Nésiritide: utilisation thérapeutique du BNP

ARTICLE

Auteur(s) : Guillaume Jondeau

Service de cardiologie, hôpital Ambroise-Paré, 9 avenue Charles-De-Gaulle, 92104 Boulogne-Billancourt Cedex
<guillaume.jondeau@apr.aphp.fr>

Propriétés pharmacologiques

Le peptide natriurétique de type B (BNP ou brain natriuretic peptid) peut être produit depuis peu par recombinaison génétique. Non absorbable par voie orale, il nécessite une administration intraveineuse ou éventuellement sous-cutanée [1]. Son développement est basé sur le fait que ses propriétés vasodilatatrices mixtes, sans stimulation hormonale réflexe (puisque le BNP a un effet suppresseur sur les système rénine-angiotensine et sur le système sympathique), associées à des propriétés diurétiques, en font une drogue théoriquement idéale pour le traitement de la décompensation cardiaque aiguë. L’existence d’une action antihypertrophique pourrait également la rendre intéressante au long cours.

Les études hémodynamiques ont montré que le BNP intraveineux provoquait une vasodilatation dose-dépendante. L’effet observé associe une baisse des pressions de remplissage (pression de l’oreillette droite et pression capillaire pulmonaire) et une diminution de la pression artérielle. Cette hypotension ne s’accompagne pas d’une tachycardie réflexe, ce qui différencie le BNP injectable de la nitroglycérine. L’hypotension résulte d’une baisse des résistances systémiques puisque le volume d’éjection systémique (et donc le débit cardiaque en l’absence de modification de la fréquence cardiaque) augmente légèrement. Un effet diurétique existe également, dont il est difficile d’affirmer s’il résulte d’une action directe ou s’il est la conséquence d’une amélioration de l’état hémodynamique. Liste des abréviationsBNP : peptide natriurétique de type BFEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche.

Sur le plan hormonal, la perfusion de BNP tend à diminuer le taux d’aldostérone (y compris en réponse à la stimulation de la sécrétion d’aldostérone par le furosémide dans un modèle animal [2]) et n’augmente pas le taux de rénine plasmatique, contrairement à la nitroglycérine. Le taux d’endothéline 1 pourrait également diminuer [3]. Enfin, sa demi-vie est assez courte (modèle bicompartimental avec t 1/2 10 minutes puis 15 minutes), mais plus longue que celle de la nitroglycérine [1].

À ce jour, peu d’études randomisées ont été réalisées avec le BNP et aucune démonstration d’un bénéfice sur la mortalité n’est disponible.

Études disponibles

Étude Natrecor

Cette première étude randomisée en aveugle a comparé 3 doses de BNP perfusées pendant 24 heures chez 74 patients (bolus de 0,25 μg/kg puis perfusion de 0,015 μg/kg/min ; n = 22, bolus de 0,5 μg/kg puis perfusion de 0,03 μg/kg/min ; n = 26, et bolus de 1 μg/kg puis perfusion 0,06 μg/kg/min ; n = 26) à du placebo (n = 29) chez des patients en insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la NYHA, avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (FEVG < 35 %), stables (ils étaient hospitalisés et la sonde de Swan-Ganz posée pour les besoins du protocole)  [4]. L’étude hémodynamique a confirmé l’effet sur les pressions de remplissage et les résistances systémiques, sans tachycardie réflexe (figure 1). L’effet hémodynamique était maintenu pendant les 24 heures de perfusion (absence de phénomène de tolérance) et l’arrêt prématuré de la perfusion de BNP au cours de ce protocole était en rapport avec son efficacité : baisse de la pression capillaire (n = 3) et hypotension artérielle (n = 3) dans le groupe recevant de fortes doses. La perfusion de BNP ne s’est pas accompagnée d’une augmentation significative de la diurèse.

Cette étude a permis d’établir que l’effet hémodynamique du BNP était déjà observé après une heure de perfusion (premier temps de mesure) et se poursuivait pendant 24 heures. Enfin, les mesures réalisées à l’arrêt de la perfusion n’ont pas apporté d’argument pour un effet rebond.

Étude Nésiritide

La deuxième étude a été réalisée chez les patients lors d’une décompensation cardiaque  [5]. Elle comprenait deux bras.

