ARTICLE
Auteur(s) : Bruno
Fève1, Nathalie Mercier2
1Service d’endocrinologie et INSERM U693, Faculté de
Médecine de Bicêtre, Université Paris 11, 63 rue Gabriel Péri,
94270 Le Kremlin-Bicêtre
2MediCity Laboratory and Department of Medical
Microbiology, Turku University and National Public Health
Institute, FIN-20520 Turku, Finlande
La progression considérable de l’incidence de l’obésité et des
morbidités associées au cours des dernières décennies ne se limite
plus maintenant aux sociétés développées et constitue manifestement
un enjeu mondial de santé publique. Le développement excessif de la
masse adipeuse qui définit l’obésité met en jeu à la fois une
augmentation de la taille (hypertrophie) et du nombre (hyperplasie)
des cellules. Il est donc essentiel d’acquérir de nouvelles
connaissances sur la différenciation adipocytaire (adipogenèse) et
la physiologie du tissu adipeux. Au-delà de leur aspect purement
cognitif, ces études permettent et permettront de proposer de
nouvelles stratégies nutritionnelles ou médicamenteuses de
l’obésité, du syndrome métabolique, ou du diabète non-insulino
dépendant.Le tissu adipeux blanc renferme non seulement des
adipocytes mais également plusieurs autres types cellulaires
incluant des préadipocytes, des macrophages, des cellules
endothéliales et des fibroblastes, ce qui complique son étude
physiologique. Ces difficultés ont en partie été circonscrites par
l’établissement à partir des années 1970 de lignées
cellulaires préadipocytaires de rongeurs, capables de se
différencier in vitro en adipocytes en présence d’effecteurs
hormonaux adéquats. Depuis, d’autres modèles cellulaires ont permis
de s’intéresser aux étapes encore plus précoces de la détermination
adipocytaire. Il est certain que ces approches in vitro ont joué un
rôle déterminant dans la connaissance de l’adipogenèse et du
métabolisme de l’adipocyte mature.Dans cette mise au point, nous
évoquerons dans un premier temps les propriétés essentielles de la
cellule adipeuse mature, qui lui confèrent ses spécificités
fonctionnelles. La seconde étape abordera la problématique de la
différenciation adipocytaire, avec une mention particulière pour la
régulation de ce processus par les facteurs transcriptionnels pro-
et anti-adipogéniques.
Grandes fonctions du tissu adipeux blanc
Les principales caractéristiques physiologiques de la cellule
adipeuse blanche incluent d’une part ses propriétés anaboliques,
représentées par sa capacité à synthétiser et à stocker des acides
gras et des triglycérides, et d’autre part ses propriétés
cataboliques, représentées par la voie lipolytique. Par ailleurs,
l’adipocyte est capable de produire et de sécréter de nombreux
facteurs exerçant des fonctions pléiotropes, endocrines ou
auto-/para-crines.
Stockage des lipides dans le tissu adipeux : lipogenèse et
synthèse des triglycérides
Le tissu adipeux blanc accumule l’énergie sous forme de
triglycérides (figure
1A). La principale source de triglycérides de l’adipocyte
est constituée par les chylomicrons et les lipoprotéines de très
faible densité (VLDL) circulants, provenant de l’alimentation ou de
la lipogenèse hépatique. Les triglycérides contenus dans les
chylomicrons et les VLDL sont hydrolysés par la lipoprotéine lipase
(LPL), une enzyme sécrétée par l’adipocyte et ancrée sur les
cellules endothéliales des vaisseaux capillaires [1, 2]. Les acides
gras non estérifiés (AGNE) dérivés de l’hydrolyse des lipoprotéines
par la LPL peuvent ensuite être captés par l’adipocyte. Après leur
transformation en acyl-CoA, les acides gras pourront être
ré-estérifiés en triglycérides et stockés dans les vacuoles
lipidiques.
Le terme de lipogenèse désigne plus spécifiquement la
néosynthèse d’acides gras à partir du glucose. Chez le rongeur, la
lipogenèse est réalisée dans le foie et le tissu adipeux. Dans
l’espèce humaine, la lipogenèse est majoritairement hépatique, et
s’effectue de façon très accessoire dans le tissu adipeux. La
première étape préalable à la lipogenèse proprement dite est le
captage du glucose extracellulaire par l’intermédiaire du
transporteur du glucose GLUT4, qui en présence d’insuline,
transloque très rapidement d’un compartiment vésiculaire endosomal
vers la membrane plasmique. Après son entrée dans l’adipocyte, le
glucose est phosphorylé en glucose-6-phosphate par une hexokinase,
et entre dans la voie glycolytique pour fournir du pyruvate. Dans
la mitochondrie, la pyruvate deshydrogénase catalyse la
transformation du pyruvate en acétyl-CoA. Ce dernier est exporté
vers le cytosol grâce à un système de transfert. À partir de
l’acétyl-CoA, l’acétyl-CoA carboxylase génère le malonyl-CoA, qui
sera polymérisé en acide gras à longue chaîne saturé en présence du
complexe de la synthase des acides gras. Plusieurs désaturases
permettront la synthèse d’acides gras plus ou moins saturés. Les
acides gras néosynthétisés dans la voie lipogénique pourront être
estérifiés en présence d’α-glycérophosphate, afin d’assurer le
stockage des lipides sous formes de triglycérides.
La synthèse des triglycérides et la lipogenèse sont soumises à
un contrôle nutritionnel (glucose, acides gras) et plurihormonal
(insuline, catécholamines, stéroïdes, GH, cytokines…) [3]. Selon
les protéines impliquées dans la synthèse des lipides, la
régulation s’effectue à un niveau transcriptionnel,
post-transcriptionnel, ou post-traductionnel. De façon succincte et
simplifiée, deux effecteurs hormonaux contrôlent de façon
essentielle la synthèse des lipides adipocytaires : les
catécholamines, par le biais de la production intracellulaire
d’AMPc et l’activation de la protéine kinase dépendante de l’AMPc
(PKA), inhibent la lipogenèse ainsi que la synthèse et l’activité
de la LPL. À l’opposé, l’insuline constitue un inducteur majeur de
la lipogenèse et de la synthèse des triglycérides.
