ARTICLE
Auteur(s) : Marc Louis Bourgeois
ISPO, Université Victor Segalen, 33076 Bordeaux Cedex
Hôpital Charles Perrens, 121, rue de la Béchade, 33076 Bordeaux
Le suicide est responsable de 11 500 décès chaque année en France
[17]. L’immense majorité de ces suicides résulte de maladies
mentales, dont 15 % du trouble bipolaire [11, 17]. Chez les
patients bipolaires le risque de suicide est de 10 à 20 fois plus
élevé que dans la population générale [12, 13], risque majoré s’il
y a association à un alcoolisme ou à une toxicomanie,
particulièrement chez les jeunes [5, 18, 36]. Enfin, 19 % des
décès des patients bipolaires sont dus au suicide [20].Depuis
plusieurs années, la Direction générale de la santé a retenu la
prévention du suicide comme priorité nationale [17] et l’Anaes a
organisé une Conférence de consensus sur le sujet [2]. Le délai
entre les premiers symptômes et la première prescription d’un
traitement adapté à la maladie bipolaire est en moyenne de dix ans
[17]. Dix ans pendant lesquels le trouble s’aggrave, entraînant le
suicide, alors que des traitements efficaces sont disponibles.Le
lithium est le médicament le plus étudié dans la prévention du
suicide chez les patients bipolaires. Il est le seul dont
l’efficacité est largement confirmée par des méta-analyses et des
études bien contrôlées. Il ramène le risque suicidant à un taux
proche de la population générale, du moins après une année de
traitement [2, 9, 13]. L’effet préventif des antidépresseurs reste
incertain et ils pourraient avoir un effet préjudiciable plutôt que
thérapeutique. Les anticonvulsivants (valproate, carbamazépine,
gabapentine, lamotrigine et topiramate), bien que plus
concurrentiels au niveau commercial, n’ont pas encore prouvé leur
efficacité dans la prévention du suicide et des études comparatives
ont démontré leur infériorité par rapport au lithium [19,
21].L’objectif de cet article est de passer en revue les études
récentes concernant le lithium dans la prévention du suicide chez
les patients bipolaires afin de mieux définir son profil et ses
modalités thérapeutiques. Les mécanismes pharmacologiques et les
recommandations sont discutés en parallèle.
Essais thérapeutiques
Lithium
Le lithium a été employé depuis 1949 pour stabiliser les patients
bipolaires [33]. En 1972, Barraclough présupposait déjà son
efficacité dans la prévention du suicide [10]. Depuis lors, des
études en nombre désormais substantiel sont venues confirmer son
rôle préventif dans la mortalité suicidaire et dans la réduction de
la mortalité générale des patients bipolaires [3, 5-9, 16, 24, 27,
31, 34, 35, 38]. Le tableau 1
résume l’essentiel de ces études.
En 2003, Baldessarini et al. [9] ont mis à jour et analysé à
nouveau les données de la littérature concernant le lithium dans la
prévention du suicide au cours de désordres affectifs (patients
unipolaires dépressifs et bipolaires du types I et II). Ils ont
analysé les données de 34 études impliquant 42 groupes
ayant bénéficié d’un traitement d’entretien avec du lithium pendant
une moyenne de 3,36 années et 25 groupes témoins sans lithium
suivis pendant 5,88 ans. Au total, 16 221 malades ont été
analysés, ce qui représente une durée d’observation totale de
64 233 années-personnes. Le risque suicidaire/100 années-personnes
a été en moyenne de 3,10 sans lithium versus 0,210 avec (93 %
différence) et approximativement 0,315 pour la population générale.
Pour les tentatives de suicide, les taux correspondants étaient de
4,65 versus 0,312 (93 % différence) et, pour les suicides
réalisés, 0,942 versus 0,174 (82 % différence). Le bénéfice
thérapeutique chez les patients bipolaires a été similaire à celui
d’autres désordres affectifs, majeurs et récurrents (95 versus
91 % pour tous actes suicidaires). La réduction du risque pour
les patients unipolaires dépressifs, bipolaires de type II et
bipolaires de type I a été de 100 %, 82 % et 67 %
respectivement. Le risque de suicide sans lithium a eu tendance à
augmenter de 1970 à 2002, sans aucune perte d’efficacité du
traitement par le lithium. Ces observations ont clairement démontré
une réduction majeure du risque suicidaire (tentatives et passages
à l’acte) d’après l’ordre d’efficacité suivant : patients
unipolaires, bipolaires de type II et bipolaires de type I.
Très récemment, Cipriani et al. [15] ont examiné les résultats
de 32 essais cliniques randomisés, comprenant
3458 participants — résultats comparant le lithium à d’autres
médicaments pour un traitement à long terme des désordres de
l’humeur. Cette revue a révélé que les patients sous lithium sont
en moyenne 4 fois moins susceptibles de se suicider que ceux qui
suivent un autre traitement.
