ARTICLE
Auteur(s) : Celso Arango1,2,
Carmen Moreno2, Salvador Martinez3, Mara
Parellada2, Manuel Desco4, Dolores
Moreno4, David Fraguas2, Nitin
Gogtay5, Anthony James6, Judith
Rapoport5
1University of Maryland, Maryland Psychiatric
Research Center, College Park, MD
2Hôpital général universitaire Gregorio Maranon, Unité
Adolescents, Département de psychiatrie, Madrid, Espagne
3Université Miguel Hernandez, Instituto
de Neurociencias, Alicante, Espagne
4Hôpital Général universitaire Gregorio Maranon, Unidadd
de Medicina y Cirurgia Experimental, Madrid, Espagne
5National Institute of Mental Health, Child Psychiatry
Branch, Room 3N202, Building 10, Central Drive, Bethesda,
MD20892
6Warneford Hospital, Highfield Adolescent Unit, Oxford,
UK
Introduction
L'objectif du présent article est de passer en revue les études
longitudinales évaluant des changements cérébraux évolutifs chez
des patients souffrant de psychose précoce. Comprendre les
trajectoires développementales des processus moléculaires et
cellulaires du développement normal, et les différences entre le
développement normal et anormal, est essentiel pour
l'interprétation des études d'imagerie clinique, et pour la
recherche d'une physiopathologie différentielle dans les affections
psychiatriques liées au neurodéveloppement. Par conséquent, compte
tenu de l'objectif de cet article, nous présenterons un bref
sommaire des résultats d'études d'imagerie à résonnance magnétique
(IRM) chez des sujets à développement cérébral normal. Nous
présenterons ensuite un bref sommaire d'études longitudinales
portant sur des psychoses précoces. Étant donné que la
schizophrénie à début très précoce et la schizophrénie débutant à
l'adolescence semblent se caractériser par des précurseurs et une
évolution différents, et que l'expression génique diffère dans les
différents groupes d'âge, nous diviserons les données en
2 groupes : début précoce et début à l'adolescence.
Les résultats d'études longitudinales portant sur d'autres
psychoses précoces seront examinés également afin d'évaluer la
spécificité des résultats pour la schizophrénie, comparativement à
d'autres maladies précoces avec symptômes psychotiques.
Le sommaire des résultats sera suivi par des facteurs
cliniques corrélés, et par une discussion des implications. Enfin,
on soumettra des recommandations pour la recherche future.
Considérations liées au développement cérébral
Le développement de la matière grise (MG) corticale se poursuit
selon une courbe en U inversé, et présente plus de variations
régionales que celui de la matière blanche. Il y a
augmentation de la densité synaptique dépassant les niveaux adultes
au cours du développement prénatal précoce [1] qui subit un élagage
synoptique au cours de l'enfance et de l'adolescence, jusqu'aux
niveaux adultes ; les aires matrice et sensorielle primaires
atteignent leur maturité plus tôt que les aires à fonctions plus
complexes [2, 3]. Cet élagage synoptique va de pair avec des
changements de la synaptophysine, protéine qui est un marqueur
synaptique, au cours de l'enfance et de l'adolescence humaines [4].
D'autres changements des cellules corticales et vasculaires
accompagnent le développement synaptique ; toutefois, la
contribution relative des composantes aux changements
développementaux de volume observés grâce à l'imagerie du cerveau
reste inconnue (enquête de Sowell et al. [5]). Quant aux
volumes des aires régionales, le volume maximal de matière grise
(MG) frontale est atteint à l'âge de 11 ans environ chez les
filles et 12 ans chez les garçons ; tandis que le volume
maximal de matière grise (MG) temporale est atteint à 16,7 ans
environ chez les filles et 16,2 ans chez les garçons.
Ce volume maximal est suivi par une réduction progressive de
MG, due vraisemblablement à l'élimination compétitive des synapses
redondantes [6]. Le cortex préfrontal dorsolatéral, important
dans le contrôle des pulsions, est une des dernières régions du
cerveau à atteindre son stade de maturité. Une étude de
13 sujets soumis à un scanner tous les 2 ans pendant
8-10 ans a mis en évidence une hétérochronicité très claire du
développement cortical humain [7]. La mise en place des aires
associatives telles que le cortex somatosensoriel et le cortex
visuel est plus précoce, tandis que celle des aires associatives
corticales d'un ordre supérieur est plus tardive. Les volumes
de MG augmentent avant la puberté et diminuent par la suite.
La perte de matière grise dans les pôles frontal et occipital
est précoce, et dans le lobe frontal, la maturation MG n'implique
le cortex préfontal dorsolatéral qu'à la fin de l'adolescence.
La maturation du lobe frontal évolue en sens inverse, le
développement le plus tardif étant celui du cortex préfrontal.
Les pôles frontal et occipital se développent avant leur
cortex central correspondant. Le lobe temporal présente une
maturation tardive homogène, à l'exception du pôle temporal, dont
le développement est plus précoce également. La séquence dans
laquelle le cortex a atteint sa maturité était cohérente avec des
contextes constituant des pierres angulaires du développement
cognitif et fonctionnel. Étant donné le nombre restreint d'études
IRM longitudinales portant sur des grands groupes, les schémas
observés ne sont pas des faits établis, et d'autres études évaluant
le développement cérébral normal sont requises. Le volume de
matière blanche augmente au cours des 4 premières décades de
manière plus ou moins linéaire, à cause de la myélisation axonale,
qui présente des différences mineures de coefficient angulaire dans
les 4 lobes majeurs. Une étude transversale enrôlant un grand
nombre de sujets (n = 600), y compris un seul membre d'une famille,
des membres d'une même fratrie, et des jumeaux, a mis en évidence
l'existence d'un âge statistiquement significatif, par
l'interaction de l'héritabilité avec les volumes de MG, révélant
une réduction de l'héritabilité à mesure que l'âge s'accroît
(l'invariance du facteur âge pour le gène et l'environnement se
chiffrant à 1,5 et 5,45 respectivement). Les constats étaient
inversés pour la matière blanche, pour laquelle l'héritabilité liée
au volume prenait de l'importance avec l'âge (l'invariance du
facteur âge pour le gène et l'environnement se chiffrant à 4,7 et
0,6 respectivement) [8]. Des sous-analyses régionales dans le
cadre de cette étude et d'autres études [9-11] ont démontré que
l'épaisseur corticale dans les zones impliquées dans des processus
cognitifs complexes subit une plus grande influence
environnementale pendant l'enfance, devenant plus étroitement liée
à des facteurs génétiques plus tard au cours de l'adolescence.