Lipolyse
La lipolyse (figure 1B) assure la
dégradation des triglycérides contenus dans les vacuoles lipidiques
de l’adipocyte et libère ainsi des AGNE et du glycérol. Deux
lipases interviennent classiquement de façon séquentielle pour
réaliser la lipolyse [3]. La lipase hormonosensible (LHS) hydrolyse
les triglycérides en diglycérides puis les diglycérides en
monoglycérides, et est l’enzyme limitante de la lipolyse. La lipase
des monoglycérides (LMG) dégrade ensuite les monoglycérides en AGNE
et glycérol.
L’activité de la LHS est contrôlée de façon étroite par
phosphorylation réversible par une protéine kinase dépendante de
l’AMPc (PKA) ou du GMPc (PKG). La phosphorylation de la LHS par la
PKA sur les résidus sérines 649 et 650 active l’enzyme, sans doute
en démasquant le site catalytique. Par ailleurs, la phosphorylation
de la LHS permet une redistribution de la lipase du compartiment
cytosolique vers la vacuole lipidique. Les périlipines sont des
protéines abondamment exprimées à la surface de la gouttelette
lipidique et interviennent probablement dans sa stabilisation. En
présence d’un stimulus lipolytique, la phosphorylation des
périlipines par la PKA diminuerait leur ancrage à la vacuole
lipidique et favoriserait ainsi l’accès de la LHS activée à ses
substrats lipidiques.
Récemment, trois équipes dont celle de Zechner et al. [4] ont
identifié une nouvelle lipase exprimée de façon prédominante dans
le tissu adipeux, l’ATGL (adipocyte triglyceride lipase) et
associée avec la vacuole lipidique. Son abondance est accrue en
période de jeûne. Elle posséderait de façon préférentielle une
activité triglycéride lipase, tandis que la LHS exercerait avant
tout une activité diglycéride lipase.
Le processus de lipolyse est régulé de façon précise par de
multiples signaux d’origine nerveuse, endocrine, ou paracrine, qui
agissent par l’intermédiaire de récepteurs membranaires spécifiques
[5]. Ceux-ci interviendront pour moduler l’activité de l’adénylyl
cyclase ou de la guanylyl cyclase, régulant ainsi les taux
intracellulaires de l’AMPc ou du GMPc et l’activité de la LHS.
Deux types de récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés
à des protéines G (RCPG) et à l’adénylyl cyclase participent au
contrôle de la lipolyse. D’une part des RCPG couplés positivement à
l’adénylyl cyclase par l’intermédiaire d’une protéine Gs de type
stimulateur, et dont l’activation favorise la lipolyse. D’autre
part, des RCPG couplés négativement à l’adénylyl cyclase par
l’intermédiaire d’une protéine Gi de type inhibiteur, et dont
l’activation limite la lipolyse.
Chez les mammifères, les catécholamines sont les effecteurs
essentiels de la lipolyse. Leur action lipolytique est relayée par
les récepteurs β-adrénergiques dont il existe 3 sous-types dans
l’adipocyte (β1, β2, et β3). Cependant, la contribution relative de
ces trois récepteurs varie de façon importante selon l’espèce
considérée. Tandis que le récepteur β3-adrénergique occupe une
place prépondérante dans l’adipocyte de rongeur, son rôle semble
beaucoup plus accessoire dans l’espèce humaine, où les sous-types
β1 et β2 sont majoritaires.
À l’encontre des RCPG activant l’adénylyl cyclase et la
lipolyse, l’activation de plusieurs types de RCPG couplés à Gi
conduit à une inhibition de l’adénylyl cyclase et à un effet
antilipolytique. Ces RCPG sont les récepteurs
α2A-adrénergiques, les récepteurs EP3 des
prostaglandines E, les récepteurs A1 de l’adénosine, et les
récepteurs du neuropeptide Y/peptide YY. Ces récepteurs de type
inhibiteur sont en règle peu ou pas représentés dans le
préadipocyte, mais abondants dans l’adipocyte mature. L’expression
de ces récepteurs varie selon les espèces. Ainsi, alors que les
récepteurs α2A-adrénergiques et du neuropeptide Y sont
peu ou pas présents chez le rongeur, ils sont exprimés de façon
importante dans l’espèce humaine.
Il apparaît ainsi que dans l’adipocyte, l’activité adénylyl
cyclase et la lipolyse sont contrôlées de manière antagoniste par
des systèmes stimulateurs ou inhibiteurs. C’est donc l’équilibre
relatif entre l’activation des voies lipolytiques et
anti-lipolytiques qui conditionnera le sens et l’intensité de la
réponse cellulaire.
Récemment, il a été découvert que les peptides natriurétiques
(ANP et BNP) exercent une activité lipolytique puissante dans
l’adipocyte humain et de primate, mais pas dans la cellule adipeuse
de rongeur [6]. Cet effet lipolytique ne met pas en jeu une
modulation des taux intracellulaires d’AMPc, mais implique
l’activation du récepteur membranaire NPR-A, doté d’une activité
guanylyl cyclase intrinsèque. L’augmentation consécutive de la
production de GMPc stimule une PKG, puis la phosphorylation de la
LHS et la lipolyse. Chez l’homme, cette activité lipolytique
originale et fonctionnelle des facteurs natriurétiques a été
observée aussi bien in vivo qu’in vitro.
L’insuline est considérée comme le plus puissant inhibiteur
physiologique de la lipolyse induite par les catécholamines. Le
mécanisme d’action antilipolytique de l’insuline est désormais bien
documenté [7]. Par l’intermédiaire de son récepteur, des IRS
(substrats des récepteurs de l’insuline) et de la PI3K
(phosphatidyl-inositol-3-kinase), l’insuline active par
phosphorylation la phosphodiestérase 3B (PDE3B), qui catalyse la
dégradation de l’AMPc en AMP. La baisse des taux d’AMPc qui en
résulte, réduit l’activation de la PKA, et en conséquence la
phosphorylation et l’activité de la LHS. Des inhibiteurs sélectifs
de la PDE3B bloquent complètement l’action anti-lipolytique de
l’insuline.
Propriétés sécrétoires de l’adipocyte
Au cours de la dernière décennie, la découverte de nombreux
facteurs produits et libérés par l’adipocyte a définitivement
établi la nature multisécrétrice de ce type cellulaire. Ces
facteurs, de nature peptidique ou non peptidique, agissent soit
localement de façon auto- ou paracrine, soit parfois de façon
endocrine. Les fonctions exactes exercées par ces facteurs sont
extrêmement diverses, et sont souvent méconnues ou controversées.
