiteur (IC50, Ki) vis-à-vis de la rénine humaine (ou
de primate) agissant sur l’angiotensinogène humain ou sur un
substrat synthétique. ln vivo, le blocage du SRA par un anti-rénine
est habituellement suivi par le degré d’inhibition de l’activité
rénine plasmatique (ARP) mesurée par trapping de l’angiotensine I.
La mesure du taux plasmatique d’angiotensine I et II peut être
couplée au dosage de l’ARP. Le dosage de l’angiotensine I a
l’avantage d’être le reflet direct la réaction
rénine-angiotensinogène, alors que la mesure de l’ARP est effectuée
ex vivo, après incubation du plasma pendant une durée de temps
variable, et peut être source de résultats discordants, en
particulier de surestimation de l’effet si elle n’est pas réalisée
par trapping de l’angiotensine I [26]. Deux autres paramètres
hormonaux indirects peuvent être utiles pour apprécier l’inhibition
du système rénine in vivo, le dosage de la concentration de rénine
active par essai immunoradiométrique [27] et celui de l’aldostérone
plasmatique. La concentration plasmatique en rénine active s’élève
de façon dose-dépendante lors de l’administration d’un inhibiteur
de la rénine, montrant la mise en jeu secondaire de la libération
de rénine par les cellules juxta-glomérulaires du fait de la
suppression du rétrocontrôle négatif exercé par l’angiotensine II
[28]. L’aldostérone plasmatique peut servir aussi de marqueur
hormonal mais son abaissement ne peut s’observer qu’en cas de
produit à longue durée d’action du fait de sa demi-vie relativement
longue.
Malgré une biodisponibilité qui reste faible (2 à 3 %), la
puissance de l’aliskiren inhibiteur vis-à-vis de la rénine humaine
et sa demi-vie pharmacocinétique prolongée (23 à 36 heures)
[29, 30] lui confèrent une activité biologique in vivo équivalente
à celle d’un ARA ou d’un IEC. L’administration répétée d’aliskiren
de 40 mg à 640 mg/j en solution pendant 8 jours à
des sujets normotendus ayant des apports sodés quotidiens de 100
mmol/j réduit massivement ARP et les concentrations d’angiotensine
I et d’angiotensine II et augmente la concentration de rénine
plasmatique de façon dépendante de la dose. L’intensité du blocage
du SRA obtenue par 150 mg d’aliskiren était similaire à celle
obtenu par 20 mg d’énalapril [29]. Chez des sujets normotendus
déplétés en sel, l’intensité du blocage du SRA obtenue par
300 mg d’aliskiren en dose unique est supérieure à celle
obtenue par 160 mg de valsartan en dose unique [30].
L’aliskiren 300 mg réduisait significativement l’ARP et les
concentrations d’angiotensine I et d’angiotensine II pendant
48 heures [30]. Il stimulait la libération de la rénine
immunoréactive dans le plasma de façon plus intense et plus
prolongée et réduisait l’excrétion urinaire d’aldostérone de façon
prolongée que le valsartan 160 mg. Au cours de cette même
étude, l’aliskiren 150 mg était combiné au valsartan
80 mg. La combinaison d’aliskiren 150 et de valsartan
80 mg n’augmentait pas les concentrations d’angiotensine I et
II dans le plasma contrairement au valsartan administré en
monothérapie. Les effets sur la libération de rénine active et
l’excrétion urinaire d’aldostérone de la combinaison d’aliskiren
150 et de valsartan 80 mg ont été similaires à ceux observés
sous 300 mg d’aliskiren en monothérapie et significativement
supérieurs à ceux observés sous 160 mg de valsartan en
monothérapie [30]. La baisse de pression artérielle sous traitement
combiné à faible dose (aliskiren 150 mg + valsartan
80 mg) était similaire à celle observée avec chacune des
monothérapies administrées à double dose (aliskiren 300 mg et
valsartan 160 mg), témoignant ainsi d’un effet additif des
faibles doses administrées en combinaison. Les résultats de cette
étude réalisée chez des volontaires sains soumis à une déplétion
sodée, montrent que les effets prolongés de l’aliskiren, en
monothérapie ou en combinaison avec le valsartan, sur la libération
de rénine active et la diminution de l’aldostérone urinaire, sont
liés à un blocage prolongé des effets de l’angiotensine II au
niveau rénal et surrénalien. La combinaison des deux médicaments a
un effet synergique sur les hormones du SRA. Cet effet est
directement lié à la neutralisation par l’inhibiteur de la rénine
de la contre-régulation interne du système rénine angiotensine
consécutive à une levée du feed-back de l’angiotensine II induite
par l’antagoniste des récepteur AT1 [30].