Ainsi des facteurs génétiques et environnementaux semblent
influencer le développement cortical, de manière régionale ainsi
que spécifique à l'âge, chose qui doit être prise en compte dans
l'interprétation des données provenant de populations pédiatriques,
qui comprennent des patients d'âges différents, et chez qui on
évalue des aires cérébrales différentes.
Évolution des modifications cérébrales au cours
des schizophrénies précoces
On a mis en évidence des changements anormaux de l'architecture du
cerveau après un premier épisode de schizophrénie dans une
population adulte [12], ainsi qu'au cours d'une maladie chronique
[13]. Bien que l'étude de patients souffrant de maladie précoce
(définie comme ayant débuté avant l'âge de 18 ans) ait été
proposée comme une approche utile à la réduction de l'hétérogénéité
inhérente aux affections complexes, la schizophrénie précoce a fait
l'objet de peu de recherche. La COS se caractérise par une
absence d'épisodes et un taux de 85 % de problèmes
neurodéveloppementaux prépsychotiques, dont la prévalence est
beaucoup moindre dans les maladies débutant à l'adolescence [14,
15]. Nous savons également que les gènes impliqués dans le
développement cérébral sont exprimés différemment dans des groupes
d'âge différents [16, 17]. Pour ces raisons, nous présenterons des
données tirées des études longitudinales disponibles, divisées en
2 catégories : éclosion des symptômes au cours de l'enfance,
et à l'adolescence.
Schizophrénies précoces
La grande majorité des données objectivant les changements
évolutifs dans les schizophrénies précoces provient de l'étude
prospective sur le début au cours de l'enfance, menée au National
Institute of Mental Health (NIMH), dans le cadre de laquelle un
grand nombre d'enfants en bonne santé, patients et leurs familles
ont été soumis à des scans depuis 17 ans (tableau 1). La COS désigne la maladie
survenant avant l'âge de 13 ans. Parmi ces patients, on a mis
en évidence des pertes progressives de matière grise corticale, et
des augmentations de volumes ventriculaires, pendant l'adolescence.
On a examiné les changements du volume de MG corticale chez
15 patients atteints de COS et 34 témoins équivalents en
bonne santé, soumis à 2 IRM effectués à un intervalle
approximatif de 4 ans [18]. Les patients schizophrènes
ont présenté une plus grande perte de MG frontale, pariétale et
temporale. Dans le cadre d'une étude ultérieure, des cartes en
3 dimensions de changements cérébraux, obtenues sur une
période de 5 ans, ont montré une perte d'onde corticale de
l'arrière vers l'avant chez 12 adolescents (moyenne d'âge lors
du premier scanner 13,9) atteints de schizophrénie à début très
précoce, comparés à des participants témoins équivalents, en bonne
santé. On a constaté une perte plus rapide de matière grise,
touchant le cortex préfrontal, moteur secondaire, sensorimoteur,
pariétal et temporal [19]. Dans cette étude, à la base, seuls des
déficits pariétal et moteur ont pu être mis en évidence.
Les déficits MG frontal et temporal se sont développés
progressivement, et n'ont été détectés qu'au suivi à 5 ans.
Les auteurs ont été interpellés par ces résultats, car les
changements commençaient dans des régions du cerveau (cortex
pariétal) où, dans des études chez l'adulte comprenant des jumeaux
discordants pour la schizophrénie, les déficits semblent dépendre
de facteurs environnementaux (non génétiques), et progresser à des
régions (lobes frontal et temporal) où les déficits, dans ces
études chez l'adulte, semblent liés davantage à des facteurs
génétiques, et être hautement héritables [20]. Un échantillon
élargi de l'enquête de Thompson et al. (2001) portant sur
60 cas de COS, qui comprenait 15 patients de l'étude
précédente, a contribué à objectiver une évolution
pariétale-frontale de la réduction du volume MG au cours de
l'adolescence [21, 22]. Dans la deuxième étude, le rythme de la
réduction de matière grise a été évalué en utilisant les
trajectoires développementales des volumes globaux et régionaux
révélés par des scanners de suivi effectués à des intervalles
approximatifs de 2 ans chez 39 patients atteints de COS.
Les trajectoires longitudinales ont suggéré que le rythme de
perte corticale observé à l'adolescence dans la schizophrénie à
début très précoce se stabilise chez le jeune adulte. Le même
groupe NIMH a mis en évidence des augmentations progressives du
volume ventriculaires et du rapport ventricule-cerveau, et des
réductions de l'aire mi-sagittale thalamique, lors du suivi à
2 ans [23] ainsi qu'une perte de volume cérébelleux [24].
Toutefois, une étude intégrant 8 patients atteints de COS, et
traités à la clopazine, soumis à des scans après 2 ans, n'a
révélé aucune différence entre les groupes, dans les rythmes de
changement de volume du putamen ; ventricules latéraux ; ou
l'ensemble noyaux lenticulaires, caudé, amygdalien et avant mur
[25]. Plus récemment, on a révélé une réduction de l'épaisseur
corticale, au moyen de scanners répétés chez 70 patients âgés
entre 7 et 26 ans, chez qui une COS avait été
diagnostiquée [26]. La trajectoire du développement cérébral
convergeait avec celle des participants témoins, tout en divergeant
dans les aires antérieures (frontale et temporale), présentant un
schéma semblable à celui qui caractérise les adultes souffrant de
schizophrénie. Les auteurs en déduisent qu'il serait possible
que les patients avec début de maladie à l'âge adulte aient subi un
processus similaire de perte d'onde dans l'aire pariétale-frontale
au cours du développement précédant l'éclosion, et que chez les
patients présentant une COS, le schéma évolutif du développement
normal postérieur-antérieur présente une exagération [26], faisant
en sorte qu'à mesure que les patients à maladie précoce avancent en
âge, leur cerveau ressemble à celui des patients chez qui la
maladie est survenue à l'âge adulte. Finalement, dans une autre
étude longitudinale menée par le même groupe chez 29 enfants
atteints de COS, soumis à des scanners tous les 2 ans pendant
6-10 ans, le volume hippocampal global au départ était de 9 %
à 10 % plus petit par rapport aux témoins normaux, et il est resté
plus petit entre l'âge de 9 et 26 ans [27]. Toutefois, on
a observé des différences entre les différentes sous-unités de
l'hippocampe : les patients présentaient une plus grande perte de
volume hippocampal antérieur et postérieur, et une augmentation du
volume de l'hippocampe.