Il ne saurait être question ici d’aborder de manière détaillée
les produits de sécrétion du préadipocyte ou de l’adipocyte.
Certains seront abordés dans d’autres articles de cette revue. Il
est hautement probable que de nombreux produits de sécrétion de la
cellule adipeuse seront identifiés au cours des prochaines
années.
Plusieurs facteurs sécrétés par le préadipocyte et agissant de
façon redondante réguleraient de façon précoce l’adipogenèse en
agissant sur le facteur transcriptionnel C/EBP-β. Ainsi, la
prostacycline, dérivée du métabolisme de l’acide arachidonique,
agit par le récepteur membranaire IP-R pour amplifier la
différenciation, tandis que des inhibiteurs de cycloxygénases ou
des Ac anti-prostacycline limitent ce processus [8]. De la même
façon, le LIF (leukemia inhibitory factor) induit rapidement
l’expression des C/EBP-β et –δ et l’adipogenèse, alors que le
blocage de son récepteur spécifique exerce un effet opposé [8]. Le
FGF-10 (fibroblast growth factor-10) favorise également in vivo la
conversion des préadipocytes en adipocytes [9], ce qui est à
rapprocher du défaut de développement du tissu adipeux chez des
souris déficientes en récepteur du FGF [9].
Détermination et différenciation adipocytaires
Les approches expérimentales in vitro ont joué un rôle déterminant
dans la connaissance de plusieurs facettes de l’adipogenèse :
caractérisation des étapes du processus de différenciation,
régulation par les effecteurs de l’environnement, compréhension de
la mécanique transcriptionnelle mise en jeu. Malgré l’apport
fondamental des lignées cellulaires, il faut cependant garder à
l’esprit qu’elles présentent en elles-mêmes plusieurs limitations.
Ces modèles se situent en dehors de l’environnement physiologique
du tissu adipeux, qui intègre des interactions étroites avec la
matrice extracellulaire, les autres types cellulaires, la
circulation sanguine et les terminaisons nerveuses. En outre, elles
ne prennent pas en compte les différences métaboliques importantes
qui peuvent exister entre les adipocytes provenant de dépôts
distincts, en particulier entre les adipocytes superficiels et
viscéraux.
Étapes et modèles de la différenciation adipocytaire
Il est classiquement admis qu’un précurseur mésenchymateux
multipotent est à l’origine de cinq types cellulaires
distincts : myocyte, chondrocyte, ostéocyte, adipocyte et
fibroblaste. Le processus de sélection du lignage adipoblastique à
partir de ce précurseur mésenchymateux correspond à la
détermination adipocytaire. La seconde phase désignée par le terme
de différenciation adipocytaire correspond à la transition du
préadipocyte vers l’adipocyte (figure 2).
Les modèles cellulaires disponibles permettent d’appréhender de
façon distincte les étapes de détermination ou de différenciation
adipocytaire. Ainsi, les lignées mésenchymateuses multipotentes ont
permis d’établir l’origine commune des lignages adipocytaire,
musculaire, chondrocytaire et ostéocytaire et sont d’un intérêt
majeur dans l’étude de l’étape de détermination. De manière très
séduisante, il est même actuellement possible d’explorer in vitro
des étapes extrêmement précoces de la détermination à l’aide de
cellules souches embryonnaires ES « quasi-totipotentes »
[10].
Par contre, les lignées préadipocytaires unipotentes (3T3-L1,
3T3-F442A, Ob 17…) sont déjà déterminées vers le lignage
adipocytaire et sont donc appropriées pour l’étude du processus de
différenciation. Elles sont pour la plupart d’origine murine. Après
une phase de croissance exponentielle, le précurseur adipocytaire
marque un premier arrêt de croissance à confluence (figure 2) [11]. Les
cellules s’engagent ensuite dans la différenciation et deviennent
alors des préadipocytes. Émergent alors les caractéristiques
phénotypiques de la différenciation, parmi lesquelles on distingue
des événements précoces et tardifs.
Les événements précoces concernent en particulier le remodelage
du cytosquelette et de la matrice extracellulaire (MEC). La
réorganisation du réseau intracellulaire d’actine intervient
probablement de façon importante dans les changements
morphotypiques observés. Les composantes de la MEC participent
également activement au bon déroulement du processus de
différenciation. Ainsi, plusieurs travaux récents ont illustré que
plusieurs isoformes des métalloprotéases de la matrice semblent
nécessaires à un développement harmonieux du tissu adipeux, tant in
vitro qu’in vivo [12-14]. Très récemment, la collagénase MT1-MMP
est apparue comme nécessaire à l’organisation tri-dimensionnelle du
tissu adipeux blanc [15]. Par ailleurs, la protéine
transmembranaire pref-1, dont l’expression chute au cours de
l’adipogenèse, pourrait constituer un intermédiaire important entre
plusieurs protéines de la MEC et les préadipocytes afin de réguler
la différenciation [11].
Les remaniements du cytosquelette et de la MEC sont suivis d’une
réplication cellulaire limitée à quelques mitoses et connue sous le
terme d’expansion clonale. Il existe une coordination très étroite
entre facteurs adipogéniques et protéines du cycle cellulaire afin
de contrôler la transition entre l’expansion clonale et l’arrêt
définitif de croissance qui précède la maturation terminale
[16].
À la suite de ces événements précoces survient donc la
différenciation terminale, marquée par l’acquisition par
l’adipocyte de propriétés lipogéniques et lipolytiques, de diverses
sensibilités hormonales et de capacités sécrétoires qui ont été
évoquées dans le chapitre précédent. Depuis quelques années, des
avancées significatives ont été obtenues dans l’établissement de
lignées préadipocytaires dans l’espèce humaine. La contribution
sans doute la plus séduisante concerne l’utilisation de cellules
MADS (multipotent adipose-derived stem cells) provenant du tissu
adipeux de jeunes enfants [17, 18]. Elles peuvent être maintenues
in vitro, tout en conservant leurs capacités de différenciation
adipocytaire.
La place essentielle des lignées préadipocytaires ne doit pas
faire perdre de vue l’intérêt des cultures primaires de précurseurs
adipocytaires dérivées de la fraction stroma vasculaire de tissu
adipeux blanc et brun. Ces derniers modèles sont souvent considérés
comme plus proches de la physiologie. En outre, les cultures
primaires donnent des indications sur le comportement
développemental et métabolique des adipocytes selon les espèces (y
compris humaine), l’origine du dépôt adipeux, l’âge, ou encore les
conditions physiologiques ou pathologiques.
