Quelle stratégie de prévention chez l’hypertendu ?

ARTICLE

Auteur(s) : Ari Lieber¹, Laurence Perez², Jacques Amar², Michel Safar¹, Bernard Chamontin², Jacques Blacher¹

¹Unité hypertension artérielle, prévention et thérapeutique cardiovasculaires, centre de diagnostic et de thérapeutique, Hôtel-Dieu, 1 place du Parvis Notre Dame, 75181 Paris Cedex 04 ; APHP, université Paris-Descartes, faculté de médecine
²Service de médecine interne, hypertension artérielle, CHU Purpan, Toulouse

Hypertendu : quels critères manométriques, sur quelles mesures ?

Le diagnostic de l’HTA était posé, jusqu’à une période récente, par la mesure effectuée au cabinet médical avec un sphygmomanomètre à mercure. Plusieurs études, notamment l’étude SHEAF [3], battent en brèche ce dogme. Cette étude a en effet établi que les chiffres de pression artérielle objectivés en automesure étaient plus étroitement associés à la survenue des événements cardiovasculaires que les chiffres mesurés au cabinet médical. Qui plus est, les patients normotendus en automesure mais hypertendus au cabinet médical (effet blouse blanche) avaient un niveau de risque équivalent à celui des normotendus concordants, alors que les patients hypertendus en automesure, même s’ils étaient normotendus au cabinet médical (hypertension artérielle masquée), avaient, eux, un niveau de risque équivalent aux hypertendus concordants.

Jusque dans les années 1990, le paramètre tensionnel prédominant était représenté par la composante diastolique. Les hypertendus étaient inclus dans les essais thérapeutiques en fonction de la diastolique et les thérapeutiques étaient titrées en fonction de la diastolique. Cet élément est probablement une des explications du moindre bénéfice en matière de prévention coronaire dans les essais thérapeutiques réalisés à cette époque. Il est maintenant unanimement reconnu que les deux paramètres, systolique et diastolique, devraient être considérés ; la pression artérielle diastolique reste le paramètre le plus important avant la cinquantaine et la pression artérielle systolique après la cinquantaine. Alors que de nombreuses études montrent que, chez les hypertendus âgés, c’est la pression artérielle pulsée qui est la plus étroitement associée au risque cardiovasculaire, il n’existe pas encore de normale établie prenant en considération ce paramètre.

Évaluation du risque cardiovasculaire chez l’hypertendu : certitudes et incertitudes scientifiques et opérationnelles

Les méthodes d’évaluation du risque cardiovasculaire global ont fait l’objet d’un rapport de l’ANAES publié récemment [4]. L’état des lieux montre que les échelles de risque ne sont pas utilisées en France et que le risque cardiovasculaire global est évalué par la sommation des facteurs de risque, chacun étant considéré comme binaire et ayant un poids identique. Ce rapport préconise de développer les études épidémiologiques d’observation en population française afin de documenter et de modéliser l’impact des modèles de risque. Le groupe de travail s’est positionné en faveur de l’utilisation de l’équation de Framingham plutôt que de l’utilisation de l’équation SCORE. Il recommande d’harmoniser les recommandations françaises portant sur chacun des principaux facteurs de risque et d’intégrer les modèles de risque dans ces recommandations [4].

Finalement, ce rapport montre qu’il existe de nombreux points à résoudre avant une utilisation large, consensuelle et efficiente de ces modèles de risque en pratique.

Concernant le calcul du risque cardiovasculaire des hypertendus, les experts à l’origine des nouvelles recommandations françaises concernant la prise en charge des patients adultes atteints d’HTA n’ont pas souhaité recommander une généralisation de l’estimation par modélisation mathématique, notamment parce qu’aucun essai thérapeutique de morbimortalité cardiovasculaire n’a, à ce jour, validé cette approche et parce que les données nécessaires à son calcul sont parfois (voire souvent) absentes en pratique courante. L’approche par sommation des facteurs de risque a donc été retenue [3].