Les frères et sœurs en bonne santé (âge 8 à 28 ans) de
patients souffrant de COS ont présenté une plus grande perte de MG
préfrontale et temporale, par rapport à des témoins en bonne santé
correspondants [28]. Chose importante à retenir, ces réductions
corticales n'ont pas évolué à l'adolescence (contrairement à
l'évolution observée dans le même groupe chez les patients atteints
de COS), et les différences entre les groupes ont disparu avant
l'âge de 20 ans. Les résultats de cette étude ont montré
que l'épaisseur de la matière grise, surtout du cortex préfrontal
et du cortex temporal, a augmenté en proportion directe avec des
scores plus élevés d'évaluations globales. Cela suggère la
possibilité d'une réponse compensatoire de la plasticité chez ces
frères et sœurs en bonne santé, très équilibrée. Dans les études
longitudinales menées dans des populations adultes, la plus grande
réduction de MG a été limitée aux deux premières décades, et s'est
avérée semblable à celles des témoins par la suite [29]. Nous ne
connaissons pas d'étude portant sur les schizophrénies présentant
un premier épisode dans l'enfance. Mais la rareté d'épisodes dans
cette population rend difficile d'identifier le moment d'un premier
épisode. En effet, des 100 cas de COS recrutés dans le groupe
NIMH, seulement 2 participants ont présenté des premiers
épisodes non équivoques (J. Rapaport, données non publiées). Dans
tous les autres cas, la survenue avait été très insidieuse, avec
divers problèmes neurodéveloppementaux, se produisant des années
avant l'éclosion des symptômes psychotiques ou négatifs.
Tableau 1 Mesures volumétriques d'études longitudinales
IRM sur les schizophrénies précoces.
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Références de l'étude (Équipe de recherche)
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na
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Âge en années au scanner initial, moyenne (données
de l'étude)
|
Âge en années à l'éclosion, moyenne (données
de l'étude)
|
Suivi ans, moyenne (données de l'étude)
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Résultatsb
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Frazier et al. [25, 50] (NMIH)
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8 COS, 8 témoins
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COS : 15,1 (2,3), témoins : 15,4 (3,1)
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COS 10,5 (1,3)
|
2
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B : COS vol. caudale augmenté, pas de différences de
vol. putamen, globus pallidus ou ventricules latéraux ;
SUIVI : COS réduction significative de vol. caudal au
suivi, pas de différence de vol. au deuxième scanner. Pas
de différences dans les rythmes de changement
de vol. putamen, ganglions basaux et ventricules
latéraux.
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|
Rapoport et al. [23] (NMIH)
|
16 COS, 24 témoins
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COS : 14,8 (2,4), témoins : 14,3 (1,9)
|
COS 10,23 (1,75)
|
2,23 (0,23)
|
B : COS vol. cérébral global réduit et vol. globus pallidus
augmenté ; SUIVI : COS augmentation significative du vol.
ventriculaire gauche, et du rapport ventricule/cerveau,
aires mi-sagittales thalamiques réduites. Changements correlés. Pas
de changements significatifs du globus pallidus, caudé
ou putamen.
|
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Rapoport et al. [18] (NMIH)
|
15 COS, 34 témoins
|
COS 13,9 (2,3), témoins : 12,8 (2,9)
|
COS 10,3 (2,0)
|
4,28 (0,63), éventail 3-5 ans
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S : COS réduction significativement plus grande MG temporale,
frontale et pariétale. Pas de différences significatives
de volume de matière grise.
|
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Thompson et al. [19] (NMIH)
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12 COSc, 10 PNOS, 12 témoins
|
COS 13,9 (0,8), témoins : 13,5 (0,7)
|
Environ 3 ans avant le premier scanner
|
4,6
|
B : COS perte sévère significative cortex pariétal et cortex
moteur (jusqu'à 20 %) ; suivi COS perte significative
progressive de MG dans les aires préfrontales,
moteur secondaire, sensorimoteur, pariétal et temporal
(valeurs maximales >5 % perte/an). Perte plus rapide cortex
pariétal et moteur chez les adolescents plus jeunes.
Déficit dans la région temporale et préfrontale
observé seulement après éclosion des symptômes. PNOS : perte
accélérée MG frontale par rapport aux témoins, mais plus
petite que dans COS, pas de déficits vol. lobe
temporal.
|
|
Keller et al. [24] (NMIH)
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50 COSc, d, 50 témoinsd
|
COS 14,8 (2,5), témoins : 14,9 (2,4)
|
COS 10,3 (1,8)
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Éventail 2-6 anse
|
B : COS pas de différences significatives de vol.
cérébral global, de mesures cérébelleuses ou vermiennes ;
SUIVI : COS réduction progressive significative de vol. global
cérébelleux et de vol. global cérébral, pas
de changements significatifs de surface vermienne
et de vol. vermien postérieur inférieur.
|
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Sporn et al. [22] (NMIH)
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39 COSc, 43 témoins
|
COS 15,0 (2,3), témoins : 14,8 (2,2)
|
COS 10,2 (2,2)
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Éventail 2-6 ans, patients 3,4 (1,4), témoins 3,6 (1,6)
|
B : COS ventricule latéral plus grande, vol. MG frontale
et pariétale réduit, pas de différence significative
de vol. MG temporal et global ; SUIVI : COS réduction
significative du vol. global (19,4 %), frontal
et pariétal de MG, augmentation
dans les ventricules latéraux (41,3 %). Rythme plus
accéléré de perte MG précoce frontale et pariétale.
Stabilisation du rythme de perte de MG corticale
à l'adolescence.
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Gogtay et al. [7, 37] (NMIH)
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23 COS, 19 PNOS, 38 témoins
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COS : 13,9 (2.5), PNOS : 13,3 (3,1), témoins : 13,3 (3,1)
|
COS 10,13 (2,1), PNOS 7,8 (1,9)
|
2,5(0,8)
|
FU : COS réduction significative de MG gloable, frontale,
temporale et pariétale par rapport aux PNOS
ou aux témoins. Pas de différence significative
de vol. entre les PNOS et les témoins.
|
|
Vidal et al. [40] (NMIH)
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12 COS, 12 témoins, 9 PNOS
|
COS 14,1 (2.7), PNOS 13,6 (2.7), témoins : 13,5(2,4)
|
Avant âge 13 ans
|
4,6
|
B : COS réduction significative de MG du cortex médial
frontal et médial pariétal. Pas de différences
significatives dans le sillon du cingulum. PNOS
perte significative dans les mêmes régions, mais moins
prononcée ; SUIVI : COS déficits bilatéraux arrière – avant
hautement évolutifs dans le cortex médial supérieur
frontal (>5 % perte par an). Perte progressive
dans les aires médiales pariétales et le sillon
du cingulum. PNOS perte accélérée de MG
dans les mêmes régions, mais moins concluante.