Tissu adipeux, source de cellules souches multipotentes
Une cellule souche multipotente est caractérisée d’une part par ses
propriétés d’autorenouvellement, d’autre part par sa capacité à se
différencier dans différents types cellulaires en fonction des
stimuli de l’environnement.
Une première possibilité consiste à utiliser des cellules
souches embryonnaires humaines analogues aux cellules ES de souris.
Au-delà des nombreux problèmes éthiques qui en découlent, ceci
ouvre la possibilité que des cellules embryonnaires d’origine
humaine soient employées en tant que précurseurs de différents
lignages cellulaires, qui pourraient être utiles à la réparation de
plusieurs tissus lésés.
Néanmoins, les précurseurs multipotents sont également présents
au sein même de tissus adultes, tels que la moelle osseuse, la
peau, les vaisseaux sanguins, et le muscle squelettique. Le tissu
adipeux constitue également une source de cellules souches, et
permet d’accéder à une quantité importante de tissu avec une
morbidité limitée [19]. Les précurseurs mésenchymateux multipotents
dérivés de tissu adipeux humain peuvent ainsi être différenciés in
vitro en cellules osseuses, cartilagineuses, et musculaires [20,
21].
La nature multipotente des cellules du tissu adipeux pourrait
bien sûr avoir un intérêt d’ordre thérapeutique. Ainsi, des
cellules dérivées de la fraction stroma-vasculaire de tissu adipeux
humain peuvent donner naissance à des cardiomyocytes, des cellules
endothéliales, ou encore des cellules sécrétant de l’insuline
[22-24]. De façon très élégante, un travail récent a montré que la
transplantation de cellules humaines MADS à des souris mdx, qui
représentent un modèle de dystrophie musculaire de Duchenne,
restaurait à terme l’expression de la dystrophine [18]. Il est donc
concevable qu’en vue de différentes stratégies de thérapie
cellulaire, le tissu adipeux constitue une source accessible de
cellules souches.
Contrôle transcriptionnel de l’adipogenèse
Les changements morphologiques majeurs qui accompagnent la
différenciation adipocytaire, tels que l’arrondissement des
cellules et l’accumulation progressive de vacuoles lipidiques dans
le cytoplasme, sont la conséquence de variations d’expression d’un
très grand nombre de gènes. Cette reprogrammation génétique
profonde est sous le contrôle positif de facteurs transcriptionnels
adipogéniques, au premier rang desquels le facteur PPARγ et les
facteurs C/EBPs. À l’inverse, plusieurs facteurs
transcriptionnels exercent une régulation négative sur le processus
d’adipogenèse.
Facteurs transcriptionnels adipogéniques
PPARγ : le facteur transcritionnel déterminant de
l’adipogenèse
Les facteurs transcriptionnels PPAR (peroxisome
proliferator-activated receptor-gamma) constituent un sous-groupe
de la superfamille des récepteurs nucléaires. Les 3 PPAR
identifiés, α, δ et γ forment des hétérodimères avec les récepteurs
de l’acide 9-cis-rétinoïque (RXR), et reconnaissent les mêmes
éléments de réponse au niveau du promoteur des gènes cibles.
Toutefois, ils exercent des fonctions très diverses en rapport avec
leur distribution tissulaire, la spécificité de leurs ligands ou
des cofacteurs qui s’y associent.
Il existe maintenant une somme considérable de données qui
établissent le rôle majeur du PPARγ, et plus précisément de
l’isoforme γ2 sur le contrôle transcriptionnel de la maturation
adipocytaire [25-27]. Le PPARγ2, spécifiquement exprimé dans les
adipocytes, est fortement induit peu après l’engagement des
cellules dans la différenciation. Il transactive de nombreux gènes
spécifiques de l’adipocyte. Plusieurs ligands capables d’activer le
PPARγ majorent le taux de conversion adipocytaire et l’amplitude de
la différenciation. C’est le cas des thiazolidinediones qui grâce à
leurs propriétés insulino-sensibilisantes, sont largement utilisées
comme antidiabétiques. En revanche, il n’existe pas à l’heure
actuelle de ligand(s) physiologique(s) du PPARγ clairement
identifié(s). La 15-déoxy-α prostaglandine J2, elle aussi capable
d’induire la différenciation adipocytaire, a été proposée en tant
que ligand naturel, mais son affinité pour le PPARγ est beaucoup
plus faible que celle des récepteurs nucléaires pour leurs ligands
physiologiques. Plus récemment, il a été suggéré que l’acide
lysophosphatidique pourrait également constituer un ligand endogène
du PPARγ [28]. La mise en évidence d’un effet inhibiteur sur la
différenciation adipocytaire de ligands antagonistes du PPARγ a
constitué un nouvel argument en faveur d’une intervention critique
du PPARγ dans l’adipogenèse. Par ailleurs, plusieurs approches
moléculaires de surexpression ou d’invalidation in vitro et in vivo
illustrent clairement le rôle adipogénique du PPARγ. Ainsi,
l’invalidation du gène PPARγ entraîne un profond défaut de
développement du tissu adipeux [26], mais a également révélé un
rôle de ce facteur transcriptionnel dans le développement du
placenta.
Chez l’homme, plusieurs mutations délétères du PPARγ vont, soit
entraîner une amélioration de la sensibilité à l’insuline [25],
soit à l’inverse, être responsables d’une lipodystrophie partielle,
d’une insulinorésistance sévère, d’un diabète de type 2 et d’une
hypertension [15, 16]. Ces données expérimentales et
physiopathologiques placent de ce fait le PPARγ au cœur du contrôle
de l’adipogenèse, mais également de la sensibilité tissulaire à
l’insuline.
Le PPARα est exprimé de façon préférentielle dans le tissu
adipeux brun par rapport au tissu blanc. Son action adipogénique
semble accessoire, alors qu’il régule de manière essentielle la
β-oxydation peroxysomale [26].
L’implication du PPARδ dans l’adipogenèse reste encore
aujourd’hui controversée. Cette isoforme n’est pas spécifique du
tissu adipeux, mais est induite très précocement lors de
l’engagement dans la différenciation. Bien qu’elle ne suffise pas à
induire le processus de différenciation adipocytaire, elle pourrait
contrôler l’expression du PPARγ et de plusieurs gènes régulés par
les acides gras [29, 30]. Cependant, des travaux récents indiquent
que le PPARδ favorise l’oxydation des acides gras dans le tissu
adipeux. Notamment, l’activation de PPARδ par un agoniste sélectif
semble protéger les animaux de la survenue d’une obésité
nutritionnelle ou génétique, et bloque également l’accumulation
lipidique hépatique [31].