Tableau 1 Études cliniques concernant l’efficacité
du lithium dans la prévention du suicide
|
Patients
|
Type d’étude
|
Effet du lithium
|
Référence
|
- 186 unipolaires
- 220 bipolaires (avec ou sans lithium)
|
Suivi pendant 21 à 26 ans
|
Réduction de 60-70 % de la fréquence du suicide
|
Angst et al. [3]
|
- 93 unipolaires,
- 175 bipolaires
- 110 schizoaffectifs
|
Suivi pendant 2,5 ans
|
Sur 9 suicides et 5 tentatives, aucun cas traité avec du
lithium
|
Thies-Fletchner [34]
|
- 67 unipolaires
- 36 bipolaires traités avec du lithium
|
Suivi pendant 18 ans
|
70-80 % moins de suicides que chez des patients sans lithium
(d’autres études)
|
Coppen et Farmer [16]
|
- 70 unipolaires
- 240 bipolaires
- 44 schizoaffectifs
|
Traitement avec lithium pendant au moins 1 an
|
Réduction de 77 % du risque de suicide
|
Nilsson [31]
|
- 186 bipolaires de type I
- 124 bipolaires de type II
|
Traitement avec lithium pendant au moins 6 mois
|
Risque de suicide 9,75 fois moindre sous lithium
|
Tondo et al. [35]
|
|
104 tentatives de suicide
|
Suivi pendant 18,3 ans
|
Risque de suicide 6,59 fois moindre sous lithium
|
Baldessarini et al. [5]
|
Lithium versus anticonvulsivants
Contrairement au lithium, on connaît peu de l’efficacité d’autres
agents pour réduire le risque de suicide dans les troubles
affectifs. Le suicide est rare et, de ce fait, un essai pour tester
l’effet des médicaments sur son taux doit inclure des milliers de
patients.
Dans une étude rétrospective de cohorte, Goodwin et al. [19, 21]
ont comparé le valproate au lithium pour leur efficacité dans la
prévention du suicide (la carbamazépine a été également étudié).
Des données ont été obtenues sur 20 638 patients bipolaires, âgés
de 14 ans ou plus, et ayant reçu du valproate, du lithium ou
de la carbamazépine en sortie d’hospitalisation. Le suivi moyen
ultérieur était approximativement de 3 ans par individu. Le
risque de suicide était 2,7 fois plus élevé pendant le traitement
avec du valproate qu’avec du lithium ainsi que les taux pour les
tentatives non fatales. Bien que la puissance de l’analyse n’ait
pas permis d’évaluer la carbamazépine, les patients prenant ce
médicament ont été plus fréquemment hospitalisés pour des
tentatives de suicide.
Antidépresseurs
De nombreuses études épidémiologiques sont en faveur d’une
diminution du risque suicidaire chez les patients déprimés traités
par antidépresseurs [23]. En dehors des déprimés, on retrouve un
effet modérément favorable des IRS (inhibiteur de la recapture de
la sérotonine) sur le risque suicidaire de patients souffrants de
troubles anxieux spécifiques, de troubles obsessionnels compulsifs
ou de troubles de la personnalité [2] mais pas chez des patients
bipolaires. De plus, les antidépresseurs peuvent induire des
épisodes maniaques ou des cycles rapides chez les patients
bipolaires prédisposés [22]. Finalement, des phénomènes de raptus
suicidaires brutaux et d’idéation suicidaire ont été rapportés avec
tous les antidépresseurs [2].
Autres médicaments
Il n’a jamais été clairement démontré que les antipsychotiques
classiques réduisaient le risque de suicide ou de tentative de
suicide chez les patients schizophrènes [2]. Il existe quelques
arguments en faveur d’un effet protecteur contre le suicide, des
antipsychotiques atypiques [2]. Dans les troubles de la
personnalité, en particulier borderline, leur efficacité pour la
protection du risque suicidaire n’apparaît que dans le sous-groupe
des patients les moins affectés [2].
Les benzodiazépines n’ont pas montré d’efficacité dans le risque
suicidaire [2].
Profil thérapeutique du lithium
Couverture du risque suicidaire
Des études à long terme menées chez les patients dépressifs
unipolaires ont clairement démontré que le lithium ramène le taux
de suicide à celui observé dans la population générale [1, 9].
Cependant, chez les patients bipolaires, il reste un risque
résiduel, faible (18 %), mais qui excède le taux de la
population générale [14, 9]. Ce risque résiduel peut refléter des
limitations dans l’efficacité du traitement lui-même et/ou un
défaut d’observance du traitement de maintien à long terme.