La récente étude INTERHEART a apporté des informations scientifiques importantes en ce qui concerne les facteurs favorisant la survenue d’un infarctus du myocarde (IDM), notamment l’importance, des facteurs socio-économiques et psychocomportementaux [5]. Dans cette étude, la prise en considération de tous ces facteurs de risque cardiovasculaire, classiques et moins classiques, explique plus de 90 % de la variance de survenue des IDM. Cette information capitale pourrait sembler quelque peu inattendue puisque, jusqu’à présent, l’on estimait que les facteurs de risque cardiovasculaire conventionnels (diabète, HTA, tabagisme et hypercholestérolémie) n’expliquaient qu’environ la moitié de la variance de la survenue des IDM. Cette apparente contradiction peut probablement être expliquée par le fait que l’étude INTERHEART est une étude dite cas-témoins rétrospective. Ce type de design donne en général des modèles plus fortement explicatifs que des suivis prospectifs de cohorte. Les IDM inclus dans l’étude INTERHEART ont été pris en charge dans des unités de soins intensifs. Le fait d’hospitaliser un patient porteur d’une douleur thoracique dans une unité de soins intensifs cardiologiques nécessite qu’un médecin (au moins) ait cru au diagnostic de syndrome coronaire aigu. Les patients sans aucun facteur de risque cardiovasculaire conventionnel mais ayant fait un réel syndrome coronaire aigu ont, à l’évidence, une probabilité moindre d’être pris en charge en unité de soins intensifs cardiologiques. La proportion de cas attribuables aux différents facteurs de risque cardiovasculaire relevés dans l’étude INTERHEART, facteurs de risque conventionnels et moins conventionnels, est donc probablement surestimée.

En pratique clinique quotidienne, on voit régulièrement des patients ayant tous les facteurs de risque pour faire un événement morbide mais qui « passent entre les gouttes ». On a aussi à prendre en charge des événements illégitimes, à savoir des événements survenant chez des patients n’en ayant pas les facteurs de risque traditionnels. De plus, on sait bien que des « nouveaux » facteurs de risque cardiovasculaire, notamment coronaires, telle l’hyperhomocystéinémie ou l’augmentation de la CRP, sont fortement associés à la survenue d’événements cardiaques morbides. Ils ne sont pas pris en compte par les échelles de risque traditionnelles (Framingham, SCORE).

Finalement, que l’on soit clinicien, biologiste ou encore biostatisticien, on se rend bien compte qu’il reste encore beaucoup à découvrir concernant l’évaluation du risque cardiovasculaire. Et pourtant, cette évaluation devrait être à la base de nos stratégies thérapeutiques.

Quelle stratégie non médicamenteuse ?

Réduction de la pression artérielle

Les cinq mesures efficaces sont :

• – la réduction pondérale ;
• – un régime peu salé ;
• – une alimentation de type DASH (favorisant les fruits, les légumes et les produits allégés en graisse) ;
• – la pratique d’une activité physique ;
• – la réduction de la consommation d’alcool.

Ces modifications de l’hygiène de vie ont montré leur capacité à réduire la pression artérielle, quel que soit le niveau tensionnel initial et donc, très probablement, le risque cardiovasculaire. Il semble raisonnable de considérer que ces mesures non médicamenteuses agissent de façon au mieux additive avec les thérapeutiques pharmacologiques.

Réduction du risque cardiovasculaire

Le tabac n’est pas à proprement parler une cause d’HTA, même s’il est reconnu comme étant un facteur de risque d’HTA maligne et de sténose de l’artère rénale. Cependant, le tabagisme est un facteur de risque cardiovasculaire majeur établi, qui se surajoute aux autres, et à ce titre, il est important d’obtenir un sevrage tabagique chez les fumeurs. Il est indispensable de prendre en charge les patients lors de leur sevrage, notamment pour éviter ou réduire les prises de poids parfois importantes, qui peuvent aggraver une HTA. Il faut toujours évaluer la dépendance à la nicotine par un test de Fagerstrøm, dépister un alcoolisme concomitant, rechercher d’éventuels troubles anxieux et dépressifs, et une addiction au cannabis.