C/EBPα
L’implication de la C/EBPα (CCAAT/enhancer binding protein-alpha)
dans l’adipogenèse est également argumentée par des données
obtenues in vitro, mais aussi in vivo à partir des modèles
d’invalidation. L’induction de cette isoforme se fait plus
tardivement que celle des isoformes β et δ [25, 26]. L’expression
ectopique de C/EBPα dans diverses lignées fibroblastiques induit
une adipogenèse. La C/EBPα transactive de nombreux gènes dont les
produits participent à l’établissement d’un phénotype mature, mais
induit également sa propre expression et celle de PPARγ, permettant
ainsi de maintenir le niveau de différenciation [26]. Par ailleurs,
les animaux possédant une délétion homozygote du gène de la C/EBPα
présentent un profond défaut de formation du tissu adipeux blanc,
mais pas du tissu adipeux brun.
Des expériences élégantes ont permis d’établir le rôle dominant
dans le contrôle de l’adipogenèse du PPARγ par rapport à la C/EBPα.
En effet, la réintroduction de PPARγ dans ces cellules dépourvues
de C/EBPα, restaure leur capacité à se différencier et à exprimer
les principales fonctions de l’adipocyte, à l’exception de la
sensibilité à l’insuline, qui est le résultat d’une coopération
entre les facteurs PPARγ et C/EBPα [11, 25, 26]. Par contre, la
réintroduction de C/EBPα dans des cellules déficientes en PPARγ ne
suffit pas à rétablir une différenciation adipocytaire. Il semble
cependant que C/EBPα soit nécessaire pour maintenir l’expression de
PPARγ, et en conséquence un phénotype mature.
C/EBPβ et C/EBPδ
Les C/EBPs β et δ sont induites de façon très précoce et
transitoire au cours de l’adipogenèse, et jouent un rôle clef dans
l’enclenchement de la maturation terminale. D’après les modèles in
vitro, le schéma actuel de l’adipogenèse suggère une induction
initiale de C/EBPβ et C/EBPδ, qui facilitent l’expression du PPARγ.
Par la suite, l’action conjointe des C/EBP β et δ et du PPARγ
activent l’expression de la C/EBPα.
Chez la souris, la double invalidation des gènes C/EBPß et δ in
vivo génère une hypoplasie adipocytaire sévère du tissu adipeux
blanc et brun [11, 25, 26]. Cependant, la persistance d’une
expression de PPARγ et C/EBPα dans ce tissu adipeux hypoplasique
suggère une certaine redondance dans les mécanismes impliqués dans
l’expression de ces deux facteurs transcriptionnels. L’expression
des facteurs C/EBP β et δ est dépendante de l’environnement. Ainsi
la voie de l’AMPc (stimulée par la prostacycline) active le facteur
transcriptionnel CREB (cAMP regulatory element-binding protein) qui
induit l’expression du facteur C/EBPβ. L’expression du facteur
C/EBPδ est quant à elle activée par les glucocorticoïdes.
Facteur ADD1/SREBP-1c
Ce facteur fait partie de la famille des facteurs à motif bHLH-LZ
(basic helix-loop-helix-leucine zipper). Plusieurs données
expérimentales plaident en faveur d’une implication du facteur
ADD1/SREBP-1c (adipocyte determination and differentiation
factor-1/sterol regulatory element binding protein-1c) dans
l’adipogenèse [25, 26]. Ce facteur est fortement induit au cours de
la différenciation adipocytaire, selon un profil d’émergence
superposable à celui du PPARγ. Plusieurs phénomènes non
mutuellement exclusifs pourraient entrer en jeu dans l’action
adipogénique d’ADD1/SREBP-1c, incluant la production d’un ligand
endogène de PPARγ, et/ou une action trans-activatrice directe sur
le promoteur du gène du PPARγ. La surexpression d’une forme
dominante négative de SREBP-1c inhibe la différenciation
adipocytaire. En fait, il semble clair que le facteur ADD1/SREBP-1c
constitue un relais majeur de la voie lipogénique :
ADD1/SREBP-1c est capable de stimuler l’expression de gènes
d’enzymes lipogéniques. Par ailleurs, son expression dans le tissu
adipeux est fortement augmentée lors de la réalimentation, dans des
conditions où la lipogenèse est induite. De fait, ADD1/SREBP-1c
paraît être le médiateur transcriptionnel des effets de l’insuline
sur la lipogenèse [32].
Les observations des modèles de transgenèse donnent des
résultats plus ambigus. La surexpression spécifique dans le tissu
adipeux (promoteur aP2), d’une forme constitutivement active de
ADD1/SREBP-1c, conduit à une lipodystrophie avec une
insulinorésistance sévère [26].
Autres facteurs transcriptionnels pro-adipogéniques
De nombreux autres facteurs transcriptionnels pourraient faire
partie du réseau complexe requis pour l’induction de la
différenciation adipocytaire. Leur importance physiologique ainsi
que leurs mécanismes d’action exacts restent le plus souvent à
préciser. Le facteur Krox20 (nommé également Egr2) est induit
précocement au cours de l’adipogenèse pour induire l’expression de
C/EBPβ, avant de coopérer avec ce facteur pour favoriser la
maturation terminale [33].
Plus récemment, plusieurs isoformes de la famille des
Kruppel-like factors, les KLF 5, 6 et 15 ont été identifiées en
tant que facteurs adipogéniques. En particulier le facteur KLF5 est
activé par C/EBPβ et δ et agit de concert avec ces deux facteurs
pour promouvoir l’expression du PPARγ. Les animaux ou cellules
déficients en KLF5 ont d’ailleurs un défaut d’adipogenèse [33].
Les protéines STAT5 A et B, qui relaient les effets
géniques de plusieurs hormones et cytokines, pourraient également
favoriser le développement du tissu adipeux. Ainsi, des animaux
déficients en STAT5 présentent une forte réduction de masse du
tissu adipeux [34]. À l’inverse, l’expression ectopique de STAT5A
dans des lignées fibroblastiques induit une adipogenèse et
l’activation du PPARγ.
