Compte rendu de la première Schizophrenia International Research Society Conference (SIRSC), Venise, Italie, 21-25 juin 2008

ARTICLE

Auteur(s) : Renaud de Beaurepaire

CH Paul-Guiraud, Villejuif

Génétique

Michael O’Donovan a été le premier à intervenir. Il a commencé par rappeler les difficultés techniques pour identifier les gènes potentiellement impliqués dans la schizophrénie. Les études de linkage et d’association diffèrent trop dans leur capacité à mettre en évidence des allèles pour un même effet génétique. Selon lui, une des techniques les plus appropriées est celle des larges études d’association – genome-wide association studies. Ces études ont permis de mettre en évidence des gènes de susceptibilité dont l’implication dans la schizophrénie est très probable, par exemple les gènes de la neuréguline, du brain derived neurotrophic factor et du fibroblast growth factor. L’implication de ces gènes dans la vulnérabilité à la schizophrénie a été montrée dans plusieurs études indépendantes, mais pas dans toutes. Il faut en fait diversifier les stratégies d’approche génétique. Il est probable que certains des « variants en nombre de copies » (« copy number variants », ou CNVs), qui sont des variants structuraux rares des gènes, sont impliqués dans la physiopathologie développementale de la schizophrénie. C’est une hypothèse assez nouvelle, extrêmement intéressante et prometteuse. « Il faut savoir nager d’une technique à l’autre, a dit O’Donovan, ne jamais sombrer dans l’immobilisme technique, et savoir qu’il y aura du déchet (a bit of trashing about). » Il a dit qu’il faut toujours avoir en mémoire ce qui s’est passé dans le cas du diabète de type 2, où, après de multiples tâtonnements, et l’utilisation d’immenses échantillons de malades, on a fini par mettre en évidence avec certitude un gène de susceptibilité, le TCF7L2. La mise en évidence des gènes de la schizophrénie est simplement « encore plus complexe » que dans le cas du diabète, dit O’Donovan.

Pablo Gejman est intervenu ensuite. Il a insisté sur l’importance des grands échantillons de patients, il faut caractériser avec beaucoup de soin chaque cas pour avoir des phénotypes homogènes. Et sélectionner avec non moins de soin les sujets contrôles (qui doivent aussi être évalués sur le plan psychiatrique). Il faut multiplier les études d’association portant sur les polymorphismes nucléotidiques (SNPs, ou single nucleotidic polymorphisms), et les études de linkage permettant d’identifier des régions des chromosomes portant les gènes de susceptibilité (quantitative trait loci, ou QTLs). Il faut approfondir la voie apportée par les CNVs, il faut approfondir les expériences de reséquençage, il faut étudier le cerveau et les tissus périphériques. Pour conclure que, quand on travaille très bien, on a en général des résultats négatifs.

Quelqu’un a ensuite déroulé le credo du psychiatre généticien : « le risque le plus important d’avoir une maladie mentale, c’est le risque génétique », « les gènes transcendent les diagnostics », « les gènes expliquent les mécanismes des maladies », « les gènes identifient les individus à risque », « les gènes éclairent l’environnement », « les gènes peuvent identifier les voies métaboliques qui permettront de concevoir de nouveaux traitements ». Laissant passer l’air de rien une pub pour un fabricant de gene chips, un de ces industriels du « votre génome en ligne ».

Pour Nick Craddock, le plus important est d’étudier les phénotypes intermédiaires. Les phénotypes intermédiaires sont cognitifs et anatomiques : quelles fonctions cognitives sont anormales, et dépendant de quelles structures cérébrales (par exemple la mémoire de travail dans certains circuits du cortex préfrontal) ? L’imagerie cérébrale couplée à des épreuves fonctionnelles permet d’identifier les circuits. La compréhension des mécanismes qui font que ces circuits fonctionnent de façon anormale dans le cerveau des schizophrènes passe par l’étude de l’expression des gènes dans ces structures. Dans certains circuits, les signaux sont augmentés. Des kits d’analyse génétique ont été développés qui permettent d’identifier les gènes ou allèles qui fonctionnent de façon anormale dans ces circuits en termes de catégories fonctionnelles anormales qui sont surreprésentées. Des études à grande échelle sont nécessaires.

Katherine Burdick a insisté sur les endophénotypes. Endophénotypes cognitifs (le quotient intellectuel, diverses fonctions cognitives), cliniques (symptômes positifs et négatifs, et la désorganisation) et anatomiques (volume de la substance grise). Elle a rapporté des associations significatives entre des variants du gène DISC1 (Disrupted in Schizophrenia-1) et les fonctions cognitives, en particulier la recherche visuelle et la mémoire de travail, ainsi que le quotient intellectuel en général ; entre le gène de la DAOA (d-amino acid oxidase activator) et la fluence verbale ; et entre le gène de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT) et la mémoire verbale. Des variants de DISC1 seraient aussi impliqués dans les symptômes positifs, des variants de DTNBP1 (dystrobrevin binding protein) dans les symptômes négatifs, et des SNPs du gène BAI3 (brain-specific angiogenesis inhibitor-3 gene) dans la désorganisation.