L’alimentation de type méditerranéen est maintenant recommandée par toutes les sociétés savantes chez les patients en prévention secondaire, et, plus généralement, chez tous les patients à risque cardiovasculaire élevé. Ces recommandations associent un régime riche en fruits et en légumes, en poissons, notamment en poissons gras riches en acides gras oméga-3, en céréales complètes, en légumineuses, et pauvre en viande, en produits laitiers et autres graisses saturées.

Enfin, il serait honnête de constater qu’en pratique quotidienne, les échecs de mise en application de ces recommandations sont plus fréquents que les succès. Sachant qu’il est toujours très difficile d’obtenir une bonne observance des patients à ces mesures souvent contraignantes, l’éducation pour la santé et les mesures de santé publique devraient être associées au colloque singulier pour espérer contrôler efficacement la pression artérielle en population générale. En pratique, l’explication et la mise en route de tout ou partie de ces mesures nécessitent un temps important, à la fois initialement et dans le suivi, qui aujourd’hui est peu valorisé (absence de consultation spécifique de prévention et d’éducation à la santé avec cotation adaptée). En effet, chaque patient doit être convaincu que tout ou partie de ces mesures contraignantes représente un réel bénéfice pour son bien-être, bénéfice largement supérieur à la contrainte engendrée.

Quelle stratégie médicamenteuse ?

Les diurétiques, bien que très anciens, gardent une place capitale dans le traitement de l’HTA. Leurs mécanismes d’action restent encore mal élucidés ; parallèlement à l’action de déplétion volémique initiale, existe très probablement une action sur la paroi artérielle avec baisse des résistances périphériques. Ce sont les diurétiques thiazidiques qui ont été les plus étudiés dans l’hypertension artérielle. L’association d’un diurétique d’épargne potassique à un diurétique thiazidique évite l’hypokaliémie et potentialise l’effet de ce dernier.

Les bêtabloquants sont indiqués dans l’HTA depuis 1964. Leur action antihypertensive s’explique par une inhibition de la synthèse de rénine et leurs effets chronotrope et inotrope négatifs.

Les antagonistes calciques agissent par vasodilatation artériolaire, entraînant une baisse des résistances périphériques, avec en plus un effet inotrope négatif pour les antagonistes calciques non dihydropyridiniques.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) réduisent les taux plasmatiques d’angiotensine II, puissant vasoconstricteur et augmentent la demi-vie de la bradykinine, vasodilatateur post-glomérulaire.

Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARAII) inhibent aussi le système rénine-angiotensine-aldostérone en bloquant les récepteurs de l’angiotensine II.

Les antihypertenseurs centraux agissent par stimulation des récepteurs alpha 2 bulbaires et des récepteurs spécifiques aux imidazolines.

Les alphabloquants agissent en bloquant sélectivement les récepteurs alpha 1 adrénergiques post-synaptiques périphériques.

Les autres antihypertenseurs sont peu utilisés (minoxidil, dihydralazine, réserpine…) et souvent réservés à des indications particulières (HTA résistante notamment).

Sachant que l’efficacité de ces sept classes médicamenteuses, sur la réduction des chiffres tensionnels, est voisine, les essais comparatifs tentent de montrer la supériorité d’une molécule sur l’incidence de survenue des événements cardiovasculaires morbides ou mortels ; mais à ce jour, le grand jeu des 7 familles (diurétiques, bêtabloquants, IEC, antagonistes calciques, ARAII, alphabloquants et antihypertenseurs centraux) n’a pas encore dévoilé tous ses atouts. De plus, le produit optimal devrait être efficace sur 24 heures avec une seule prise journalière, pour une meilleure observance du traitement, et assurer la persistance d’une concentration sérique au moins égale à la moitié du pic sérique à l’issue des 24 heures (rapport vallée/pic supérieur à 50 %).