Récemment, il a été mis en évidence que des cellules déficientes
dans un facteur de transcription impliqué dans la régulation du
rythme circadien, BMAL1 (brain and muscle ARNT-like protein 1),
perdaient leur capacité à se différencier en adipocytes, tandis que
la réintroduction de ce facteur dans ces cellules restaurait
l’adipogenèse [33]. Les très nombreuses données disponibles sur les
facteurs transcriptionnels de l’adipogenèse ont conduit à proposer
un modèle de cascade d’activation qui est résumée dans la figure 3. En
réponse à des facteurs d’environnement dont plusieurs sont
largement utilisés dans les cocktails de différenciation des
préadipocytes en culture (insuline, glucocorticoïdes, effecteurs de
la voie de l’AMPc), plusieurs facteurs de transcription sont
induits et convergent vers le PPARγ, qui permet à son tour
l’expression de C/EBPα et la mise en place de la maturation
adipocytaire.
À côté des événements liés à la différenciation adipocytaire
proprement dite, il faut souligner que de nombreuses protéines du
cycle cellulaire agissent de façon subtile pour moduler le
programme d’adipogenèse. Ces phénomènes sous-tendent des
régulations extrêmement complexes qui sont abordées dans une revue
récente [33]. Il semble en particulier que différentes isoformes
des protéines E2F et les facteurs de la famille pRb (pRb, p107,
p130) interviennent de manière séquentielle et coordonnée pour
réguler les étapes de transition entre expansion clonale, arrêt de
croissance, et adipogenèse.
Facteurs transcriptionnels anti-adipogéniques
La différenciation d’un préadipocyte est régulée non seulement par
l’induction et l’activation de facteurs transcriptionnels
pro-adipogéniques, mais aussi par la suppression de facteurs
transcriptionnels anti-adipogéniques. De cet équilibre dépendra la
progression du précurseur dans le processus d’adipogenèse.
La voie de signalisation Wnt constitue un exemple important du
contrôle négatif de la différenciation adipocytaire. En fait les
facteurs Wnt semblent jouer un rôle « d’interrupteur »
entre différents lignages cellulaires. Ils favorisent la
différenciation osseuse et musculaire, mais inhibent l’adipogenèse.
Les Wnts sont des facteurs sécrétés par de nombreuses cellules, et
stimulent des récepteurs membranaires de type Frizzled.
L’activation de cette voie permet l’accumulation de β-caténine,
puis son transfert au niveau nucléaire, où elle coopère avec les
facteurs de transcription de la famille TCF/LEF pour aboutir au
blocage de l’adipogenèse.
Les facteurs GATA-2 etATA-3 sont des facteurs de transcription
qui possèdent un domaine de liaison à l’ADN en doigt de zinc et
sont impliqués dans de nombreux processus de croissance et de
différenciation. Ils sont fortement exprimés dans le préadipocyte,
puis réprimés au stade d’adipocyte. L’expression constitutive de
GATA-2 et GATA-3 empêche la différenciation adipocytaire, sans
doute en bloquant la transcription du gène du PPARγ. A l’inverse,
des cellules déficientes en GATA-3 possèdent une plus forte
capacité à se différencier [35].
À l’inverse des facteurs KLF5, KLF6 et KLF15 qui exercent une
action proadipogénique, l’isoforme KLF2 joue un rôle limitant sur
la différenciation adipocytaire. KLF2 est fortement exprimée dans
le préadipocyte, puis réprimée lors de la différenciation. Son
expression ectopique dans des préadipocytes inhibe l’adipogenèse,
sans doute en prévenant l’action inductrice de KLF5 sur la
transcription du gène du PPARγ.
Plusieurs autres facteurs transcriptionnels tels que ETO/MTG8,
CHOP10, GILZ, delta-interacting protein A (DIPA), le récepteur de
la vitamine D, sont également susceptibles d’antagoniser l’action
de la C/EBPα, et en conséquence inhibent l’expression de PPARγ et
C/EBPα et la différenciation adipocytaire. L’hypoxie est également
connue pour limiter l’adipogenèse. Cet effet est vraisemblablement
lié à l’induction dans cette situation du facteur HIF-1α, qui
augmente à son tour le facteur transcriptionnel Stra13, responsable
de la répression du PPARγ [33].
Enfin, plusieurs facteurs de transcription de la famille
forkhead, tels que FoxO1, FoxA2, et FoxC2 exercent également un
contrôle négatif de l’adipogenèse. En particulier le facteur FoxO1
est transloqué dans le noyau où il inhibe l’expression des gènes de
l’adipogenèse. En présence d’insuline, FoxO1 est phosphorylé et ne
peut parvenir au niveau nucléaire pour moduler la transcription de
ses gènes cibles. L’action promotrice de l’insuline sur la
différenciation pourrait donc en partie passer par cette répression
de l’activité de FoxO1. À l’inverse, l’expression de la forme
non-phosphorylable de FoxO1 permet son accumulation nucléaire et en
conséquence une inhibition du programme de différenciation
adipocytaire [33].
Corégulateurs transcriptionnels de la différenciation
adipocytaire
Afin d’exercer leur activité sur les gènes cibles, les facteurs
transcriptionnels s’associent avec divers co-facteurs afin de
modifier la structure chromatinienne et moduler leur action
trans-activatrice. Cette intervention est régulée dans le temps et
dans l’espace, et constitue un autre niveau de contrôle du
processus d’adipogenèse. Au cours des dernières années, de nombreux
travaux rapportent l’intervention de différents co-activateurs ou
co-répresseurs, qui interagissent en particulier avec les facteurs
PPAR ou C/EBP pour moduler la différenciation [26].
Co-activateurs de l’adipogenèse
Le PPARγ s’associe avec le complexe multiprotéique TRAP (thyroid
hormone receptor-associated protein) en se liant avec la sous-unité
TRAP220. Des cellules déficientes en TRAP220 perdent leur capacité
adipogénique malgré la présence de PPARγ, ce qui suggère que ce
facteur agit en tant que co-activateur spécifique du PPARγ.
Au cours du développement du tissu adipeux brun, les facteurs
PGC–1α et PGC-1β interviennent en tant que co-activateurs des
facteurs de transcription NRF-1 et PPARγ pour moduler la biogenèse
mitochondriale et la thermogenèse [33].