Joseph Callicott a ensuite pris la parole. Callicott travaille chez Daniel Weinberger, à Washington. Pour les Anglais, majoritaires au congrès, Callicott représente le groupe rival américain. Courageux. Les recherches de Callicott concernent l’imagerie génomique. Cela consiste à faire des corrélations entre certaines formes d’activité cérébrale chez les schizophrènes (zones hyper ou hypoactives) et des variations dans l’expression de certains gènes. Les régions cérébrales ciblées par les études sont surtout le cortex préfrontal, avec une imagerie couplée à des épreuves cognitives explorant la mémoire de travail (épreuve N-back), mais d’autres structures cérébrales sont explorées (l’hippocampe par exemple), couplées à d’autres fonctions cognitives. Callicott a montré que les anomalies d’activité dans ces régions cérébrales au cours des épreuves cognitives peuvent être corrélées au fait de porter certains allèles. Ainsi, les sujets porteurs de certains allèles du gène de la COMT (polymorphisme Val158Met [rs4680]) ont des troubles du fonctionnement du cortex préfrontal associés à des anomalies de la mémoire de travail (alors que leur performance au test de substitution de chiffres – en français test du code – est normale). Des variations du gène GAD1 ont des effets dans de nombreux domaines de la cognition, en particulier la mémoire déclarative, l’attention et la mémoire de travail. Ainsi que des variations des gènes du récepteur au glutamate de type mgluR3 (GRM3) et de la voie Akt des seconds messagers (AKT1). Des variations simultanées des 4 gènes (COMT, GAD1, GRM3 et AKT1) pourraient diversement avoir des effets interactifs ou cumulatifs sur la cognition. Avec de très intéressantes hypothèses physiopathologiques (interactions entre la dopamine [COMT, AKT1], le gaba [GAD1] et le glutamate [GRM3]). Des variations d’un SNP (rs951436) du gène RGS4 (regulator of G-protein signaling-4) pourraient aussi produire des effets du même ordre, et des variants du gène DISC1 produire des anomalies développementales de l’hippocampe, associées à des troubles de la mémoire chez les schizophrènes. Se dessine une passionnante déconstruction des fonctions cognitives en relation avec des variants des gènes, et toute une nouvelle approche de la schizophrénie reposant sur l’imagerie génomique.

Pour Jim Van Os, les gènes ne prennent de sens que dans leurs interactions avec l’environnement. Tout le monde le sait intuitivement, mais bien peu arrivent à le démontrer. Van Os le démontre. Il y a beaucoup plus de schizophrènes dans les villes qu’à la campagne, beaucoup plus de schizophrènes chez les immigrants, chez les fumeurs de cannabis, et chez les personnes victimes de stress traumatiques. Pourquoi ? Parce que les facteurs environnementaux interagissent avec les vulnérabilités individuelles. Mais l’étude des interactions gènes x environnement est complexe. Elle implique simultanément plusieurs disciplines, l’épidémiologie, la biologie moléculaire, la psychiatrie, la psychologie, les sciences sociales, les biostatistiques, l’imagerie cérébrale, la pharmacologie… Les études impliquent d’une part d’évaluer les poids respectifs des gènes et de l’environnement, et d’autre part de poursuivre des hypothèses physiopathologiques, celle par exemple de mécanismes tels que la sensibilisation des systèmes dopaminergiques sous l’effet du stress, etc. Avec de nouveaux concepts, tels que « l’écogénétique », la « modération génétique de la sensibilité à l’environnement », « l’enviromique fonctionnelle », « stresser le génotype », « l’épigénétique psychosociale »… Il faudra s’y faire.

Nous finirons avec Timothy James Crow, maître-penseur doté d’une aura qui lui accorde automatiquement quelques longueurs d’avance. « Les variations épigénétiques associées aux réarrangements qui sont survenus au cours de la lignée hominidée (et qui sont en relation avec l’évolution du langage) rendent compte de la prédisposition à la schizophrénie et expliquent que les études standard de linkage soient incapables de donner des résultats positifs. » La messe est dite. Le message : vous êtes à peu près tous des ânes. Mais il y a pire qu’être un âne, c’est être un menteur. Crow désigne le menteur à la vindicte générale, il s’appelle Daniel Weinberger, photo à l’appui sur diapo géante. Weinberger est à 10 000 km de là, ce n’est pas très joli, tant pis pour Callicott. Crow et Weinberger, ces deux-là se reniflent depuis longtemps. Je me souviens avoir déjà assisté à une prise de bec entre eux. C’était en 1983, Crow défendait une hypothèse virale de la schizophrénie (tiens, il n’y croit plus !). L’histoire est interminable. Donc l’intervention de Crow s’intitule « Les empereurs de l’hypothèse polygénique de la schizophrénie sont nus » (“The emperors of the schizophrenia polygene have no clothes”). Les empereurs sont ceux qui sont les premiers au hit-parade des publications (citations de l’ISI [Institute of Scientific Information]). L’empereur en chef est Weinberger, avec 9 citations parmi les 10 les plus citées. C’est insupportable. Le mot escroc n’est pas prononcé, mais Crow emploie les termes suivants : « résultats faux », « incontinence psychiatrique », « publier des faux résultats porte un grave préjudice au progrès de la science parce que ces résultats ont souvent la vie dure ». Escroc, quoi. Je pense que Weinberger doit doucement rigoler, parce que le véritable empereur de la schizophrénie, c’est bien lui, dûment habillé de résultats scientifiques incontestables. Quoi qu’en trépigne Crow. Ce qui ne veut pas dire que des gènes rares ne sont pas impliqués dans la schizophrénie. Weinberger saura s’en préoccuper le moment venu.

Imagerie cérébrale

Beaucoup d’anomalies de l’intégrité structurale de la substance blanche ont été précédemment décrites dans la schizophrénie : dans le corps calleux, la bandelette cingulaire, le faisceau arqué, le striatum, les gyri frontaux et temporaux, et les régions hippocampiques et parahippocampiques. Mais de nombreuses questions demeurent. Plusieurs aspects de la question du statut de la substance blanche dans la schizophrénie ont été abordés.