Puisque le comportement suicidaire est étroitement associé aux
états mixtes dépressifs ou dysphoriques concourants des patients
bipolaires, il est probable que le risque suicidaire résiduel soit
associé à des récidives des états dépressifs ou mixtes. Le lithium
a été traditionnellement considéré comme assurant une meilleure
protection contre la manie que contre la dépression bipolaire.
Puisque le suicide est étroitement associé à la dépression, une
meilleure protection contre la dépression bipolaire pourrait
entièrement normaliser le risque suicidaire dans les troubles
bipolaires.
Durée exigée du traitement
Des études cliniques suggèrent que le lithium n’exerce son
efficacité anti-suicidaire que sur le long terme. Ainsi, Ahrens et
al. [1] ont observé un taux normal de suicide (et de mortalité
cardiovasculaire) chez 641 patients recevant du lithium
pendant deux années ou plus, mais non chez 186 patients ayant
reçu du lithium pendant moins de deux ans. À ce propos, la
conférence de consensus de l’Anaes [2] suggère une normalisation du
taux de suicide après un traitement de maintien d’au moins un an.
Risque suicidaire après cessation du traitement
L’usage du lithium dans le traitement du trouble bipolaire a
diminué à mesure qu’augmentait celui des anticonvulsivants. Par
ailleurs, l’arrêt du traitement d’entretien avec le lithium est
associé à une forte hausse du risque suicidaire chez les patients
bipolaires de types I et II [6, 25, 35, 37]. Chez ces patients,
presque 90 % des suicides et tentatives de suicide se sont
produits pendant des états dépressifs ou dysphoriques mixtes, en
association significative avec des facteurs prédictifs tels qu’une
dépression grave précédente, des tentatives antérieures de suicide
ou un plus jeune âge du sujet au début de la maladie. Ces résultats
suggèrent fortement que l’interruption du traitement au lithium
augmente le risque de suicide à des taux bien plus élevés que ceux
observés avant traitement ou après plus d’un an de cessation du
traitement.
Suicide par intoxication au lithium
Montagnon et al. [30] ont étudié 81 cas d’empoisonnement au
lithium et ont montré que les intoxications délibérées sont
fréquentes pendant les 3 premières années du traitement au
lithium, tout comme chez les patients présentant des antécédents de
tentative de suicide. De telles intoxications thérapeutiques ont pu
généralement être évitées par l’éducation du patient concernant
l’hygiène et le régime alimentaire et par une surveillance sérieuse
dans les cas de maladies intercurrentes.
Mécanismes pharmacologiques
Le mécanisme par lequel le lithium exerce son effet anti-suicidaire
n’est pas clair. Il résulte probablement d’un effet anti-suicide
direct ou d’un effet secondaire, grâce à la prévention des
récidives, en particulier dans les cas d’épisodes dépressifs. En
plus de sa protection contre les récidives, le lithium améliore la
stabilité émotive globale, les rapports interpersonnels et, par un
suivi clinique soutenu, l’activité professionnelle,
l’auto-estime ; il réduit possiblement la comorbidité par abus
de substances variées.
Au niveau biologique, la mort par suicide est clairement
associée à une déficience fonctionnelle des systèmes centraux
sérotoninergiques [29]. Une possibilité alternative est donc la
capacité du lithium à potentialiser les effets de la sérotonine
dans le cerveau, et à diminuer de ce fait l’agression, l’agitation
et l’impulsivité [4, 40]. En effet, l’administration à long terme
de lithium augmente le turnover de la sérotonine au niveau de
l’hippocampe de rat [39]. Si le lithium protège contre le suicide
grâce à son activité sérotoninergique centrale, d’autres agents
ayant des propriétés pharmacodynamiques différentes peuvent ne pas
être également protecteurs contre le suicide.
Études en cours
Lauterbach et al. [28] étudient actuellement l’effet anti-suicide
du lithium chez des patients non bipolaires (Supli-Study).
Supli-Study est le premier essai en double insu, randomisé,
multicentrique, versus placebo, conçu aux fins de déterminer les
effets préventifs anti-suicide du lithium chez des patients
présentant un comportement suicidaire, mais ne souffrant pas de
trouble bipolaire ou d’un trouble dépressif majeur récurrent. Les
patients ayant une histoire récente de tentative de suicide sont
traités avec du lithium ou un placebo pendant une période de
12 mois. L’hypothèse de travail est que le lithium réduira de
50 % le comportement suicidaire.
Le groupe de Harvard — Baldessarini, et ses collègues Leonardo
Tondo et John Hennen — sont en train d’étudier les effets
anti-suicide à long terme des antidépresseurs (prozac et autres).
Baldessarini a noté que « les compagnies pharmaceutiques ont
fait des essais à court terme (pendant environ 6 semaines sur
ces médicaments) et que ceux-ci ne montraient aucune réduction des
taux de suicide ». Des études à long terme pourraient s’avérer
significatives.