Différences biologiques entre les différents bloqueurs du
SRA
Sur le plan biologique, l’interruption du SRA par un inhibiteur de
la rénine se différencie de celle induite par un IEC ou un ARA [20]
(tableau 1). En effet, si le blocage du
SRA s’accompagne toujours d’une augmentation réactive de la
concentration de rénine dans le plasma quelle que soit la molécule
utilisée, les conséquences du blocage du SRA sur les concentrations
des angiotensines ne sont pas identiques [20]. Les ARA entraînent
une augmentation des concentrations d’angiotensine I et II, les IEC
induisent une augmentation des concentrations d’angiotensine I et
une baisse des concentrations d’angiotensine II et les inhibiteurs
de la rénine inhibent totalement la production des angiotensines.
Les ARA bloquent les récepteurs AT1 et les effets de
l’angiotensine II générée par des voies alternatives autres que
l’enzyme de conversion telles que l’enzyme CAGE [31] ou la chymase
[32], ce qui n’est pas le cas des IEC. L’augmentation des
concentrations d’angiotensine II qui accompagne la prise d’un ARA
stimule les récepteurs AT2 qui activent une cascade vasodilatatrice
et natriurétique impliquant la bradykinine, le NO, le GMP cyclique
[33]. La stimulation des récepteurs AT2 aurait des effets
bénéfiques, délétères ou neutres selon les résultats des études
expérimentales [34, 35]. Si la stimulation à long terme des
récepteurs AT2 s’avérait délétère chez l’homme, ce qui reste très
controversé, les inhibiteurs de la rénine qui entraînent une
suppression totale des concentrations d’angiotensine I et
d’angiotensine II, auraient un avantage clinique sur les ARA.
Les IEC induisent une vasodilatation et une natriurèse par
accumulation de peptides telles que la bradykinine [36] et l’Ang
(1-7) [15]. En effet, les IEC réduisent la dégradation de la
bradykinine qui active le récepteur B2, entraînant ainsi une
libération de NO, de prostacycline, et d’autres substances
vasodilatatrices dérivées de l’endothélium [36]. Au cours de
l’inhibition chronique de l’enzyme de conversion, l’augmentation de
l’Ang (1-7) pourrait aussi potentialiser l’activité vasodilatatrice
de la bradykinine en stimulant la libération de NO [15]. Les
inhibiteurs de la rénine sont dépourvus de ces effets et pourraient
être désavantagés par rapport à un IEC. Seuls des essais de grande
envergure chez l’homme comparant un inhibiteur de la rénine à un
IEC ou à un ARA à degré égal de blocage du SRA permettront de
savoir si cette approche thérapeutique est supérieure aux autres.
Ils permettront aussi de lever définitivement les doutes quant à
l’importance de la contribution de la stimulation des récepteurs
AT2, de la voie de la bradykinine-NO-GMPc et de l’Ang (1-7) dans
les effets respectifs des ARA II et des IEC (tableau 2).
Tableau 1 Conséquences hormonales du blocage du SRA
|
Concentration de rénine
|
Activité rénine plasmatique
|
Angiotensine I
|
Angiotensine II
|
|
Inhibiteurs de la rénine
|
↑
|
↓
|
↓
|
↓
|
|
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
|
↑
|
↑
|
↑
|
↓
|
|
Antagonistes des récepteurs AT1
|
↑
|
↑
|
↑
|
↑
|
Tableau 2 Avantages potentiels des inhibiteurs de la
rénine
|
Grande spécificité pour la rénine humaine.
|
|
Inhibition de l’étape limitante de la formation de l’angiotensine
II.
|
|
Spécificité de substrat (l’angiotensinogène est le seul substrat
connu pour la rénine).
|
|
Mise au repos du SRA :
|
|
- suppression de tous les peptides dérivés de l’angiotensine I.
|
|
- inhibition des voies alternatives de génération de l’angiotensine
II indépendantes de l’enzyme de conversion.
|
|
- absence de stimulation des récepteurs AT2 ou autres récepteurs
aux angiotensines IV (1-7).
|
|
- neutralisation des conséquences de la libération de rénine
stimulée par la levée du feedback négatif de l’angiotensine II
secondaire au blocage du SRA.
|
|
- interaction potentielle positive avec le récepteur
(pro)rénine.