Paolo Brambilla a été le premier à intervenir dans le symposium consacré à la substance blanche. Il considère que les anomalies des grandes voies axonales qui ont été décrites dans les études de DTI pourraient être liées à des troubles de la myélinisation des axones. En d’autres termes, la schizophrénie pourrait être liée à une pathologie de la myélinisation des axones, ou à des processus de démyélinisation. Mais les mécanismes qui sont à l’origine de ces troubles de la myélinisation ou de la démyélinisation sont toujours inconnus (mécanismes auto-immuns ?). Brambilla pense que les troubles de la myélinisation des axones ne concernent pas seulement la schizophrénie, mais l’ensemble des psychoses, dont celles qui entrent dans le cadre des maladies bipolaires. Il a présenté les résultats d’une étude d’imagerie par résonance magnétique (IRM) qui montre qu’il existe des troubles cognitifs (anomalies des fonctions exécutives dépendantes du cortex préfrontal) qui sont communs à la schizophrénie et les troubles bipolaires, et a dit que ces troubles peuvent s’expliquer pas des anomalies de la substance blanche qui causent une dysconnexion fonctionnelle entre différentes parties du cerveau. Il propose que ces anomalies communes constituent un endophénotype intermédiaire commun aux deux pathologies, qui est peut-être une caractéristique commune des psychoses en général.

Marek Kubicki est un pionnier dans l’application de la DTI à la schizophrénie. Selon lui, ce sont surtout les faisceaux de substance blanche qui connectent les régions frontales et temporales du cerveau qui sont intéressants à étudier dans la schizophrénie, et plus particulièrement les faisceaux qui connectent les structures limbiques situées dans la profondeur du lobe temporal. Il a été montré, dans son laboratoire, que deux faisceaux connectant les structures limbiques, la bandelette cingulaire et le faisceau unciné, forment une « ceinture », ou une « boucle », et que les symptômes de la schizophrénie pourraient être liés à un dysfonctionnement de ces faisceaux. Il a présenté des études de DTI faites chez des sujets présentant une personnalité schizoïde, chez des schizophrènes au moment de leur premier épisode, et chez des schizophrènes chroniques. Ces études montrent que les deux faisceaux, cingulaire et unciné, présentent des anomalies dans les trois pathologies, et que ces anomalies peuvent expliquer un certain nombre de symptômes cliniques et cognitifs. Les troubles de la mémoire verbale, déclarative et épisodique, sont associés aux anomalies du faisceau unciné, et les troubles des fonctions exécutives sont associés aux anomalies du faisceau cingulaire. Chez les personnalités schizoïdes, ce sont les anomalies du faisceau unciné qui sont les plus marquées. Chez ces mêmes malades, les anomalies du faisceau unciné droit sont associées à des idées de référence, à la suspicion, au retrait affectif et à l’anxiété sociale, alors que les anomalies du faisceau unciné gauche sont plus associées à des troubles de la mémoire et à une réduction des performances intellectuelles. Ce qui différencierait les schizoïdes des schizophrènes serait le faisceau cingulaire, normal chez les premiers et altéré chez les seconds. Les anomalies des faisceaux seraient aussi évolutives, s’aggravant avec l’âge chez les schizophrènes chroniques. Kubicki a aussi rapporté des résultats récents montrant des anomalies de la substance blanche dans le striatum (touchant les faisceaux longitudinal inférieur et fronto-occipital inférieur) ainsi que bilatéralement dans le faisceau longitudinal supérieur, dans le splenium et le genou du corps calleux, supports probables d’anomalies du transfert interhémisphérique des informations dans la schizophrénie.

L’hypothèse de l’existence d’une dysconnexion fonctionnelle dans le cerveau des schizophrènes a aussi été confirmée par Thomas Wobrock et Peter Falkai. Ils ont utilisé l’IRM pour étudier le bras antérieur de la capsule interne, un gros faisceau de fibres blanches qui connecte le cortex à toute une série de structures sous-corticales, en particulier le thalamus. Chez les patients qui présentaient un premier épisode psychotique avec une évolution défavorable, cette partie de la capsule interne était réduite de volume du côté gauche. Les parents sains des malades présentaient aussi des anomalies structurales de la capsule interne, faisant penser que ces anomalies ont une origine au moins en partie génétique. Les anomalies structurales étaient corrélées à des déficits cognitifs. Selon les auteurs, les anomalies de la capsule interne sont le support de troubles du transfert de l’information entre le cortex et le thalamus, et leur importance serait déterminante dans l’évolution de la maladie.

Andrew et Jessika Sussmann ont repris la question des dysconnexions fonctionnelles communes à la schizophrénie et aux troubles bipolaires en utilisant la technique de la DTI. Ils ont retrouvé que les deux groupes de patients ont une réduction de l’anisotropie dans le bras antérieur de la capsule interne et dans le faisceau unciné comparativement à des sujets contrôles. Les anomalies de la substance blanche étaient associées à des anomalies des radiations thalamiques antérieures. Les auteurs ont aussi montré que les anomalies de substance blanche étaient significativement associées au fait de porter un variant du gène de la neuréguline, le NRG1 (locus rs6994992). Le NRG1 est un gène de susceptibilité à la schizophrénie. Il est impliqué dans la migration neuronale, le guidage des axones et la myélinisation de la substance blanche. Selon les auteurs, c’est la première fois qu’un variant d’un gène est associé à une anomalie de la connectivité structurale dans le cerveau pouvant rendre compte d’une symptomatologie psychotique. Les schizophrènes et les bipolaires partageraient donc un risque génétique commun, dont l’expression passerait par un développement anormal de la capsule interne et du fascicule unciné.