En ce qui concerne le choix des molécules en première intention à proprement parler, les recommandations divergent. Les recommandations internationales de l’OMS, européennes et françaises mentionnent que les cinq grandes classes de molécules ayant montré une réduction de la morbimortalité cardiovasculaire (diurétiques, bêtabloquants, IEC, antagonistes calciques et ARAII) peuvent être utilisées en première intention, les critères de choix étant le contexte socio-économique (coût du traitement), le profil de risque individuel, l’existence d’atteinte des organes cibles, de maladie rénale, cardiovasculaire ou de diabète, l’existence d’autres pathologies associées, les interactions possibles et les réponses individuelles préalables aux différentes classes thérapeutiques.

Les recommandations nord-américaines insistent sur l’utilisation en première intention des diurétiques thiazidiques dans l’HTA non compliquée [7]. L’argumentaire développé par les experts tient au fait que de nombreuses molécules ont été comparées aux diurétiques sans jamais les dépasser en matière d’efficacité ; notamment, l’étude ALLHAT [8] montre la supériorité globale d’un traitement à base de chlortalidone (diurétique thiazidique) en comparaison à un traitement à base d’amlodipine (antagoniste calcique), à base de lisinopril (IEC) ou encore à base de doxazosine (alphabloquant).

Il existe, de façon assez consensuelle dans les différentes recommandations, des indications préférentielles des différentes molécules antihypertensives en fonction des types d’HTA : les IEC seront préférés en première intention chez l’hypertendu diabétique de type 1, les ARAII chez l’hypertendu diabétique de type 2, les IEC ou les diurétiques ou les bêtabloquants ou les anti-aldostérones chez l’hypertendu insuffisant cardiaque, les ARAII chez l’hypertendu porteur d’une hypertrophie ventriculaire gauche, les bêtabloquants ou les antagonistes calciques chez l’hypertendu insuffisant coronaire, ou encore les IEC, les bêtabloquants ou les anti-aldostérones chez l’hypertendu au décours d’un IDM.

Pour la première fois dans des recommandations pour la pratique, le dogme de débuter le traitement pharmacologique par une monothérapie est remis en cause : on peut débuter le traitement par une bithérapie d’emblée pour les experts européens et nord-américains ; les experts français sont restés plus classiques : seules les monothérapies (et les bithérapies microdosées) ont droit de cité en première intention.

Le meilleur traitement de l’HTA essentielle reste donc encore à définir [9, 10]. Malgré la venue sur le marché de nouvelles classes thérapeutiques et de nouvelles molécules, les « anciens médicaments » (diurétiques notamment) sont loin d’être détrônés.

Certaines données récentes, études épidémiologiques d’observation et méta-analyses, prêtent aux bêtabloquants une moindre propension à prévenir la maladie coronaire, notamment l’IDM, que les autres classes antihypertensives [10]. L’étude épidémiologique prospective d’observation de l’IDM (PRIME) [9] a montré que la prise de traitement antihypertenseur était significativement et positivement associée au niveau de risque coronaire observé (RR = 1,60 ; IC 95 % 1,18-2,16) après ajustement sur les facteurs de risque classiques (âge, tabac, cholestérol total, HDL-cholestérol et pression artérielle systolique) [9]. Les analyses en sous-groupes ont montré que ces résultats s’appliquaient :

• – aux bêtabloquants et aux antagonistes calciques, mais pas aux diurétiques ni aux IEC ;
• – à la fois à l’angor et aux événements coronaires sévères ;
• – dans les populations françaises seulement et pas en Irlande.

Bien que l’étude PRIME n’ait pas été conçue pour tester la propension de différentes molécules à prévenir la survenue d’événements coronaires, ces résultats font émettre l’hypothèse que les molécules antihypertensives pourraient être associées à un risque coronaire résiduel significatif chez les hommes d’âge moyen [9].