La sous-étude ou le bras « d’efficacité » comportait un monitoring hémodynamique. Elle était réalisée en double aveugle et le critère principal était l’évolution de la pression capillaire pulmonaire à 6 heures. Les 127 patients inclus avaient une FEVG moyenne de 22 %, une pression capillaire pulmonaire de 28 mmHg et un index cardiaque de 1,9 L/min/m2. Le BNP était supérieur à 1 000 pg/mL. Quarante-deux patients recevant un placebo ont été comparés à 43 patients recevant 0,015 μg/kg/min de nésiritide en perfusion après un bolus de 0,3 μg et à 42 patients recevant 0,030 μg/kg/min de nésiritide en perfusion après un bolus de 0,6 μg (les fortes doses de l’étude précédente ont été abandonnées). Les résultats hémodynamiques, rapportés dans le tableau 1 reflètent l’effet vasodilatateur veineux et artériel, proportionnel à la dose, sans tachycardie réflexe.

Tableau 1. Modifications des paramètres hémodynamiques à 6 heures dans l’étude hémodynamique (d’après [5])

L’étude hormonale a montré que l’aldostérone diminuait sous traitement par rapport au placebo et que le taux des catécholamines n’était pas modifié. L’effet sur la diurèse était modéré (diurèse de 6 heures de 380 mL dans le groupe placebo, 560 mL et 659 mL dans les groupes recevant le nésiritide). La tolérance de la plus forte dose de nésiritide semblait imparfaite avec 3 arrêts du traitement avant 6 heures de perfusion (hypotension artérielle, chute de la pression capillaire, oligurie) contre 1 arrêt dans le groupe faible dose (aggravation de l’insuffisance cardiaque) et 1 dans le groupe placebo (trouble du rythme).

L’originalité de cette étude est la démonstration d’une amélioration plus fréquente du statut clinique sous nésiritide que sous placebo, tant du point de vue du patient (faibles doses, fortes doses et placebo 60 et 67 % versus 14 % respectivement) que de celui du médecin (55 et 77 % versus 15 % respectivement). La dyspnée et la fatigue ressenties par le patient étaient également mieux améliorées par le nésiritide. Ce qui confortait l’importance de l’hémodynamique dans la prise en charge des patients en souffrance cardiaque décomposée.

La sous étude ou le bras sans monitoring hémodynamique comparait en ouvert  (n = 102) le traitement habituellement donné par l’investigateur pour une décompensation cardiaque aiguë (dobutamine 57 %, milrinone 19 %, nitroglycérine 18 % dans cette étude américaine) aux deux mêmes doses de nésiritide que l’étude hémodynamique. En outre, ces doses étaient comparées en double aveugle entre elles (n  = 103 et 100 respectivement). Il n’y avait donc pas de groupe placebo dans cette sous-étude (difficile à justifier d’un point de vue éthique). La perfusion de nésiritide pouvait être maintenue pendant 7 jours, à la discrétion de l’investigateur. Les critères de jugement étaient le statut clinique global et les symptômes. Aucune différence n’a été trouvée entre les 3 groupes, aussi bien sur l’amélioration du statut global que sur la perception de la dyspnée, la fatigue, mais il faut bien noter que l’étude n’avait pas la puissance pour établir l’équivalence d’efficacité des traitements. Il s’agit d’un résultat négatif, à la différence de ce qui a été fait pour l’étude VALIANT par exemple (dans laquelle l’équivalence du valsartan et du captopril dans le post-infarctus a pu être établie) [6]. Seule l’utilisation d’un diurétique était moins fréquente dans le groupe de patients recevant le nésiritide. Une hypotension artérielle symptomatique était notée chez 11 et 17 % des patients recevant le nésiritide (faibles et fortes doses) contre 4 % dans le groupe traitement classique.

Cette étude confirme donc l’effet vasodilatateur dose-dépendant du nésiritide, avec une hypotension artérielle symptomatique plus fréquente chez ces patients hospitalisés pour décompensation cardiaque.

La sous-étude sans surveillance hémodynamique a fait l’objet d’une analyse a posteriori, comparant le sous-groupe des patients ne recevant pas le nésiritide mais de la dobutamine aux patients qui ont reçu du BNP [7]. La durée d’hospitalisation était identique, mais il y avait une tendance à la surmortalité à 6 mois avec la dobutamine, confirmant l’effet potentiellement délétère des inotropes positifs dans la prise en charge des décompensations cardiaques (avec les réserves d’usage pour les analyses a posteriori) [7]. La supériorité de l’utilisation d’un vasodilatateur tel le BNP sur un inotrope a également été illustrée par l’augmentation du nombre de tachycardies ventriculaires, ESV pairées ou isolées par la dobutamine alors qu’il n’y avait pas d’augmentation des événements rythmiques sous BNP injectable [8].