Monte Buchsbaum a présenté les résultats d’une très grande étude de DTI (près de 600 sujets inclus) qui montre que la structure cérébrale est altérée dans la schizophrénie et la schizotypie, avec des ressemblances et des différences entre les deux pathologies. Les ressemblances concernent le corps calleux et le cortex préfrontal, la DTI montrant des anomalies de l’anisotropie dans les deux pathologies. Mais les anomalies apparaissent beaucoup plus marquées dans le cortex préfrontal chez les schizophrènes. Des augmentations du volume de la substance blanche dans le cortex cingulaire seraient aussi présentes chez les patients schizotypiques, ce qui, selon Buchsbaum, pourrait avoir un effet protecteur contre la schizophrénie. Chez les adolescents schizophrènes, les anomalies de la substance blanche dans le corps calleux seraient beaucoup plus marquées que chez les schizophrènes adultes, suggérant que les processus pathologiques qui constituent le support de la maladie sont plus actifs et graves à l’adolescence. Buchsbaum a aussi montré que certaines anomalies de la substance blanche s’aggravent progressivement avec le temps chez les schizophrènes, mais après une durée limitée d’évolution (qui peut être de 10 à 20 ans), les différences entre malades et sujets sains tendant alors à s’estomper. Une étude plus spécifiquement ciblée sur la symétrie des fibres dans les bras antérieurs droit et gauche de la capsule interne a montré que l’asymétrie des projections est beaucoup plus marquée chez les schizophrènes que chez des sujets sains, les sujets souffrant d’une schizotypie occupant une position intermédiaire. Ce qui fait penser qu’il existe peut-être dans la schizophrénie un trouble développemental qui touche spécifiquement les projections thalamo-frontales. Le thalamus et le cortex préfrontal font partie d’un circuit qui inclut aussi le noyau caudé et le putamen. Ces deux structures modulent l’expression des fonctions cognitives exécutives, qui sont en règle perturbées chez les schizophrènes. Rapportant les résultats d’une étude d’imagerie utilisant l’IRM, Buchsbaum a montré que le volume du putamen est diminué chez les schizophrènes et les patients schizotypiques, d’autant plus diminué que la maladie est grave. Le volume du noyau caudé était curieusement plus diminué chez les schizotypiques que chez les schizophrènes (les patients étaient sans traitement, car il faut rappeler ici que les neuroleptiques produisent une augmentation de volume du striatum, et que des études antérieures avaient retrouvé un striatum hypertrophié chez les schizophrènes, un effet que l’on avait seulement plus tard rapporté aux neuroleptiques). L’ensemble de ces résultats montre qu’il existe des troubles développementaux aussi bien chez les schizophrènes que chez les patients schizotypiques et que ces troubles diffèrent légèrement entre les deux pathologies. Dans une étude couplant la caméra à positrons (PET) à la DTI chez des sujets normaux, Buchsbaum a montré toute une série d’interrelations fonctionnelles entre le thalamus, le cortex préfrontal et d’autres régions du cortex, avec des ensembles d’activations et d’inhibitions hiérarchiquement organisées, interrelations qui pourraient être perturbées chez les schizophrènes, ce qui fera l’objet d’études ultérieures.

D’autres communications sur le même sujet étaient aussi très intéressantes. Sanjiv Kumra a présenté une étude de DTI faite chez des adolescents, centrée sur les faisceaux longitudinaux inférieurs droit et gauche (qui connectent les principales structures corticales). L’étude montre que les adolescents souffrant de schizophrénie ont des anomalies structurales marquées de ces grands faisceaux de substance blanche. Et les patients qui ont des hallucinations visuelles ont les anomalies les plus marquées. Marion Plaze a présenté des résultats qui suggèrent que les hallucinations auditives chez les schizophrènes pourraient être liées à des anomalies structurales de la substance blanche dans le gyrus temporal supérieur postérieur droit. Plus précisément, les patients hallucinés auraient une position aberrante de la jonction entre le sulcus temporal supérieur droit et le sulcus angulaire. Les hallucinations pourraient donc être liées à une déviation de la position normale du cortex auditif. Un trouble neuro-développemental, durant l’établissement physiologique des replis du cortex, serait à l’origine de cette « disjonction sulcale ». Selon Plaze, la jonction sulcale pourrait se faire trop en avant, responsable des hallucinations attribuées par le malade à l’extérieur, ou trop en arrière, responsable des hallucinations attribuées à soi-même.