Récemment, il a été suggéré que deux co-facteurs de la famille
p160, SRC-1 et TIF-2, contrôlent de façon non redondante
l’équilibre énergétique entre les tissus adipeux blanc et brun
[36]. Ainsi, des souris déficientes en TIF-2 présentent une baisse
d’activité du PPARγ et un défaut d’accumulation lipidique dans le
tissu adipeux blanc. Dans le tissu adipeux brun, ce défaut de TIF-2
favorise l’interaction entre SRC-1 et PGC-1α et permet d’accroître
la thermogenèse. À l’inverse, l’invalidation du gène SRC-1 favorise
la survenue d’une obésité.
Deux co-activateurs homologues, p300 et CBP sont également
capables d’interagir avec le PPARγ. Un rôle important de la
protéine CBP a été évoqué devant la réduction importante et
sélective de la masse adipeuse chez des souris déficientes de façon
hétérozygote pour ce facteur [33].
Co-répresseurs de l’adipogenèse
NCoR et SMRT modulent négativement l’activité du PPARγ au cours de
l’adipogenèse. De fait, la contre-expression par interférence ARN
de ces deux facteurs favorise l’expression des gènes cibles du
PPARγ et le processus d’accumulation lipidique.
Le co-répresseur RIP140 agirait quant à lui en réprimant
l’activité de facteurs de transcription nécessaires au métabolisme
oxydatif et à la biogenèse mitochondriale. Il s’opposerait ainsi au
développement du tissu adipeux brun, mais favoriserait celui du
tissu adipeux blanc. Ainsi les animaux dépourvus de RIP140 sont
minces, résistants au développement d’une obésité nutritionnelle,
et ont une consommation en oxygène accrue [33].
Les histones desacétylases (HDAC) semblent également représenter
des régulateurs négatifs importants de l’adipogenèse. Les HDAC1 et
HDAC3 inhibent ainsi respectivement l’activité des facteurs
transcriptionnels C/EBPβ et PPARγ [33]. Lors du déroulement de
l’adipogenèse, la dégradation de ces desacétylases par le
protéasome constituerait un élément important de ce programme.
D’autres desacétylases ne ciblent pas les histones, mais modifient
l’activité de co-régulateurs du PPARγ. Ainsi SIRT1, en réduisant
l’activité du PPARγ, exerce un effet limitant sur la
différenciation adipocytaire et favorise la mobilisation lipidique.
SIRT1 est en fait susceptible de percevoir l’état redox de la
cellule et de moduler par ce biais l’activité des facteurs
nutritionnels adipogéniques en réponse à des métabolites ou des
nutriments.
Facteurs extracellulaires et voies de signalisation modulant la
différenciation adipocytaire
De très nombreux effecteurs sont capables de réguler le processus
d’adipogenèse [11, 37]. Ces effecteurs peuvent agir de façon
endocrine, ou avoir pour origine les préadipocytes ou les
adipocytes et s’intégrer alors dans une boucle de régulation auto-
ou paracrine. Ils possèdent une action soit pro-adipogénique, soit
anti-adipogénique, ou combinent parfois des propriétés pro- et
anti-adipogéniques. Ils exercent en particulier leur action en
interférant sur la cascade des facteurs transcriptionnels de
l’adipogenèse ou sur des voies de signalisation intracellulaire.
Les effecteurs positifs et/ou négatifs de la différenciation ne
seront pas abordés dans cette synthèse.
Conclusion
Au cours de la dernière décennie, des progrès importants ont été
accomplis dans la compréhension de l’adipogenèse. La découverte de
facteurs pro-adipogéniques essentiels tel que le PPARγ, ainsi que
de la nature multisécrétoire et endocrine de l’adipocyte, font
partie des avancées les plus marquantes. Néanmoins, il reste très
vraisemblable que seront identifiées à l’avenir de nombreuses
protéines impliquées dans la régulation du développement ou du
métabolisme adipocytaire. En ce sens, les approches de génomique
fonctionnelle à très haute échelle que permettent les technologies
de puces à ADN ont été appliquées au modèle de la différenciation
adipocytaire [38]. Ces approches extrêmement puissantes et globales
du transcriptome adipocytaire apportent et apporteront encore une
masse considérable de données originales. De plus, elles ne sont
bien évidemment pas restreintes au modèle de la différenciation
adipocytaire et sont d’ailleurs déjà utilisées pour l’étude du
tissu adipeux dans des contextes physiopathologiques. À l’avenir,
l’un des enjeux essentiels consistera à discerner avec acuité les
protéines d’intérêt et à développer des stratégies d’investigation
fonctionnelle performantes. Il est très vraisemblable que la
communauté médicale et scientifique en tirera de nouvelles
connaissances sur le développement normal ou pathologique du tissu
adipeux, mais peut-être aussi plusieurs pistes prometteuses pour le
traitement des obésités et des morbidités associées.
Remerciements
Ce travail a reçu le soutien financier de l’INSERM et de
l’Université Paris XI.
Références
1 Frayn KN. Adipose tissue as a buffer for daily lipid flux.
Diabetologia 2002 ; 45 : 1201-10.
2 Preiss-Landl K, Zimmermann R, Hammerle G,
Zechner R. Lipoprotein lipase : the regulation of tissue
specific expression and its role in lipid and energy metabolism.
Curr Opin Lipidol 2002 ; 13 : 471-81.
3 Lafontan M. In : Basdevant A, Ricquier D,
eds. Annales de l’Institut Pasteur : pour une approche
scientifique de l’obésité. Paris : Elsevier, 2003 :
125.
4 Zimmermann R, Strauss JH, Haemmerle G,
et al. Fat mobilization in adipose tissue is promoted by
adipose triglyceride lipase. Science 2004 ; 19 :
1383-6.
5 Langin D, Lucas S, Lafontan M. Millennium
fat-cell lipolysis reveals unsuspected novel tracks. Horm Metab Res
2000 ; 32 : 443-52.
6 Sengenes C, Berlan M, De Glisezinski I,
Lafontan M, Galitzky J. Natriuretic peptides : a new
lipolytic pathway in human adipocytes. FASEB J 2000 ;
14 : 1345-51.
7 Wijkander J, Holst LS, Rahn T, et al.
Regulation of protein kinase B in rat adipocytes by insulin,
vanadate, and peroxovanadate. Membrane translocation in response to
peroxovanadate. J Biol Chem 1997 ; 272 : 21520-6.
8 Ailhaud G. Adipose tissue as a secretory organ :
from adipogenesis to the metabolic syndrome. C R Biol 2006 ;
329 : 570-7.