Les experts français à l’origine des recommandations pour la pratique retiennent de l’analyse intégrée de la littérature médicale que « la réduction de la pression artérielle semble plus importante que la classe thérapeutique utilisée, dans l’HTA essentielle. Les diurétiques n’ont jamais été inférieurs aux autres antihypertenseurs testés, en termes de protection cardiovasculaire globale. Certaines classes thérapeutiques ou certains antihypertenseurs au sein d’une classe thérapeutique donnée peuvent avoir des effets cardio- ou cérébroprotecteurs spécifiques. Ces différences, pour le patient hypertendu essentiel, restent probablement moins importantes que le niveau tensionnel atteint » [3].

Finalement, on sait bien que pour obtenir un niveau tensionnel bas, il faut très fréquemment associer différents traitements antihypertenseurs. Dans la majorité des essais thérapeutiques dans l’hypertension artérielle, le nombre moyen d’antihypertenseurs par patient était supérieur à deux molécules. Finalement, la question du choix de la meilleure molécule de première intention dans l’HTA ne résiste pas à cette donnée factuelle. Les essais thérapeutiques à venir testeront de façon comparative des stratégies thérapeutiques associant plusieurs molécules différentes plutôt que des monothérapies en groupe parallèle.

Quel but tensionnel ?

L’étude HOT [11] a tenté de répondre à la question de l’objectif tensionnel optimal en comparant le pronostic cardiovasculaire de trois groupes de patients hypertendus traités médicalement avec des objectifs tensionnels fixés à l’avance par le tirage au sort : PAD < 90 mmHg, < 85 mmHg ou < 80 mmHg. L’étude a inclus 19 193 patients avec une PAD comprise entre 100 et 115 mmHg avant inclusion. Après un suivi moyen de 3,8 années, il n’a pas été noté de différence statistiquement significative entre les trois groupes en ce qui concerne les événements cardiovasculaires ; l’étude est donc négative. Les investigateurs ont tout de même défini une pression artérielle optimale de 139/83 mmHg, correspondant au nadir de la courbe : pression artérielle/risque d’événement cardiovasculaire. Plusieurs réserves ont été émises tant sur la pertinence méthodologique liée à cette valeur « optimale » que sur les critères tensionnels d’inclusion et de jugement tensionnels. Néanmoins, en 2006, l’objectif tensionnel optimal est défini par les experts français et nord-américains selon la présence ou non d’un diabète ou d’une néphropathie associée. En cas d’HTA non compliquée, il est proposé l’objectif de 140/90 mmHg. En cas de diabète ou de néphropathie, c’est un but tensionnel de 130/80 mmHg qui est recommandé.

Quelles autres molécules faut-il prescrire aux hypertendus ?

De même, chez les patients hypertendus, au-delà du traitement antihypertenseur ayant montré une réduction de l’incidence des événements cardiovasculaires imputables à l’HTA, il existe des thérapeutiques non antihypertensives entraînant un bénéfice surajouté en termes de prévention cardiovasculaire, notamment l’aspirine et les statines.

Aspirine. L’étude HOT [11], en dehors de la recherche du niveau tensionnel optimal, se proposait d’évaluer les effets de faibles doses d’aspirine (75 mg/jour), en association à la thérapeutique antihypertensive. Malgré une augmentation significative (attendue) des épisodes hémorragiques, l’aspirine a réduit la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs de 15 % (p = 0,03), réduisant même la survenue d’IDM de 36 % (p = 0,002), la mortalité cardiovasculaire de 5 % (NS) et la mortalité totale de 7 % (NS).

Dans une analyse récente de l’étude HOT [13], l’effet de l’aspirine a été évalué plus précisément. L’aspirine a diminué l’incidence des IDM de 42 % chez les hommes, mais cet effet est resté non significatif chez les femmes (– 19 %). La réduction des événements cardiovasculaires apportée par l’aspirine était significative quel que soit l’âge (avant ou après 65 ans). Le bénéfice du traitement par aspirine était établi chez les patients ayant une créatininémie > 115 μmol/L (réduction des événements cardiovasculaires et des IDM) sans augmentation du risque hémorragique et chez ceux qui avaient un risque cardiovasculaire élevé. Finalement, le bénéfice du traitement antiagrégant plaquettaire est prouvé chez les patients en prévention secondaire ou ceux qui ont un risque cardiovasculaire élevé.