Plusieurs communications rapportaient des études d’imagerie cérébrale chez les sujets en début de maladie, avant tout traitement neuroleptique, avec l’évolution de la structure cérébrale dans les années qui suivent. Il s’agit d’un sujet qui a un très grand intérêt, parce qu’il aborde la question de la vulnérabilité anatomique aux psychoses, avec la question de l’évolutivité possiblement spontanément dégénérative de la maladie, et implicitement celle de l’importance d’une prise en charge précoce, susceptible de s’opposer à cette évolution dégénérative. Stephen Lawrie a rapporté les derniers résultats de l’Edinburgh High Risk Study (EHRS), où environ 200 sujets jeunes ont été suivis pendant 10 ans, au cours desquels 20 ont développé une schizophrénie. Des anomalies structurales du lobe temporal médian et du thalamus étaient évidentes chez ces sujets dès le début de l’étude. L’apparition et le développement des troubles psychotiques ont été contemporains de réductions volumétriques dans le lobe temporal (médian et latéral) et dans le cervelet. D’autre part, certaines anomalies dans la forme et les plis du cortex présentes dès le début de l’étude se sont révélées être prédictives de la survenue des symptômes psychotiques. En IRM fonctionnelle, les sujets avec des symptômes psychotiques avaient au départ une augmentation d’activité dans le lobe pariétal, et des diminutions d’activité dans le lobe temporal médian, le gyrus temporal supérieur, la lingula et le cervelet, toutes modifications d’activité qui prédisaient les symptômes psychotiques à venir. Selon Lawrie, des analyses génétiques suggèrent que les anomalies anatomiques et fonctionnelles décrites ci-dessus pourraient être associées à des polymorphismes de certains gènes. Lawrie a aussi rapporté les résultats d’une étude de DTI faite chez des sujets non malades mais à haut risque de développer une schizophrénie. Cette étude montre chez les sujets à risque une altération de certains faisceaux de substance blanche, principalement le bras antérieur de la capsule interne. Selon Lawrie, cette anomalie de la substance blanche pourrait être un indice de vulnérabilité à la schizophrénie.

Philip McGuire a aussi rapporté des études sur les bases neuronales de la vulnérabilité aux psychoses. Utilisant une tâche simple de mémoire de travail couplée à l’IRM fonctionnelle, il a montré que les sujets à risque de psychose, ou lors de leur premier épisode psychotique, ont une activation anormalement importante dans le cortex temporal médian. Les différences entre sujets malades et contrôles ne sont pas liées à la performance à la tâche. Elles suggèrent une insuffisance des mécanismes normaux de traitement de l’information, et des mécanismes compensatoires, l’ensemble témoignant d’une vulnérabilité aux psychoses. McGuire a aussi cité une étude, utilisant la DTI, qui a montré que ces anomalies étaient associées à une réduction de la substance dans le faisceau fronto-occipital gauche, qui pourrait être un facteur anatomique majeur de vulnérabilité aux psychoses. Il a aussi présenté une autre étude, mesurant le volume de la substance grise chez des sujets à risque de développer une schizophrénie, qui montre une réduction de la substance grise dans les cortex préfrontal, temporal médian et temporal supérieur. Avec le temps (6 ans de recul), les différences entre patients et sujets contrôles tendent à s’estomper. D’autre part, les patients qui présentaient le plus d’anomalies neurologiques au départ de l’étude étaient ceux en général qui avaient le moins de substance grise. McGuire a aussi présenté des résultats qui concernent la période de temps entre le début des manifestations cliniques et le début du traitement (DUP, pour duration of untreated psychosis). Plus la DUP est longue, plus les anomalies anatomiques cérébrales sont marquées. Les anomalies les plus marquées étaient les diminutions de substance blanche (et pas de substance grise). McGuire a aussi montré que pendant la DUP (avant la reconnaissance du début de la maladie), les sujets ont des anomalies de fonctionnement des systèmes dopaminergiques dans le striatum à la caméra à positrons. En particulier, la constante d’affinité des récepteurs dopaminergiques dans le striatum variait positivement avec la gravité des symptômes, et négativement avec les performances aux tests de mémoire sémantique et de fluence verbale. Il existerait donc une hyperactivité dopaminergique dans le cerveau avant l’apparition franche des symptômes psychotiques chez les schizophrènes, et il existerait des liens assez linéaires entre cette hyperactivité dopaminergique et la gravité des symptômes cliniques et cognitifs.

Birte Glenthøj a aussi étudié les systèmes dopaminergiques chez des patients avant la mise sous traitement neuroleptique. Elle a utilisé la technique du SPECT (Single Photon Emission Tomography) et a étudié les récepteurs dopaminergiques dans le cortex avant traitement neuroleptique et 3 mois plus tard. Elle a observé que le nombre de récepteurs D2 dans le cortex frontal peut être corrélé aux symptômes positifs ainsi qu’à certains troubles attentionnels. Le nombre de récepteurs D2 dans le cortex préfrontal était aussi corrélé à une réponse favorable aux traitements neuroleptiques. Ces résultats plaident donc en faveur de l’hypothèse (acceptée par bien peu de monde) selon laquelle les symptômes cliniques et cognitifs de la schizophrénie sont dépendants de l’activité des récepteurs D2 dans le cortex préfrontal (et non sous-corticaux, comme dans l’hypothèse classique), et selon laquelle les neuroleptiques exercent leur effet thérapeutique en agissant sur les récepteurs D2 du cortex frontal (et non sous-corticaux).