|
|
Greenstein et al. [26] (NMIH)
|
70 COSd, 72 témoinsd
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COS 14,47 (2.6), témoins : 14.35 (2,56)
|
COS 10,17 (1,95)
|
COS jusqu'à 7,98 ans, témoins jusqu'à 7,38 ans
|
SUIVI : COS signe de réduction de l'épaisseur corticale
(7.5 % différence par rapport aux témoins) à travers
l'éventail d'âge. Chez les patients plus jeunes, réduction
significative du vol. des aires antérieures
et postérieures. À 20-22 ans, COS trajectoire
développementale du cerveau se stabilise
dans le cortex pariétal et le déficit
de vol. se situe dans les aires temporale
et frontale.
|
|
Nugent et al. [27] (NMIH)
|
29 COS, 31 témoins
|
COS : 14,6 (2,4), témoins : 14,6 (2,2)
|
Avant âge 13 ans
|
Éventail 6-10 ans
|
B : COS réduction significative des vol. de l'hippocampe
gauche et droit ; SUIVI : COS pas de changements
des vol. globaux de l'hippocampe. Perte bilatérale
dans les régions antérieure et postérieure,
et augmentation minime du corps de l'hippocampe.
|
Schizophrénie débutant à l'adolescence
Les études longitudinales sur la schizophrénie précoce à
l'adolescence sont peu nombreuses (tableau 2). Bien que certaines études sur le
premier épisode enrôlent des adolescents ainsi que des adultes dans
leurs groupes, ces études ne présentent pas des résultats distincts
pour le sous-groupe de patients à la fin de l'adolescence, et les
patients ont en général plus de 16 ans.
La schizophrénie débutant à l'adolescence ressemble plus à
celle débutant à l'âge adulte, car un premier épisode est en
général reconnaissable. Dans les populations étudiées composées
entièrement d'adolescents, on a observé une réduction du volume MG
frontal (mais pas pariétal ou temporal), et une augmentation du
volume global de liquide céphalo-rachidien (LCR), et du LCR du
sillon frontal, chez 23 patients avec un premier épisode d'une
psychose précoce (8 schizophrénie, 15 autres psychoses), avec
une moyenne d'âge à l'éclosion de 15,2 ans [31] ; l'évolution
des déficits de MG concernait les 2 premières années de
maladie [32]. Il faut souligner que ces études portaient sur
des patients présentant des psychoses précoces, pas uniquement des
schizophrénies, et qu'elles enrôlaient un petit nombre de
participants. James et al. [33, 34] ont évalué
16 adolescents (moyenne d'âge à l'éclosion 15,1 ans), ave
un premier épisode de schizophrénie à la base (moyenne de
18 mois après la survenue de la maladie) et après 2-3 ans
de suivi. Bien que les patients présentaient un cortex préfrontal
plus petit au départ, les données n'ont pas révélé d'évolution
longitudinale comparativement à des témoins normaux [34].
Les patients présentaient également de plus petits volumes
thalamiques, et de plus grands volumes du quatrième ventricule au
départ, mais sans indication de changements évolutifs [33].
Tableau 2 Résultats volumétriques d'études
longitudinales IRM sur la psychose débutant
à l'adolescence.
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Référence de l'étude
|
n
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Durée de la maladie
|
Âge au scanner initial, Moyenne (données de l'étude)
|
Suivi, Moyenne (données de l'étude)
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Résultatsa
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James et al. [35]
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16 patientsb, 16 témoins
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M : 1,95 ans, F : 1,04 ans
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Patients 16,6 (1,9) ans, témoins 16,0 (2,0) ans
|
Patients 2,7 (1,7) ans, témoins 1,7 (0,5) ans
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B : Augmentation ventriculaire généralisée significative (plus
importante chez les sujets masculins), plus grande corne
temporale gauche, plus petit amygdale gauche ; S : pas
de changements cérébraux structuraux progressifs.
|
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James et al. [34]
|
16 patientsb, 16 témoins
|
Comme ci-dessus
|
Comme ci-dessus
|
Comme ci-dessus
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B : Cortex préfrontal et vol. du thalamus plus petits,
plus grand vol. de la quatrième ventricule, pas
de changements significatifs du vol. cérébelleux ; S :
pas de changements progressifs, hormis réduction du vol.
vermien postérieur inférieur.
|
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S. Reig, C. Moreno, D. Moreno, M. Burdalo, J. Janssen, M.
Parellada, A. Zabala, M. Desco, C. Arango ; soumis
|
21 patientsc, 34 témoins
|
3,2 (3) mo.
|
Patients 15,7 (1,7) ans, témoins 15,2 (1,4) ans
|
Patients 24,2 (1,0) mo, témoins 24,2 (0,5) mo.
|
B : plus petit vol. MG frontale et augmentation du vol.
LCR frontal dans les deux hémisphères
chez les sujets masculins ; S : réduction significative
de MG frontale droite et gauche, et augmentation
du LCR frontal gauche chez les sujets masculins.
|
Changements longitudinaux dans d'autres psychoses
précoces
Une comparaison de 23 patients atteints de COS et
19 patients atteints de psychose non autrement spécifiée
(PNOS), corrélés en terme d'âge, sexe, et traitement médicamenteux
avec un groupe témoin, a montré après 2,5 ans de suivi que la
réduction des volumes MG dans le groupe schizophrène était
supérieure à celle du groupe des psychoses PNOS, ainsi qu'à celle
du groupe témoin normal [35]. Il n'y a pas eu de différence
significative entre le groupe des psychoses PNOS et le groupe
témoin, en termes de volumes à la base ou de changements de volume
pendant le suivi. Les patients atteints de psychose PNOS
étaient malades depuis plus longtemps (âge du déclenchement de la
psychose 7,8 ans versus 10,1 pour la schizophrénie à début
très précoce), de sorte que des changements auraient pu se produire
plus tôt au cours de l'évolution de la maladie, dans le groupe PNOS
; mais cela est improbable car, au départ, les volumes cérébraux
dans ce groupe ne présentaient pas de différence significative avec
le groupe témoin normal. Les auteurs présentent l'argument que
la perte corticale pourrait être un diagnostic spécifique dans les
COS, contrairement à d'autres psychoses débutant dans l'enfance
[30]. Lors d'un suivi effectué entre 2 et 10 ans après
l'évaluation initiale d'un groupe d'enfants atteints de psychose
atypique [36] aucun diagnostic de schizophrénie n'a été posé, mais
40 % répondaient aux critères pour maladie bipolaire type I [37].
Lorsqu'on a comparé 9 enfants du groupe bipolaire II avec
8 enfants du groupe psychose atypique et un groupe d'enfants
normaux correspondants, les trajectoires cérébrales ont montré une
augmentation de la matière grise corticale dans le cortex temporal
gauche, et une réduction de MG dans le cortex cingulaire antérieur
et subquénal. Ce profil, partagé en général par des patients
ayant un diagnostic persistent de psychose atypique, a été
considéré différent de celui des schizophrénies à début très
précoce [37].