9 Sakaue H, Konishi M, Ogawa W, et al.
Requirement of fibroblast growth factor 10 in development of white
adipose tissue. Genes Dev 2002 ; 16 : 908-12.
10 Dani C, Smith AJ, Dessolin S, et al.
Differentiation of embryonic stem cells into adipocytes in vitro. J
Cell Sci 1997 ; 110 : 1279.
11 Grégoire FM, Smas CM, Sul HS. Understanding
adipocyte differentiation. Physiol Rev 1998 ; 78 :
783.
12 Bouloumie A, Sengenes C, Portolan G,
Galitzky J, Lafontan M. Adipocyte produces matrix
metalloproteinases 2 and 9 : involvement in adipose
differentiation. Diabetes 2001 ; 50 : 2080-6.
13 Maquoi E, Munaut C, Colige A, Collen D,
Lijnen HR. Modulation of adipose tissue expression of murine
matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors with obesity.
Diabetes 2002 ; 51 : 1093-101.
14 Lijnen HR, Maqoi E, Hansen LB, Van
Hoef B, Frederix L, Collen D. Matrix
metalloproteinase inhibition impairs adipose tissue development in
mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002 ; 22 :
374-9.
15 Chun TH, Hotary KB, Sabeh F, Saltiel AR,
Allen ED, Weiss SJ. A pericellular collagenase directs
the 3-dimensional development of white adipose tissue. Cell
2006 ; 125 : 577-91.
16 Fajas L. Adipogenesis : a cross-talk between cell
proliferation and cell differentiation. Ann Med 2003 ;
35 : 79-85.
17 Rodriguez AM, Elabd C, Delteil F, et al.
Adipocyte differentiation of multipotent cells established from
human adipose tissue. Biochem Biophys Res Commun 2004 ;
315 : 255-63.
18 Rodriguez AM, Pisani D, Dechesne CA,
et al. Transplantation of a multipotent cell population from
human adipose tissue induces dystrophin expression in the
immunocompetent mdx mouse. J Exp Med 2005 ; 201 :
1397-405.
19 Rodriguez AM, Elabd C. Amri Ez, Ailhaud G, Dani C.
The human adipose tissue is a source of multipotent stem cells.
Biochimie 2005 ; 87 : 125-8.
20 Zuk PA, Zhu M, Ashjian P, et al. Human
adipose tissue is a source of multipotent stem cells. Mol Biol Cell
2002 ; 13 : 4279-95.
21 Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, et al.
Multilineage cells from human adipose tissue : implications
for cell-based therapies. Tissue Eng 2001 ; 7 :
211-28.
22 Planat-Benard V, Menard C, Andre M,
et al. Spontaneous cardiomyocyte differentiation from adipose
tissue stroma cells. Circ Res 2004 ; 94 : 223-9.
23 Planat-Benard V, Silvestre JS, Cousin B,
et al. Plasticity of human adipose lineage cells toward
endothelial cells : physiological and therapeutic
perspectives. Circulation 2004 ; 109 : 656-63.
24 Linscheid P, Seboek D, Zulewski H,
Keller U, Muller B. Autocrine/paracrine role of
inflammation-mediated calcitonin gene-related peptide and
adrenomedullin expression in human adipose tissue. Endocrinology
2005 ; 146 : 2699-708.
25 Koutnikova H, Auwerx J. Regulation of adipocyte
differentiation. Ann Med 2001 ; 33 : 556-61.
26 Rosen ED, Walkey CJ, Puigserver P,
Spielgelman BM. Transcriptional regulation of adipogenesis.
Genes Dev 2000 ; 14 : 1293-307.
27 Ren D, Collingwood TN, Rebar EJ,
Wolfe AP, Camp HS. PPARgamma knockdown by engineered
transcription factors : exogenous PPARgamma2 but not
PPARgamma1 reactivates adipogenesis. Genes Dev 2002 ;
16 : 27-32.
28 McIntyre TM, Pontsler AV, Silva AR.
Identification of an intracellular receptor for lysophosphatidic
acid (LPA) : LPA is a transcellular PPARgamma agonist. Proc
Natl Acad Sci USA 2003 ; 100 : 131-6.
29 Bastie C, Luquet S, Holst D,
Jehl-Pietri C, Grimaldi PA. Alterations of peroxisome
proliferator-activated receptor delta activity affect fatty
acid-controlled adipose differentiation. J Biol Chem 2000 ;
275 : 38768-73.
30 Hansen JB, Zhang H, Rasmussen TH,
Petersen RK, Flindt EN, Kristiansen K. Peroxisome
proliferator-activated receptor delta (PPARdelta)-mediated
regulation of preadipocyte proliferation and gene expression is
dependent on cAMP signaling. J Biol Chem 2001 ; 276 :
3175-82.
31 Wang YX, Lee CH, Tiep S.
Peroxisome-proliferator-activated receptor delta activates fat
metabolism to prevent obesity. Cell 2003 ; 113 :
159-70.
32 Foretz M, Guichard C, Ferre P,
Foufelle F. Sterol regulatory element binding protein-1c is a
major mediator of insulin action on the hepatic expression of
glucokinase and lipogenesis-related genes. Proc Natl Acad Sci USA
1999 ; 96 : 12737-42.
33 Farmer SR. Transcriptional control of adipocyte
formation. Cell Metab 2006 ; 4 : 263-73.
34 Teglund S, Mc Kay C, Schuetz E, et al.
Stat5a and Stat5b proteins have essential and nonessential, or
redundant, roles in cytokine responses. Cell 1998 ; 93 :
841-50.
35 Tong Q, Dalgin G, Xu H, Ting CN,
Leiden JM, Hotamisligil GS. Function of GATA
transcription factors in preadipocyte-adipocyte transition. Science
2000 ; 290 : 134-8.
36 Picard F, Gehin M, Annicotte J, et al.
SRC-1 and TIF2 control energy balance between white and brown
adipose tissues. Cell 2002 ; 111 : 931-41.
37 MacDougald OA, Mandrup S. Adipogenesis :
forces that tip the scales. Trends Endocrinol Metab 2002 ;
13 : 5-11.
38 Soukas A, Socci MD, Saatkamp BD,
Novelli S, Friedman JS. Distinct transcriptional profiles
of adipogenesis in vivo and in vitro. J Biol Chem 2001 ;
276 : 34167-74.
|
Version imprimable
Version PDF