Étude VMAC

La troisième étude, la VMAC (Vasodilation in the Management of Acute Congestive heart failure), portait sur des patients hospitalisés pour décompensation cardiaque chez lesquels un traitement intraveineux était nécessaire du point de vue de l’investigateur [9]. La présence d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche n’était pas nécessaire (15 % de la population avait une FEVG >  40 %). Le protocole était un peu complexe (figure 2). Les patients étaient répartis en fonction de l’utilisation d’une surveillance hémodynamique dont l’indication était laissée à la discrétion de l’investigateur. Les patients non cathétérisés recevaient soit un placebo, soit de la nitroglycérine dont la dose pouvait être modulée selon les souhaits de l’investigateur, soit du nésiritide à une dose fixe (bolus de 2 μg/kg suivi d’une perfusion de 0,01 μg/kg/min pendant les 3 premières heures, une dose proche de la faible dose du protocole précédent), en double aveugle, double dummy. Après 3 heures, les patients du groupe placebo recevaient soit la trinitrine à dose modulable, soit le nésiritide pendant au moins 24 heures. Dans le groupe des patients qui avaient eu une sonde de Swan-Ganz, les mêmes 3 groupes étaient constitués initialement, mais chez la moitié des patients recevant le nésiritide, la dose pouvait être augmentée si la pression capillaire pulmonaire était supérieure à 20 mmHg et la pression artérielle systolique supérieure à 100 mmHg.

La dose de nitroglycérine perfusée à 3 heures était plus faible dans le groupe sans surveillance hémodynamique (1,7  ±  2,4 versus 2,5  ±  3,7 mg/h) et les doses n’ont pas été augmentées entre 3 et 24 heures, à la différence du groupe avec surveillance hémodynamique (à 3,4  ±  3,8 mg/h). La dose de nésiritide n’a été augmentée après les 3 premières heures que chez 23 % des patients chez lesquels cette augmentation était permise. Les doses de nitroglycérine utilisées dans cette étude étaient donc faibles selon les standards européens et les bolus de nitroglycérine (dont l’efficacité est reconnue) non utilisés, alors que le nésiritide était donné sous forme de bolus suivi d’une perfusion.

Dans le groupe avec surveillance hémodynamique, la baisse de pression capillaire a été plus importante et rapide chez les patients recevant du nésiritide (figure 3), la baisse de la pression auriculaire droite également. La baisse de pression artérielle systolique a été du même ordre avec la NTG et le BNP injectable (-5,7 versus -5,6 mmHg) dans le groupe avec surveillance hémodynamique, et les hypotensions symptomatiques sont survenues chez 5 % de l’ensemble des patients recevant la nitroglycérine versus 4 % de l’ensemble des patients recevant le BNP. La durée des épisodes hypotensifs était par contre supérieure chez les patients recevant le BNP injectable (2,2 versus 0,7 heures pour nitroglycérine ; p =  0,002).

Le deuxième critère principal était fonctionnel : le score global de statut clinique tendait à être amélioré par le BNP, mais non différemment de la nitroglycérine, et le score de dyspnée était amélioré par le BNP par rapport au placebo, mais non différemment d’avec la nitroglycérine.

La tolérance symptomatique du BNP était bonne, avec moins de céphalées sous placebo (2 %) ou BNP injectable (5 %) que sous nitroglycérine (12 %). Enfin les critères de sécurité étaient similaires dans les groupes TNT et BNP injectable (réhospitalisations à 30 jours : 23 versus 20 %, décès à 7 jours 0,5 versus 1,5 %, décès à 6 mois 21 versus 25 %, respectivement groupe nitroglycérine versus BNP injectable).

Ces études permettent de conclure au bénéfice de l’utilisation de BNP recombinant pour le traitement des patients présentant une décompensation cardiaque aiguë, indépendamment de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. La supériorité par rapport aux inotropes positifs tels la dobutamine est établie et en accord avec l’effet délétère reconnu de l’utilisation des inotropes positifs  [10].