On a évalué douze patients du groupe NIMH COS afin de situer la
perte MG sur la surface de l'hémisphère médiale [38].
Des patients, des témoins en bonne santé et des sujets
correspondants sur le plan des médicaments et du QI, présentant des
symptômes psychotiques ne répondant pas aux critères pour la
schizophrénie, ont subi des scans à un intervalle de 5ans. Chez les
patients souffrant de COS, le cortex médial frontal était déjà
atteint au départ dans les deux hémisphères. En revanche, à la base
le cingulum était intact. Au suivi, on a observé des déficits
frontaux progressifs, et une réduction significative de MG du
cingulum gauche, dans le groupe schizophrène. La perte de MG a
eu lieu sur la période de l'étude sur la surface médiale, depuis
l'aire dorsale vers l'aire ventrale, de la même manière dans les
deux sexes. Les patients témoins atteints de psychose PNOS
présentant des symptômes transitoires, traités avec des
antipsychotiques, et chez qui les problèmes d'humeur et de
comportement persistaient au suivi de 5 ans, présentaient une
perte MG frontale et cingulaire dans les mêmes régions, bien qu'à
un degré moindre que les patients schizophrènes.
Les différences entre les patients atteints de psychose PNOS
n'étaient pas statistiquement significatives. L'étude Thompson
et al. a utilisé également un groupe correspondant pour le
traitement médicamenteux et, au suivi, a observé une perte MG
frontale accélérée par rapport aux témoins (d'un degré moindre que
dans les COS), sans changements de volume dans le lobe temporal
[19].
Une étude longitudinale récente a porté sur 21 adolescents
avec survenue très récente de psychose (en moyenne 3,2 mois)
et une courte période de traitement antipsychotique (en moyenne
3,7 semaines), et sur 34 témoins en bonne santé,
correspondants pour les facteurs âge sexe, race/ethnicité,
latéralité manuelle et années d'éducation (S. Reig, C. Moreno, D.
Moreno, M. Burdalo, J. Janssen, M. Parellada, A. Zabala, M. Desco,
C. Arango ; soumise pour publication). Le groupe de patients
comprenait 8 schizophrènes et 13 patients atteints de «
psychoses autres que la schizophrénie » (y compris maladie
bipolaire, dépression avec caractéristiques psychotiques, brefs
épisodes réactifs et psychoses atypiques). Les patients
atteints de schizophrénie et de maladies psychotiques autres que
la schizophrénie ont présenté des changements semblables à
ceux des témoins (S. Reig, C. Moreno, D. Moreno, M. Burdalo,
C. Arango ; soumise pour publication).
Changements progressifs et corrélés cliniques
L'augmentation ventriculaire observée au suivi après 2 ans a
été corrélée au pire niveau d'adaptation prémorbide et à des scores
plus élevés à l'évaluation BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale),
lors du suivi dans la schizophrénie à début très précoce [23].
Des rythmes plus accélérés de perte dans le cortex frontal
sont corrélés à des symptômes négatifs plus sévères, tandis qu'une
perte temporale rapide est corrélée de manière significative à une
plus grande sévérité des symptômes positifs [19]. Au contraire, des
pertes plus importantes de MG dans la COS ont été corrélées à une
amélioration clinique plus appréciable (mesurée comme pourcentage
d'amélioration BPRS et par des scores d'évaluation de symptômes
négatifs) au suivi [22]. Toutefois, la même étude met en évidence
qu'une plus grande sévérité des symptômes cliniques au départ, et
un fonctionnement prémorbide moins adéquat sont corrélés à une plus
grande perte de MG, dans le sens attendu. La relation entre
une amélioration de la symptomatologie et une plus grande réduction
MG était un résultat inattendu, et semblait sans lien avec le type
de médicament reçu par les patients, ou avec la sévérité des
symptômes à la base ou observés au suivi [22]. Les auteurs
suggèrent, comme une des explications possibles de ces résultats,
l'existence d'un élagage compensatoire de synapses et de cellules
des neurones présentant un malfonctionnement. Semblablement, bien
que la perte de matière grise n'était pas prédictive du
fonctionnement à la base, probablement à cause de la petite taille
de l'échantillon (n = 12), les symptômes aggravés observés au suivi
étaient associés à un volume MG plus important dans le cortex
frontal et médial cingulaire, dans une étude longitudinale s'étant
penché sur le même groupe pendant 5ans [38]. Des résultats
contraires ont été rapportés chez des adultes, avec des résultats
moins bons corrélés à une plus grande perte du tissu cérébral [29]
bien que d'autres études chez l'adulte concordent avec les
résultats contre-intuitifs dans la schizophrénie à début très
précoce [39, 40]. La survenue du premier épisode à des étapes
différentes du développement cérébral pourrait expliquer la
différence entre la schizophrénie débutant à l'âge adulte et la
schizophrénie précoce, en ce qui concerne le lien entre les
changements progressifs et leurs corrélés cliniques. Par exemple,
un élagage excessif chez ces adolescents pourrait constituer une
réponse appropriée à un mécanisme déficient pour établir des
représentations corticales. Mais en général, l'élagage se produit à
des âges plus jeunes que ceux observés dans les schizophrénies
précoces [2, 41-43].
L'âge à la survenue de la maladie n'est pas corrélé à des degrés
de déficit de matière grise dans les populations adultes, selon la
plupart des études transversales portant sur ces populations
[44-47]. L'âge à la survenue n'est pas corrélé à ce facteur non
plus dans les schizophrénies COS, bien que Thompson et al.
[19] ont trouvé que la perte de MG dans le cortex pariétal et le
cortex sensorimoteur droits était accéléré chez les adolescents
plus jeunes. Nous ne connaissons aucune étude qui évalue les
corrélés cliniques des changements progressifs dans les psychoses
précoces autres que la schizophrénie.
Discussion des résultats
Les quelques études portant sur le premier épisode dans la
schizophrénie débutant à l'adolescence [31, 34] ne s'accordent pas
avec les études portant sur la COS (dans laquelle des épisodes
clairs sont très rares). D'un côté, certaines études sur la COS ne
font pas état des changements de volumes du lobe frontal [19, 23,
48] même plusieurs années après l'éclosion des symptômes
psychotiques déjà présents dans les études du premier épisode dans
les schizophrénies précoces [31, 34]. Ce manque de résultats
significatifs dans le lobe frontal, dans les COS, pourrait
s'expliquer par un manque de puissance statistique causé par
la petite taille de l'échantillon et par une grande variabilité
dans les mesures. Par exemple, dans une étude menée par Kumra
et al. [49], les volumes préfrontaux droit et gauche étaient
71,1 et 70,5 cc respectivement, chez les témoins. Malgré des
différences dépassant 10 %, elles n'atteignaient pas une
signification statistique. De l'autre côté, au suivi, la perte
cérébrale semblait plus prononcée dans les études portant sur les
COS, qui rapportaient des rythmes de perte de MG jusqu'à 5 % par an
dans le cortex pariétal, moteur, temporal [19], et frontal [38].