Christos Pantelis dirige à Melbourne, avec Patrick McGorry, les recherches sur une des cohortes les plus importantes au monde de sujets à haut risque de développer une schizophrénie. Ils ont mis clairement en évidence, au cours de ces dernières années, le fait qu’il existe des modifications de la structure et du fonctionnement du cerveau au cours de la période de transition entre la normalité et la psychose. De même que lors des premières années de maladie. Pantelis a rapporté les principales découvertes faites au cours de ces dernières années. Les études longitudinales d’IRM montrent des modifications très significatives de la substance blanche et de la substance grise dans les lobes frontaux et temporaux, ainsi qu’une augmentation du volume des ventricules cérébraux, pendant cette période de transition. Selon Pantelis, ces anomalies sont compatibles avec plusieurs processus pathologiques, tels que : 1) des anomalies développementales précoces ; 2) des remaniements biologiques contemporains de la période de transition vers la psychose ; 3) des changements neuro-développementaux postpubertéraux propres à l’adolescence, en particulier hormonaux, qui incluent une accélération des processus naturels de maturation du cerveau. Les processus pathologiques qui sous-tendent ces changements ne sont pas clairement établis, mais ils reflètent simultanément des anomalies de maturation du cerveau, des effets pathologiques du stress, et de divers événements environnementaux, tous facteurs qui ont vraisemblablement un impact sur la plasticité cérébrale. Pantelis a présenté une étude très intéressante concernant les effets du lithium au moment de cette phase de transition. Le lithium est connu pour avoir des effets neuroprotecteurs, et l’idée de Pantélis était que les hypothétiques remaniements plastiques de la période de transition vers la psychose avaient une origine neurotoxique, et pouvaient peut-être être bloqués par le lithium. Utilisant la spectroscopie par résonance magnétique. Pantelis a étudié les modifications de la structure de l’hippocampe chez 11 patients à très haut risque de développer une psychose (ultra-high risk for psychosis) traités par de faibles doses de lithium pendant 3 mois. Les résultats ont montré que le lithium semble avoir des propriétés neuroprotectrices chez ces sujets qui ont une psychose émergente, et pourrait retarder, et même prévenir dans certains cas, la progression du processus psychotique. Mais des études sont à faire utilisant de plus grands échantillons sur une plus longue période de temps.

Les études d’imagerie cérébrale gardent donc d’un intérêt de première importance pour mettre en évidence les mécanismes biologiques cérébraux intimes qui sont impliqués dans le développement des psychoses.

Cannabis

Le composant le plus actif du cannabis est le Δ⁹-tétrahydrocannabinol (THC), et les effets comportementaux du THC sont liés au fait qu’il active le récepteur au cannabis de type CB1. Le récepteur CB1 est très largement exprimé dans le cerveau, dans des régions telles que le cortex frontal, l’hippocampe, le cervelet, le striatum, ce qui, d’après ce que l’on connaît du rôle fonctionnel de ces structures, correspond bien aux effets psychologiques et comportementaux du cannabis. L’expression du CB1 dans les nerfs périphériques, la moelle, et la substance grise périaqueducale rendent probablement compte des effets analgésiques du cannabis. Un récepteur CB2 est aussi exprimé dans le cerveau, à un moindre degré que le CB1, et ses fonctions sont moins bien connues. Plusieurs cannabinoïdes endogènes (ou endocannabinoïdes, molécules synthétisées dans le cerveau et agissant sur ces récepteurs) ont été identifiés, le plus connu est l’anandamide, synthétisé à partir des phospholipides membranaires. Les endocannabinoïdes semblent synthétisés « à la demande », pour contrôler de façon rétrograde la libération de neurotransmetteurs dans les synapses. Ils contrôlent en particulier la libération de gaba et le glutamate, et, par ce type d’action, ils interagissent indirectement sur la dopamine, dont la libération dépend en grande partie de l’activité des neurones gabaergiques et glutamatergiques.

David Lewis a souligné le fait que dans la schizophrénie les troubles de la mémoire de travail, qui constituent peut-être l’élément cognitif le plus important de la maladie, sont largement dépendants de l’activité des neurones gabaergiques dans le cortex préfrontal, et que la libération de gaba per ces neurones est modulée par des la cholécystokinine (CCK) et les endocannabinoïdes. Quand les récepteurs CB1 sont activés, la libération de gaba est inhibée, ce qui a des conséquences importantes sur la synchronisation des réseaux locaux de neurones et le fonctionnement de la mémoire de travail. Lewis a étudié les récepteurs CB1 dans le cortex préfrontal en post-mortem chez des schizophrènes, comparativement à des contrôles. Les schizophrènes ont une diminution de 15 % des récepteurs CB1. Cela n’est pas lié aux traitements neuroleptiques (qui ne modifient pas les récepteurs CB1 chez le singe après un traitement chronique). La diminution des CB1 chez les schizophrènes était corrélée à l’expression du gène de l’enzyme de synthèse du gaba, la GAD67, ainsi qu’à l’expression du gène de la CCK. Selon Lewis, la diminution des récepteurs CB1 dans le cortex préfrontal chez les schizophrènes pourrait être un mécanisme compensatoire destiné à augmenter la transmission gabaergique. Lewis a montré précédemment que la transmission gabaergique est diminuée chez les schizophrènes, une diminution des récepteurs CB1 diminuerait la capacité des endocannabinoïdes à inhiber la libération de gaba, ce qui contribuerait à une normalisation partielle des circuits de la mémoire de travail dans le cortex préfrontal. À l’inverse, la consommation de cannabis chez des personnes vulnérables annulerait ces mécanismes compensatoires, et aggraverait même l’inhibition gabaergique, ce qui pourrait expliquer pourquoi la consommation de cannabis a des effets négatifs sur la mémoire de travail chez les schizophrènes.