Place du nésiritide dans l’arsenal thérapeutique

Le bénéfice du BNP injectable par rapport aux autres vasodilatateurs tels la nitroglycérine est plus difficile à établir : les deux ont un effet vasodilatateur veineux et à un moindre degré artériel. L’importance de cet effet est directement proportionnel à la dose utilisée décroissante au cours des années (cf. supra). Les deux molécules ont un effet bénéfique sur la circulation coronaire [15]. La perfusion de BNP ne s’accompagne pas d’une tachycardie réflexe, alors que c’est le cas pour la perfusion de TNT (mais dans l’étude VMAC qui comparait nitroglycérine et BNP, l’évolution de la fréquence cardiaque n’est pas rapportée et la démonstration de la différence entre les deux molécules n’est donc pas disponible). L’utilisation de BNP injectable ne produit pas d’activation du système rénine-angiotensine, contrairement à ce qui a été montré pour la nitroglycérine. Surtout, la perfusion de BNP ne semble pas s’accompagner de phénomène d’échappement (peut-être au moins en partie, car il n’est pas donneur de monoxyde d’azote et n’active pas le système rénine-angiotensine) et les céphalées sont plus rares avec la perfusion de BNP qu’avec la nitroglycérine. Le risque d’hypotension artérielle existe avec tous les vasodilatateurs, mais les épisodes d’hypotension artérielle sont plus prolongés avec le BNP injectable du fait de sa plus longue demi-vie. À noter qu’il n’a pas été montré d’effet natriurétique significatif du nésiritide. Enfin, il n’existe pas à ce jour d’étude montrant le bénéfice de l’utilisation de BNP par rapport à la trinitrine sur des critères comme la mortalité ou le taux de réhospitalisation après décompensation cardiaque. L’effet sur la mortalité du nésiritide a fait l’objet d’une méta-analyse sur les 3 études randomisant le nésiritide à un traitement témoin noninotrope (une de ces études, PROACTION, n’est pas encore publiée) et qui rapportaient la mortalité à 30 jours, soit 485 patients traités par nésiritide, comparés à 377 traités par un traitement autre. La mortalité à 30 jours n’était pas significativement plus élevée sous nésiritide, mais la tendance est néanmoins en défaveur de ce dernier (7,2 % versus 4 %, RR  = 1,74, IC95 % 0,97-3,12, p  =  0,059) même après ajustement (RR  = 1,81, IC95 % 0,98-3,31, p =  0,057)  [12]. La nitroglycérine n’a cependant pas bénéficié d’un programme de développement strict comme celui du BNP recombinant, ni de bénéfice en termes de qualité de vie comme le BNP injectable. C’est l’originalité des études réalisées avec cette molécule d’avoir relié l’amélioration hémodynamique avec l’amélioration fonctionnelle au cours de l’insuffisance cardiaque aiguë, ce qu’on sait ne pas être vrai au cours de l’insuffisance cardiaque chronique par dysfonction systolique ventriculaire gauche en dehors des décompensations. Cette démonstration est d’autant plus importante qu’elle n’a été possible avec aucune autre thérapeutique de façon aussi probante. Les résultats de ces différentes études ont permis la mise sur le marché du nésiritide dans plusieurs pays dont les États-Unis.

La relation observée dans ces études entre amélioration fonctionnelle et amélioration hémodynamique a été récemment remise en cause par les résultats de l’étude VERITAS, comparant le tezosentan, un anti-endothéline, au placebo [13]. Cette molécule a amélioré les paramètres hémodynamiques des patients sans améliorer les paramètres subjectifs de leur statut clinique (échelle de dyspnée). Ces résultats récents soulignent l’importance de montrer des bénéfices sur des critères d’évaluation tels la durée d’hospitalisation, le taux de réhospitalisation et au mieux la mortalité. Il est difficile cependant de montrer un tel bénéfice pour un traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë (actuellement aucune molécule n’a pu montrer un tel effet). C’est dire qu’on attend avec impatience la réalisation d’une telle étude avec le BNP, qui rassemble beaucoup des propriétés que l’on attend d’un traitement dans ce contexte.

Références

1. Keating GM, Goa KL. Nesiritide : a review of its use in acute decompensated heart failure. Drugs 2003  ; 63 : 47-70.

2. Cataliotti A, Boerrigter G, Costello-Boerrigter LC, et al. Brain natriuretic peptide enhances renal actions of furosemide and suppresses furosemide-induced aldosterone activation in experimental heart failure. Circulation 2004 ; 109 : 1680-5.

3. Aronson D, Burger AJ. Intravenous nesiritide (human B-type natriuretic peptide) reduces plasma endothelin-1 levels in patients with decompensated congestive heart failure. Am J Cardiol 2002 ; 90 : 435-8.

4. Mills RM, LeJemtel TH, Horton DP, et al. Sustained hemodynamic effects of an infusion of nesiritide (human b-type natriuretic peptide) in heart failure : a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Natrecor Study Group. J Am Coll Cardiol 1999 ; 34 : 155-62.

5. Colucci WS, Elkayam U, Horton DP, et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. Nesiritide Study Group. N Engl J Med 2000 ; 343 : 246-53.

6. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003 ; 349 : 1893-906.