Dans l'étude de Reig et al., les rythmes de perte MG frontale
dans la psychose débutant à l'adolescence ont été de 2,0 % et 2,9 %
pour le lobe droit et gauche respectivement, au cours des
2 premières années de maladie. La plus grande perte de
tissu cérébral observée dans la COS, même des années après le
premier épisode, pourrait être due à un biais d'échantillonnage
(en faveur de l'échantillon de patients à maladie
plus grave, réfractaire au traitement), à un mécanisme propre
au développement adolescent dans la COS uniquement, aux effets
cérébraux différentiels des traitements médicamenteux dans cette
population, à l'issue clinique ou à des interactions entre ces
variables. Étant donné la plus grande perte de MG quelques années
après l'éclosion des symptômes positifs, il serait intéressant de
savoir quels changements ont eu lieu dans les cerveaux de patients
atteints de COS au cours des premières années suivant l'épisode
initial, et quels changements auront lieu dans les cerveaux des
adolescents étudiés après un premier épisode, quelques années après
cet épisode (à ce jour, la plus longue durée de suivi
rapportée a été de 2 ans), afin de comparer les données
portant sur ces 2 groupes de patients. Les résultats
confortent l'idée que la perte de volume MG dans les schizophrénies
à début très précoce ressemble à celle du développement normal,
mais à un rythme accéléré. Les résultats d'études
transversales sur des patients ayant subi un premier épisode, et
d'études longitudinales sur la COS et la schizophrénie débutant à
l'adolescence, confortent l'idée de la schizophrénie précoce comme
affection neurodéveloppementale évolutive, présentant des anomalies
développementales précoces et tardives [50] (S. Reig, C. Moreno, D.
Moreno, M. Burdalo, J. Janssen, M. Parellada, A. Zabala, M. Desco,
C. Arango ; soumise pour publication). Cependant, d'autres études
sont en désaccord avec ce point de vue, car certaines études visant
à établir des valeurs de départ n'ont pas trouvé de différences
quelques années après le premier épisode, par rapport aux témoins
en bonne santé [19]. Dans cette étude, il y a des différences
pariétales à la base, mais elles ne concordent pas avec les
déficits connus dans la schizophrénie débutant à l'âge adulte, et
certaines études longitudinales ne trouvent pas de changements
progressifs [34]. Ces divergences pourraient être dues à une
diversité ou hétérogénéité génétique comme réponse à des facteurs
neutrophiques pouvant déterminer des différences importantes dans
l'adaptation de chaque patient à des troubles malformatifs à
différentes étapes de développement [51, 52]. Malgré la mise en
évidence de facteurs prénataux et périnataux associés à la
schizophrénie, la survenue de symptômes à l'adolescence ou chez
l'adulte jeune pourrait avoir un lien avec une seconde
manifestation de facteurs génétiques et environnementaux, et leur
interaction avec des anomalies développementales préalables [43,
53, 54].
Les changements observés dans la COS semblent plus prononcés que
ceux rapportés chez les adultes (ampleur d'effet pour
l'augmentation ventriculaire était de 0,89 pour COS versus
0,18-0,65 dans les études sur la schizophrénie débutant à l'âge
adulte) [55]. Qui plus est, l'ampleur d'effet pour les études
transversales utilisant des scores z montre un plus petit volume
cérébral dans la COS par rapport à la schizophrénie débutant à
l'âge adulte [48]. Toutefois, il n'existe pas de comparaison
directe de l'ampleur des changements chez les patients atteints de
COS et les schizophrénies débutant à l'âge adulte, dans le cadre de
la même étude et utilisant la même méthodologie, ni de comparaison
directe évaluant ces deux groupes au même âge. Dans l'étude de
Sporn et al. [22] le rythme des changements progressifs a
atteint un plateau après l'âge de 18 ans. Les plus petits
volumes à la base et les plus grandes pertes progressives
pourraient représenter un phénotype plus sévère et/ou plus précoce.
Cet effet de plateau observé par Sporn et al. pourrait
suggérer que les études sur les adultes jeunes et les adolescents
plus âgés doivent se poursuivre sur des périodes plus longues, et
porter sur des échantillons plus grands, pour que cet effet
d'atténuation puisse être observé. Autrement dit, cet effet prédit
que le changement progressif diminue avec l'âge, même dans les cas
précoces [26]. La plupart des études chez l'adulte n'ont pas
trouvé de lien entre l'âge à la survenue de la maladie et les
déficits de volume (voir ci-dessus). Mais cela pourrait être le
résultat d'une lésion génétique ou environnemental – s'étant
produite à une étape critique du développement précoce, et étant
corrélée avec des anomalies structurales plus importantes.
Des études longitudinales chez des adultes atteints de
psychose à début très précoces s'avéreront très édifiantes sur ce
point. Les antécédents concernant le développement précoce des
patients atteints de COS et de schizophrénie précoce révèlent des
déficits plus prononcés de langage et de développement moteur que
ceux rapportés dans la schizophrénie débutant à l'âge adulte, ainsi
que davantage de signes neurologiques que d'autres diagnostics de
psychose précoce [15, 56]. L'absence plus marquée de maturation
normale pourrait être liée à des changements progressifs exagérés
dans cette population. Un autre point important découlant des
changements progressifs plus marqués dans la COS est que l'ampleur
d'effet pour les changements cérébraux relatifs semble plus petite
après l'âge de 18 ans ; les études devraient donc se pencher
sur des échantillons plus grands pour évaluer les changements
cérébraux dans des populations adultes. Il se peut que des
anomalies de l'ampleur ou du schéma spatio-temporel des processus
développementaux de base soient sous jacentes aux troubles
neurodéveloppementaux. Des lésions précoces pourraient
influencer les processus développementaux et de maturation dans les
régions cérébrales, tout comme cela est le cas pour les
modifications géniques, dont on sait qu'elles jouent un rôle dans
les processus prénataux (tels que migration cellulaire et
navigation axonale) et qu'elles exercent des influences indéniables
sur les processus survenant plus tard au cours de la maturation
cérébrale [17, 57-60]. Des processus précoces et tardifs de
maturation, tels que les processus régressifs et d'élagage,
produisent des changements dynamiques de la structure cérébrale qui
se poursuivent dans la deuxième et troisième décade de la vie [61].