Sachant que le risque hémorragique est aussi fonction de caractéristiques des patients (les saignements non fatals étaient plus fréquents sous aspirine que sous placebo : 4,1 versus 2,5 pour 1 000 patients-années chez l’homme et 2,7 versus 1,3 pour 1 000 patients-années chez la femme ; 3,0 versus 1,7 pour 1 000 patients-années chez les plus de 65 ans et 4,3 versus 2,6 pour 1 000 patients-années chez les plus de 65 ans), chaque prescription devrait faire la balance entre le bénéfice attendu en termes de prévention des événements ischémiques (proportionnellement dépendant du niveau de risque initial) et le risque attendu d’événements hémorragiques.

Statines. Des essais thérapeutiques randomisés utilisant des statines chez l’hypertendu ont été publiés ces dernières années. Il s’agit notamment des études AFCAPS/TexCAPS, HPS, ALLHAT, PROSPER et ASCOT-LLA. L’étude ASCOT-LLA [14] est probablement la plus convaincante sachant qu’elle n’a inclus que des hypertendus. Elle a établi qu’une population d’hypertendus à risque élevé, traités et majoritairement contrôlés pour leurs chiffres de pression artérielle bénéficie d’une prescription associée de statine (atorvastatine 10 mg/j), quel que soit le niveau initial du cholestérol plasmatique, avec une réduction du risque d’IDM et d’événement coronaire fatal (critère principal de jugement) de 36 % (p < 0,0001).

L’originalité de ces résultats vient directement du concept de risque cardiovasculaire global de l’individu ; l’hypertendu est alors considéré comme un sujet à risque cardiovasculaire augmenté, ce qui motive, certes, l’introduction d’une thérapeutique antihypertensive, mais doit aussi faire discuter de l’indication d’autres molécules à visée de prévention cardiovasculaire. Ce type d’approche pourrait permettre d’évaluer, dans l’avenir, d’autres molécules à tropisme cardiovasculaire chez les hypertendus (antithrombotiques, vitamines et minéraux anti-oxydants, vitamines du groupe B, drogue à visée de réduction pondérale, traitement hormonal substitutif de la ménopause…).

Conclusion

Références

2 Fields LE, Burt VL, Cutler JA, et al. The burden of adult hypertension in the United States 1999 to 2000 : a rising tide. Hypertension 2004 ; 44 : 398-404.

3 HAS. Haute Autorité de santé. Prise en charge des patients adultes atteints d’hypertension artérielle essentielle. Haute Autorité de santé, 2005.

4 Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé. Méthodes d’évaluation du risque cardiovasculaire global. Paris : ANAES, 2004.

5 Yusuf S, Hawker S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study) : case-control study. Lancet 2004 ; 364 : 937-52.

6 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003 ; 21 : 1011-53.

7 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure ; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure : the JNC 7 report. JAMA 2003 ; 289 : 2560-72.

8 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker versus diuretic : The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002 ; 288 : 2981-97.

9 Blacher J, Evans A, Arveiler D, et al. on behalf of the PRIME study group. Residual coronary risk in men aged 50-59 treated for hypertension and hyperlipidemia in the population. The PRIME study. J Hypertens 2004 ; 22 : 415-23.

10 Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension ? A meta-analysis. Lancet 2005 ; 366 : 1545-53.

11 Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension : principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998 ; 351 : 1755-62.

12 Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovacular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003 ; 348 : 383-93.

13 Kjeldsen SE, Kolloch RE, Leonetti G, et al. Influence of gender and age on preventing cardiovascular disease by antihypertensive treatment and acetylsalicylic acid. The HOT study. J Hypertens 2000 ; 18 : 629-42.

14 Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) : a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003 ; 361 : 1149-58.