Des études d’imagerie cérébrale ont été présentées, dont l’objectif était de faire des liens entre les sites d’action du cannabis dans le cerveau et les symptômes cliniques ou cognitifs qu’il produit. Philip McGuire a comparé les effets de 2 composants du cannabis, le Δ⁹-THC et le cannabidiol (CBD), dans une étude où l’IRM fonctionnelle était associée à des tâches cognitives. Le Δ⁹-THC a modifié les réponses du cortex parahippocampique au cours d’une tâche de mémoire verbale, et modifié aussi l’activité du cortex frontal inférieur lors d’une tâche d’inhibition des réponses. Les effets du Δ⁹-THC dans le cortex préfrontal inférieur étaient corrélés à l’importance des symptômes psychotiques qu’il a déclenchés. Le CBD a atténué les réponses du cortex cingulaire et de l’amygdale lors d’un test de provocation de l’anxiété, effets corrélés à la suppression des réponses électrodermiques qui accompagnent normalement ces tests. Selon McGuire, le Δ ⁹-THC serait impliqué dans les effets psychotisants et inhibiteurs de la mémoire du cannabis, alors que le CBD serait impliqué dans son effet anxiolytique. D’autre part, une étude présentée par Nienke Dekker a montré qu’il existe des anomalies de la substance blanche dans le splenium du corps calleux chez les schizophrènes, mais seulement chez ceux qui ne sont pas consommateurs de cannabis. En réalité, cette étude, comme d’autres publiées précédemment, montre surtout que rien ne permet d’étayer l’hypothèse d’une possible toxicité du cannabis sur la substance blanche (comme on l’a vu précédemment, l’idée d’une atteinte toxique de la myéline ou de la substance blanche est une hypothèse actuelle majeure pour la physiopathologie de la schizophrénie).

Des communications ont rapporté des interactions entre cannabis et système dopaminergiques, interactions qui pourraient expliquer les effets psychotisants du cannabis. Deepak Cyril D’Souza a étudié les effets d’un prétraitement par l’halopéridol sur les effets du Δ⁹-THC chez des schizophrènes et des contrôles sains. Dans les contrôles sains, le Δ⁹-THC produit des symptômes psychotiques positifs et négatifs, avec toute une série de troubles présents aussi chez les schizophrènes, tels que des troubles de la perception, une anxiété, une euphorie, des anomalies de la mémoire verbale et de la mémoire de travail, ainsi que des troubles de l’attention. Ces symptômes sont accompagnés par des anomalies des potentiels évoqués (ondes P3a, P3b et N100) et des anomalies dans la bande gamma. Chez les schizophrènes traités par les neuroleptiques et stabilisés, le Δ⁹-THC a aggravé l’ensemble de la symptomatologie, ainsi que les symptômes moteurs (akathisie, rigidité et dyskinésies). L’halopéridol n’a pas prévenu les effets psychomimétiques du Δ⁹-THC chez les contrôles sains. Il semblerait même, selon D’Souza, que l’halopéridol et le Δ⁹-THC ont tous les deux en commun d’aggraver les déficits de la mémoire verbale et les troubles de l’attention. Selon D’Souza, les récepteurs CB1 contribuent à la physiopathologie de la schizophrénie, et cannabis et systèmes dopaminergiques ont des interactions qui sont susceptibles de se potentialiser pour aggraver les déficits mnésiques et attentionnels de la maladie.

Des discussions ont eu lieu concernant le lien entre cannabis et fonctions cognitives chez les schizophrènes. On s’accorde en général pour penser que le cannabis altère les fonctions cognitives, mais il existe des polémiques concernant le statut des fonctions cognitives chez les consommateurs de cannabis avant le début des troubles. Ainsi, des études chez les patients psychotiques ont montré que les consommateurs de cannabis ont des meilleures capacités cognitives et une meilleure adaptation sociale que les non consommateurs. Isobel Harrison a rapporté une étude prospective des relations entre le cannabis, le quotient intellectuel (QI) et les fonctionnements cognitif et social. Les résultats montrent que, avant le début des troubles, et comparativement à ceux qui ne consomment pas de cannabis, les fumeurs de cannabis ont un QI plus élevé, un meilleur fonctionnement cognitif (en dehors de la mémoire de travail et de la vitesse de traitement de l’information), et une meilleure adaptation sociale. Donc les consommateurs de cannabis auraient certaines fonctions cognitives moins altérées que les non consommateurs, et d’autres plus altérées : la mémoire de travail et la vitesse de traitement de l’information. D’autres données de la littérature (antérieures) ont rapporté que le cannabis produit aussi des troubles importants de l’attention et de la mémoire verbale. Mais Elena De la Serna a rapporté les résultats d’une étude des performances cognitives chez des adolescents présentant leur premier épisode psychotique. L’étude montre que les utilisateurs de cannabis ont des meilleurs scores aux épreuves attentionnelles, ce qui est en contradictions avec les données habituelles de la littérature. Les discussions ne sont dont pas terminées.