7. Silver MA, Horton DP, Ghali JK, Elkayam U. Effect of nesiritide versus dobutamine on short-term outcomes in the treatment of patients with acutely decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2002 ; 39 : 798-803.

8. Burger AJ, Horton DP, LeJemtel T, et al. Effect of nesiritide (B-type natriuretic peptide) and dobutamine on ventricular arrhythmias in the treatment of patients with acutely decompensated congestive heart failure : the PRECEDENT study. Am Heart J 2002 ; 144 : 1102-8.

9. Publication Committee for the VMAC Investigators (Vasodilatation in the Management of Acute CHF). Intravenous nesiritide versus nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure : a randomized controlled trial. JAMA 2002 ; 287 : 1531-40.

10. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, et al. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure : the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005 ; 26 : 384-416.

11. Michaels AD, Klein A, Madden JA, Chatterjee K. Effects of intravenous nesiritide on human coronary vasomotor regulation and myocardial oxygen uptake. Circulation 2003 ; 107 : 2697-701.

12. Sackner-Bernstein JD, Kowalski M, Fox M, Aaronson K. Short-term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure : a pooled analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005 ; 293 : 1900-5.

13. Cotter G, Kaluski E, Stangl K, et al. The hemodynamic and neurohormonal effects of low doses of tezosentan (an endothelin A/B receptor antagonist) in patients with acute heart failure. Eur J Heart Fail 2004 ; 6 : 601-9.

Insuffisance cardiaque aiguë

Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont de plus en plus fréquentes, et représentent le principal motif d’hospitalisation au-delà de 60 ans [1, 2]. Les thérapeutiques médicamenteuses dont on dispose sont les diurétiques, les vasodilatateurs et les inotropes positifs. Le risque des inotropes positifs a été largement souligné [3]. Les molécules vasodilatatrices commercialisées sont anciennes : le nitroprussiate est peu utilisé et la nitroglycérine (dérivés nitrés) une vieille molécule. Des progrès ont été réalisés dans le mode d’utilisation des vasodilatateurs (préférence sur les diurétiques, sur les inotropes, utilisation de bolus), mais le phénomène d’échappement, les céphalées, l’activation hormonale qu’ils provoquent témoignent de ses imperfections [4].

L’évaluation du retentissement hémodynamique de l’insuffisance cardiaque est effectuée à l’aide d’un algorithme diagnostique (figure 1), d’où l’on peut déduire l’intervention thérapeutique (figure 2). La présence de signes congestifs est attestée par une orthopnée, une distension jugulaire, la présence de crépitants, d’un reflux hépatojugulaire, d’une ascite, d’œdèmes périphériques, d’une déviation à gauche du bruit pulmonaire et de l’influence de la manœuvre de Valsalva sur la pression artérielle. Le retentissement sur la perfusion est évalué sur la présence d’une pression artérielle pulsée, pincée, d’un pouls alternant, d’une hypotension artérielle symptomatique, sans orthostatisme, des extrémités froides et des troubles de la conscience. D’après ses promoteurs anglo-saxons, ce diagramme évalue le profil hémodynamique des patients présentant une insuffisance cardiaque, dans un délai très court, inférieur à 2 minutes. Son interprétation doit prendre en considération la possibilité de la présence de signes d’hypoperfusion, alors que les pressions de remplissage sont élevées (profil froid et sec) et d’autres patients avec une élévation des pressions de remplissage, sans réduction significative de la perfusion (chaud et humide). Il est donc important d’évaluer avec attention les symptômes d’insuffisance cardiaque au repos lors des efforts minimes, en l’absence de signe en faveur d’une élévation des pressions de remplissage ou d’hypoperfusion (chaud et sec) afin de s’assurer que les symptômes sont bien liés à une insuffisance cardiaque.

Ariel Cohen

Références

1. Adams Jr. KF, Fonarow GC, Emerman CL, et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States : rationale, design, and preliminary observations from the first 100 000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J 2005 ; 149 : 209-16.

2. Nohria EL, Stevenson LW. Medical management of advanced heart failure. JAMA 2002 ; 287 : 628-40. 

3. Fonarow GC, Adams Jr. KF, Abraham WT, Yancy CW, Boscardin WJ, ADHERE Scientific Advisory Committee, Study Group, and Investigators. Risk stratification for in-hospital mortality in acutely decompensated heart failure : classification and regression tree analysis. JAMA 2005 ; 293 : 572-80.

4. Stevenson LW. Design of therapy for advanced heart failure. Eur J Heart Fail 2005 ; 7 : 323-31.