Il se peut que ces événements normaux de maturation, qui
réduisent le volume cortical, sont exacerbés chez les patients
schizophrènes, et encore plus exacerbés dans les schizophrénies
précoces, donnant lieu à des réductions de volume
cortical plus grandes que prévu, et à des augmentations
compensatoires de LCR, en l'absence de marqueurs de la
neurodégénération. Le profil global de la perte MG progressive
frontale conforte l'idée d'un continuum neurobiologique entre la
COS et la maladie à début plus tardif. On possède encore moins
de données sur le trouble affectif précoce, mais des résultats
préliminaires indiquent que certains des changements progressifs
pourraient ne pas être propres à cette maladie, étant donné qu'ils
sont observés dans d'autres psychoses précoces [38] (S. Reig, C.
Moreno, D. Moreno, M. Burdalo, J. Janssen, M. Parellada, A.
Zabal, M. Desco, C.Arango ; soumise pour publication). Cette
absence de différenciation d'autres symptômes psychotiques pourrait
également être le fait d'un effet antipsychotique car, dans les
deux études, tous les patients atteints de psychoses autres que la
schizophrénie étaient traités avec des antipsychotiques.
D'ailleurs, on a assisté à une perte corticale de matière grise
significativement supérieure chez les sujets COS que chez les
témoins corrélés pour le traitement médicamenteux, atteints
d'autres psychoses ; cela plaide pour la conclusion que les
déficits ne sont pas attribuables aux antipsychotiques [35].
On ne sait pas encore si les changements cérébraux représentent un
marqueur de particularité ou une réponse plastique au processus de
maladie, qui pourrait être influencé par le traitement
médicamenteux. Les études évaluant les changements progressifs
dans les psychoses précoces présentent un nombre de limites.
La plupart des études ont été menées par le même groupe NIMH
qui évalue des patients gravement malades intégrés à l'étude sur la
base d'une non-réponse au traitement. Les sujets étudiés
dans l'étude NIMH sur les psychoses débutant dans l'enfance
présentent une moyenne de durée de maladie dépassant 3 ans, et
ne peuvent pas être considérés comme des patients ayant subi un
premier épisode. Les changements se produisant immédiatement
après l'éclosion de symptômes psychotiques sont, par
conséquent, inconnus dans cette population. Une autre limite
consiste en le fait que la plupart des études se penchent sur
de petits groupes, ce qui augmente la possibilité d'erreur de type
I dans ces études. De plus, certaines études utilisent le même
groupe pour générer des résultats dans divers domaines (tableau 1). Bien que nous ayons de plus en
plus de données sur le développement normal grâce à des études
longitudinales IRM chez des enfants et des adolescents, nous aurons
besoin de plus de données sur le développement cérébral
normal, surtout sur les différentes structures cérébrales (non
seulement les volumes globaux des composantes de matière grise et
blanche et de LCR). La plupart des études examinent les
volumes lobulaires, sans identifier des spécificités au niveau
sous-lobulaire. Une des limites de notre compte rendu consiste en
le fait que différentes équipes de chercheurs utilisent des
techniques différentes d'imagerie (voir la technique d'évaluation
multiple utilisée dans les études NIMH), ce qui rend difficile de
reproduire/comparer les résultats (tableau 3). Par exemple, nous ne pouvons pas
faire une comparaison directe entre les études se penchant sur une
région spécifique et celle qui fait un repérage cortical dynamique.
Il existe quelques études longitudinales sur le premier
épisode de schizophrénie dans des populations adultes, qui
contrôlent pour le traitement médicamenteux, et dont les résultats
montrent des effets différentiels de traitement sur la morphologie
cérébrale [62, 63]. Les études portant sur des cas à début
précoce doivent contrôler pour ces effets différentiels de
traitement. Qui plus est, la plupart des études sur les psychoses
précoces ne tiennent pas compte des différences connues entre les
sexes, dans les trajectoires développementales du cerveau [6, 64].
Des analyses séparées permettraient d'établir si une
spécificité sexuelle est associée aux périodes où les changements
cérébraux se produisent.
Tableau 3 Aspects méthodologiques des études
longitudinales IRM.
|
Référence de l'étude
|
Régions évaluées
|
Méthodes d'évaluation
|
Techniques d'imagerie
|
|
Frazier et al. [25, 51]
|
Volume ventriculaire latéral, volume des ganglions basaux
(caudé, putamen et globos pallidus)
|
Procédé assisté par ordinateur (vol. ventriculaire latéral),
traceur (ganglions basaux)
|
1,5-T scannera, RE analyses
|
|
Rapoport et al. [23]
|
Volume cérébral global, volume ventriculaire latéral, rapport
ventricule/cerveau, ganglions basaux (caudé, putamen et globus
pallidus), et région mi-sagittale thalamique.
|
Procédé assisté par ordinateur (vol. ventriculaire latéral),
traceur (ganglions basaux) et contour manuel (région
mi-sagittale thalamique.)
|
1,5-T scannera, RE analyses
|
|
Rapoport et al. [18]
|
Région corticale (temporale, frontale, pariétale
et occipitale) voulme MG et MB
|
Procédé assisté par ordinateur sépare MG, MB et LCR,
et divise le cortex en régions lobaires
anatomiquement distinctes.
|
1,5-T scannera, RE analyses
|
|
Thompson et al. [19]
|
Volume MG cortical
|
Procédé assisté par ordinateur sépare MG MB et LCR
cortical.
|
1,5-T scannera, génération d'algorithmes
pour cartographie cérébrale (cartes corticales
dynamiques)b
|
|
Keller et al. [24]
|
Volume cérébral global, volume cérébelleux (total D et G),
aire mi-sagittale vermienne, et vol. postérieur inférieur
|
Procédé assisté par ordinateur (volumes globaux cérébral
et cérébelleux) et contour manuel (aire mi-sagittale
vermienne et lobe postérieur inférieur)
|
1,5-T scannera, analyse de données longitudinales
fournies par tous les scans disponibles (108 scans
concernant 50 patients et 101 scans concernant
50 témoins) avec modèles polynomiaux
de croissance, RE analyses
|
|
Sporn et al. [22]
|
Volume cérébral global, volume MG global et régional (F, P, T)
et volume ventriculaire
|
Procédé assisté par ordinateur sépare MG, MB et LCR,
et divise le cortex en régions lobulaires.