Robin Murray a présenté plusieurs études portant sur les vulnérabilités génétiques aux effets psychotisants du cannabis et sur les interactions dopamine-cannabis en imagerie cérébrale. Il a rappelé l’étude « Dunedin », où 1 034 sujets avaient été interrogés sur leur utilisation de cannabis jusqu’à l’âge de 26 ans, et avaient aussi été évalués sur le plan psychiatrique, et où les résultats avaient montré un lien très clair entre consommation de cannabis et symptômes psychotiques. Cette étude, ainsi qu’une autre (la grande étude classique d’Andreasson portant sur 50 000 conscrits, publiée en 1987), avaient été sujettes à critiques (utilisation concomitante d’autres substances, hypothèse de l’automédication), et Murray a réfuté très élégamment ces critiques. Il a ensuite rappelé les études qui montrent que les réponses individuelles au cannabis sont très variables. Selon lui, les premières causes de cette importante variabilité interindividuelles sont à rechercher du côté des gènes. Plusieurs gènes sont potentiellement impliqués, parmi lesquels le gène de la COMT (dont on a vu précédemment qu’il est considéré comme un gène de vulnérabilité à la schizophrénie). La COMT est une enzyme de dégradation de la dopamine dans les synapses. Il existe plusieurs allèles du gène de la COMT selon la substitution d’un acide aminé – méthionine ou valine – au codon 158 (Val158Met, Val158Val, Met158Met). Dans l’étude Dunedin, il est apparu que les utilisateurs de cannabis à l’adolescence n’avaient pas de propension particulière à développer une psychose s’ils étaient homozygotes pour l’allèle Met, alors que s’ils étaient homozygotes pour l’allèle Val, ils avaient un risque multiplié par plus de 5 de développer une psychose. Dans une étude publiée récemment, Henquet a montré que les porteurs de l’allèle Val sont beaucoup plus sensibles aux effets psychotisants du Δ⁹-THC que les porteurs de l’allèle Met. Les porteurs de l’allèle Val ont une libération de dopamine dans le striatum augmentée comparativement aux porteurs de l’allèle Met. Murray a rappelé que le cannabis augmente très fortement l’activité des neurones dopaminergiques et la libération de dopamine dans le striatum. Il a dit qu’il était tentant de penser que le mécanisme par lequel le cannabis exerce ses effets psychotisants est cette capacité à activer les neurones dopaminergiques, ce qui expliquerait que les porteurs de l’allèle Val soient plus vulnérables aux effets psychotisants du cannabis que les porteurs de l’allèle Met (des études utilisant la caméra à positrons sont en cours).

Murray a encore présenté d’autres résultats qui concernent les cannabis. Dans une étude précédente, il avait montré (comme d’autres auteurs dans des études similaires) que les psychoses sont plus fréquentes dans les populations migrantes (il s’agit en général dans ces études des immigrés des Caraïbes). Une explication possible de ce phénomène était que les migrants sont de plus grands utilisateurs de cannabis que les populations autochtones. Il a présenté une étude qui montre qu’il n’y a pas de différence ethnique dans la consommation de cannabis : dans une population de sujets présentant un premier épisode psychotique, il est apparu que 44 % des Blancs autochtones étaient des fumeurs de cannabis, 47 % des Noirs originaires des Caraïbes, et 28 % des Noirs africains (l’hypothèse du stress lié à la stigmatisation et à la situation précaire des migrants reste l’hypothèse la plus plausible pour expliquer que la grande fréquence des psychoses dans ces populations). Dans une autre communication au congrès (synthèse des études AESOP [Aetiology and Ethnicity in Schizophrenia and Other Psychoses] et GAP [Genetics and Psychosis]), Murray a aussi montré que les Blancs sont plus consommateurs d’alcool et de drogues autres que le cannabis que les Noirs, et consomment aussi moins de cigarettes, alors que les consommations de cannabis ne sont pas significativement différentes entre Blancs et Noirs. Murray a aussi présenté deux études montrant que la consommation de cannabis et l’isolement social sont deux facteurs favorisant la survenue d’une psychose, et que ces deux facteurs semblent interagir entre eux. Dans une autre étude, il a montré que les sujets fumeurs de cannabis deviennent d’autant plus fréquemment psychotiques qu’ils utilisent un cannabis qui a une forte teneur en Δ⁹-THC : dans cette étude, les sujets psychotiques utilisaient dans 75 % des cas du cannabis d’importation ou de type Sensimilla/Skunk (qui ont des concentrations en Δ⁹-THC de 8,5 à 14 %), alors que les contrôles non psychotiques fumaient généralement du cannabis à faible teneur en Δ⁹-THC (3,4 %).

Plusieurs études concernaient l’âge de début des psychoses chez les consommateurs et non consommateurs de cannabis. L’idée étant que si le cannabis provoque des psychoses, sachant que la consommation de cannabis commence généralement assez tôt, dès l’adolescence, les consommateurs de cannabis devraient commencer plus tôt leur maladie. Gisela Sugranyes a présenté une étude où des consommateurs quotidiens de cannabis étaient comparés à des consommateurs occasionnels et à des sujets qui ne consomment jamais de cannabis. L’âge d’instauration du premier traitement antipsychotique était respectivement de 24 ans chez les premiers, de 25 ans chez les seconds et de 27 ans chez les troisièmes. Dans une étude portant sur l’ensemble des substances illicites (mais tous les consommateurs, sauf un, fumaient du cannabis), Maria Luisa Barrigon a montré que l’âge du premier état psychotique était de 23 ans pour les consommateurs de drogue et de 30 ans pour les non consommateurs. Selon Barrigon, l’utilisation de substances illicites « catalyse les psychoses » en réduisant la durée de la période de prépsychose. Une étude italienne, présentée par Rodolfo Mazzoncini, a montré que le cannabis ne faisait pas qu’abaisser l’âge de début des psychoses, mais qu’il est à l’origine de psychoses plus productives sur le plan symptomatique (plus de symptômes à type de délires ou hallucinations), avec moins d’antécédents familiaux de psychose chez les consommateurs de cannabis (ce qui tendrait à montrer que le cannabis déclenche des psychoses « sporadiques », qui ne seraient peut-être pas apparues en l’absence de cannabis). D’autre part, Michelle Harley a montré que les traumatismes psychiques de l’enfance constituent un facteur important de vulnérabilité à la fois psychoses et à la consommation de cannabis, et proposé que cannabis et psychose pouvaient être des éléments indépendants dont la fréquente association s’expliquerait plus par les antécédents traumatiques communs que par une relation de causalité entre cannabis et psychose. Autrement dit, les polémiques risquent de durer encore longtemps…

Conclusion