|
Récepteur à la rénine et à la prorénine
La découverte d’un récepteur liant la rénine et la prorénine
présent au niveau rénal, cardiaque et vasculaire, a modifié la vue
générale du SRA [37, 38]. En effet, ce récepteur identifié tout
d’abord dans les cellules mésangiales rénales en culture [37],
confère à la rénine une activité propre en plus de son activité
enzymatique [38]. La liaison de la rénine à ce récepteur dans des
modèles cellulaires augmente son activité catalytique vis-à-vis de
l’angiotensinogène [38] et stimule directement l’activité des ERK
intracellulaires (extracellular regulated kinase) [38] et la
synthèse du TGFα [39] indépendamment de l’angiotensine II. Cette
liaison pourrait donc entraîner une prolifération cellulaire et
favoriser la fibrose. Ce récepteur lie aussi la prorénine (forme
inactive de la rénine), et la liaison au récepteur confère à la
prorénine une activité catalytique susceptible de cliver
l’angiotensinogène [38]. Ainsi, l’augmentation de l’activité
catalytique de la rénine/prorénine par liaison à son récepteur
pourrait être à l’origine de lésions supplémentaires des organes
cibles (rein, vaisseau, cœur). Il est donc tentant de spéculer
qu’un inhibiteur de la rénine puisse apporter une protection
supplémentaire par rapport aux autres inhibiteurs du SRA en
interagissant sur la relation rénine/prorénine-récepteur en
particulier chez les patients diabétiques dont les concentrations
de prorénine plasmatiques sont élevées et fréquemment associées aux
complications microvasculaires du diabète [40, 41] ou en bloquant
des effets délétères directs de la prorénine [42].
Intérêt potentiel des inhibiteurs de la rénine dans les
pathologies rénales
L’angiotensine II joue un rôle crucial dans le contrôle de
l’hémodynamique intrarénale et de la fonction rénale [43, 45]. Le
blocage du SRA par les IEC et les ARA a montré leur très grande
efficacité à réduire l’atteinte rénale chez les patients ayant une
néphropathie protéinurique. Malgré l’administration de doses
usuelles d’IEC et d’ARA, un certain nombre de patients restent
protéinuriques et leur fonction rénale s’altère inexorablement. Ce
phénomène s’explique en partie par une insuffisante inhibition du
SRA intrarénal à ces doses [46]. La nécessité d’inhiber plus
efficacement le SRA intrarénal est d’autant plus importante que sa
régulation est indépendante de celle du SRA circulant [44, 45]. Les
inhibiteurs de la rénine seraient susceptibles de bloquer plus
efficacement le SRA intrarénal et de prolonger ainsi la
neutralisation des effets de l’angiotensine II intrarénale. En
effet, la réponse vasodilatatrice rénale à un inhibiteur de la
rénine administré par voie intraveineuse (enalkiren) chez des
sujets normotendus soumis à un régime désodé strict (NaCl < 10
mmol/j), induit une vasodilatation plus importante qu’un IEC [47].
L’ensemble de ces données suggèrent ainsi que l’inhibition de la
rénine est plus efficace que l’inhibition de l’enzyme de conversion
pour bloquer la formation d’angiotensine II au niveau rénal et
possiblement apporter un bénéfice clinique supplémentaire [48]. Ces
observations pourraient avoir une importance clinique particulière
dans des circonstances où la génération d’angiotensine II dans le
rein est activée par les voies métaboliques dépendantes ou
indépendantes de l’enzyme de conversion, tel que cela a été
rapporté chez les patients ayant une néphropathie diabétique [49]
ou chez des patients d’origine africaine [50].
Conclusion
La mise au point de substances capables d’inhiber la réaction de la
rénine sur l’angiotensinogène permet a priori d’individualiser sans
ambiguïté l’action propre du SRA dans la régulation de la pression
artérielle et de la fonction cardiaque. Elle offre une nouvelle
voie thérapeutique dans le traitement de l’hypertension et de
l’insuffisance cardiaque et des néphropathies protéinuriques, avec
comme avantage théorique sa plus grande sélectivité (tableau 2).
La limite des inhibiteurs de la rénine est celle des IEC et des
ARA. Ces inhibiteurs sont d’autant plus efficaces que l’apport en
sel est réduit. Cette ligne thérapeutique, que l’on fasse appel aux
inhibiteurs de la rénine, aux IEC ou aux ARA, ne dispensera jamais
d’une intervention sur les apports ou les éliminations sodées par
les diurétiques.
Une deuxième limite théorique réside dans le fait que le blocage
de la rénine aboutit, par une baisse du taux plasmatique
d’angiotensine II, à une augmentation de la sécrétion de rénine
comme pour les IEC et ARA. L’élévation nette de l’enzyme, la
rénine, en cas d’administration d’inhibiteur de la rénine, exige un
taux plasmatique non négligeable d’inhibiteur pour bloquer cette
augmentation secondaire de la rénine, ce qui ne semble pas a priori
être un problème pour les nouveaux inhibiteurs de la rénine tels
que l’aliskiren.
L’aliskiren est actuellement en développement dans les
pathologies cardiaques et dans les néphropathies protéinuriques
d’origine diabétique ou non. Une évaluation rigoureuse et complète
des risques potentiels liés à l’utilisation de tels médicaments
sera nécessaire. Elle nécessitera l’étude de nombreux patients
ayant différentes pathologies telles qu’une hypertension
artérielle, une insuffisance rénale ou une insuffisance
cardiaque.
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