|
1,5-T scannera, analyse de données longitudinales
fournies par tous les scans disponibles (131 scans
concernant 60 patients et 140 scans concernant
64 témoins) avec modèles polynomiaux
de croissance, RE analyses
|
|
Gogtay et al. [7, 38]
|
Volume cérébral global, volume MG global et régional (F, P, T,
O)
|
Procédé assisté par ordinateur sépare MG, MB et LCR,
et divise le cortex en régions lobaires
|
1,5-T scannera, ROI analyses
|
|
Vidal et al. [41]
|
Surface médiale corticale interhémisphérique
|
Procédé assisté par ordinateur génère des cartes
de MG, MB, et LCR corticaux
|
1,5-T scannera, génération d'algorithmes
pour cartographie cérébrale (cartes corticales
dynamiques)b
|
|
Greenstein et al. [26]
|
Régions corticales (hormis insula D et G, cuneus D
et parahippocampe D)
|
Procédé assisté par ordinateur mesure l'épaisseur corticale
à 40,962 points sur la surface des hémisphères
cérébraux
|
1,5-T scannera, analyse de données longitudinales
fournies par tous les scans disponibles (162 scans
concernant 70 patients and 168 scans concernant
72 témoins) avec régression modèle mixte
|
|
Nugent et al. [27]
|
Hippocampe (D, G, et niveau subrégional)
|
Contour manuel effectué par un seul opérateur. Méthodes
de modelage anatomique de concordance pour faire
correspondre des points équivalents de la surface
cérébrale chez un nombre de sujets
|
1,5-T scannera, génération de cartes
de pourcentage à chaque âge (séquence
dynamique)c
|
|
James et al. [37]
|
Vol. global cérébral, vol. cérébelleux, ventricule latéral (G, D),
vol. troisième ventricule, vol. quatrième ventricule, MB temporale
(G, D), hippocampe (G, D), hippocampe (G, D) et amygdales (G,
D)
|
Contour manuel, méthode hiérarchique semi-automatique
de segmentation MG et MB des lobes temporaux
|
1,5-T scanner, RE analyses
|
|
James et al. [36]
|
Vol. cérébral global, vol. cortex préfrontal, vol. cérébelleux,
vol. thalamique, vol. vermien et volume du quatrième
ventricule
|
Contour manuel
|
1,5-T scanner, RE analyses
|
|
S. Reig, C. Moreno, D. Moreno, M. Burdalo, J. Janssen, M.
Parellada, A. Zabala, M. Desco, C. Arango ; soumise
|
Vol. intracranial global, vol.MG global et régional ((F, P, T,
O) vol. LCR global et régional (F, P, T, O) vol. global MB
|
Segmentation semi-automatique
|
1,5-T scanner, RE analyses
|
Recherche future
Les résultats des études se contredisent quant aux structures
cérébrales des enfants et des adolescents atteints de psychose qui
subissent des changements anormaux pendant le développement.
La plupart des études examinent les volumes des lobes et des
ventricules, ne faisant qu'une analyse minimale du niveau
sous-lobulaire. Les études volumétriques se concentrent sur la
macro-architecture cérébrale, mais ne fournissent que peu de
données sur la micro-architecture cérébrale. Les changements
observés sont de nature gliale et vasculaire, plutôt que purement
neuronale. En effet, l'idée a été formulée récemment qu'une
réduction de MG pourrait refléter principalement une réduction
neuropilaire plutôt qu'un déficit dans le nombre total de neurones
[65]. Qui plus est, les aires cérébrales n'atteignent pas la
maturité au même moment, et l'interaction entre l'éclosion des
symptômes et les régions cérébrales touchées doit être clarifiée. À
cette fin, les rapports d'imagerie du tenseur de diffusion (DTI)
sur la structure de la matière blanche constituent une contribution
très utile [64, 66]. Bien qu'on ait appliqué le DTI à l'étude de
populations pédiatriques, il n'existe pas d'études longitudinales
évaluant le développement de la matière blanche chez les enfants.
Le déroulement dans le temps de la maturation MG varie d'une
région à l'autre, ce qui suggère des processus dynamiques de
surproduction et de régression. Les trajectoires
développementales peuvent varier selon le sexe, l'intelligence et
autres variables. Par conséquent, la prise en compte d'autres
variables tels que diagnostic spécifique, QI, traitements
antipsychotiques, durée de psychose non traitée, et groupes témoins
normaux corrélés pour niveau d'éducation, statut socio-économique
des parents, race, taille et autres variables confondantes,
pourrait mener à une meilleure compréhension des anomalies
cérébrales longitudinales chez les enfants et adolescents atteints
de psychose. De plus, il faudrait comparer la COS avec les
données sur la schizophrénie débutant à l'adolescence. Dans cette
perspective, contrôler pour les variables confondantes, ainsi
qu'une plus longue période de suivi et des échantillons plus grands
conféreront de la validité à la spécificité des résultats pour la
schizophrénie précoce, par rapport à d'autres maladies mentales
précoces. Qui plus est, la recherche sur les changements du
développement cérébral dans les schizophrénies précoces devrait
déterminer si la fonction cérébrale anormale des enfants et
adolescents atteints de psychose est liée à des anomalies du volume
cérébral.
La recherche sur l'étiologie des changements cérébraux devrait
être effectuée en parallèle avec la recherche sur les mécanismes
pathophysiologiques qui expliquent la manière dont les anomalies
cérébrales longitudinales surviennent. Notre équipe se penche
actuellement sur ce problème. Par exemple, nous avons trouvé
récemment que l'augmentation des ventricules latéraux des enfants
et adolescents ayant subi un premier épisode de schizophrénie
est liée directement à des dégâts de stress oxydatif (D. Fraguas,
S. Reig, O. Rojas, données non publiées). Les études futures
devraient chercher des corrélés au niveau cellulaire, et des
explications pathophysiologiques pour les changements de volume.
Finalement, la génétique du développement cérébral normal et
anormal semble être un domaine prometteur de recherche.
Le développement cérébral est étroitement lié à des
modifications de l'expression génique et à la production de
protéines [67]. La plupart des gènes développementaux sont
exprimés de manière différentielle selon l'âge et la région du
cerveau [16] et les facteurs génétiques et environnementaux
semblent liés au développement cortical d'une manière régionale et
spécifique à l'âge en même temps. Semblablement, grand nombre des
gènes liés à la schizophrénie semblent jouer des rôles fonctionnels
tout au long de la vie ; dans une maladie aussi complexe que la
schizophrénie, il existe probablement une interaction constante
entre les facteurs génétiques, épistatiques et environnement [68].
Une question importante est de savoir si les trajectoires de
développement cérébral seront de meilleurs phénotypes
intermédiaires que les volumes régionaux ou les densités régionales
statiques à un moment précis. Des données fournies par des
études pilotes examinant des gènes candidats tels que GAD1 et la
neuréguline suggèrent que cela pourrait être le cas.
L'association des gènes augmentant le risque, qui font partie des
réseaux de circuits liés à la schizophrénie, et leur relation aux
trajectoires développementales constituent un autre domaine
prometteur pour la recherche à l'avenir.Financement. Cette
recherche est soutenue en partie par CIBER de Salud Mental, ISCIII,
Espagne.
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