Recommandations
En 2002, l’APA (American Psychiatric Association) a publié une
version révisée de ses recommandations pour le traitement du
trouble bipolaire (www.psych.org). Concernant la prévention du
suicide, ses recommandations on été reprises (en ligne générale)
par d’autres recommandations plus récentes [21, 26], aussi que par
les Nice guidelines, en cours d’élaboration (www.nice.org.uk).
Les recommandations de l’APA concernant le trouble bipolaire
notent que le traitement d’entretien à long terme avec du lithium
réduit significativement le risque de suicide et les tentatives de
suicide, alors que les données des taux abaissés de suicide avec
des antidépresseurs sont peu concluantes. Les recommandations
européennes sont semblables à celles de l’APA. Ainsi, la directive
n° 82 de Signe (réseau interuniversitaire écossais de
directives) sur les troubles bipolaires, recommande :
« le traitement aigu et d’entretien au lithium des patients
bipolaires devrait être optimisé afin de réduire au minimum le
risque de suicide ».
Conclusion
Dans le trouble bipolaire, le lithium est le médicament
anti-suicide le plus efficace, le plus abondamment étudié et celui
pour lequel on dispose de la meilleure documentation concernant son
efficacité et ses modalités de traitement. Son efficacité dans la
prévention du suicide est probablement due à son impact sur deux
facteurs de risque majeurs du suicide : sa capacité à
augmenter le turnover de la sérotonine dans le cerveau — et ainsi
diminuer l’agression, l’agitation et l’impulsivité — et à son
pouvoir de diminuer ou de supprimer les récidives de manie et de
dépression chez la plupart des patients bipolaires.
Ces arguments ne signifient pas nécessairement que toute
personne souffrant de trouble bipolaire doive prendre du lithium,
mais il faut tenir compte de ses effets bénéfiques importants —
ainsi que de ses effets adverses — dans le choix d’un traitement.
En effet, le traitement avec du lithium exige le contrôle des
niveaux sanguins afin de prévenir des effets indésirables, tels
qu’un déficit émotionnel, une diminution de capacité cognitive ou
des problèmes de coordination.
Une certaine marginalisation du lithium résulte aussi de
l’introduction des nouveaux thymorégulateurs ou
antidépresseurs ; cependant leur efficacité dans la prévention
du suicide n’est pas démontrée. De plus, l’étude de Goodwin et al.
[21] a montré un risque de suicide 2,7 fois plus élevé avec du
valproate qu’avec du lithium. En conséquence, les recommandations
reconnaissent le lithium comme étant la médication de choix pour la
prévention du suicide, surtout chez les malades à risque.
Ajoutons à toutes ces données la possibilité de réduction du
risque de démence sénile chez les patients bipolaires traités par
lithium [32].
Références
1 Ahrens B, Grof P, Moller HJ,
Muller-Oerlinghausen B, Wolf T. Extended survival of
patients on long-term lithium treatment. Can J Psychiatry
1995 ; 40 : 241-6.
2 Anaes. Conférence de consensus. La crise suicidaire :
reconnaître et prendre en charge. Hôpital Pitié-Salpêtrière. 19-20
octobre 2000.
3 Angst J, Sellaro R, Angst F. Long-term outcome
and mortality of treated versus untreated bipolar and depressed
patients : a preliminary report. Int J Psychiatr Clin Pract
1998 ; 2 : 115-9.
4 Baldessarini RJ. Drugs and the treatment of psychiatric
disorders : antimanic and antidepressant agents. In :
Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW,
Gilman AG, eds. Goodman and Gilman’s. The pharmacological
basis of therapeutics.. New York : McGraw-Hill Press,
1996.
5 Baldessarini RJ, Jamison KR. Effects of medical
interventions on suicidal behavior : summary and conclusions.
J Clin Psychiatry 1999 ; 60(suppl 2) : 117-22.
6 Baldessarini RJ, Tondo L. Effects of lithium
treatment in bipolar disorders and post-treatment-discontinuation
recurrence risk. Clin Drug Investigation 1998 ; 15 :
337-51.
7 Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Effectsof
lithium treatment and its discontinuation on suicidal behaviour in
bipolar manic-depessive disorders. J Clin Psychiatr 1999 ;
60(suppl.2) : 77-84.
8 Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Treating
the suicidal patient with bipolar disorder : reducing suicide
risk with lithium. Ann N Y Acad Sci 2001 ; 932 :
24-38.
9 Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Lithium
treatment and suicide risk in major affective disorders :
update and new findings. J Clin Psychiatry 2003 ; 64(Suppl
5) : 44-52.
10 Barraclough B. A medical approach to suicide prevention.
Soc Sci Med 1972 ; 6 : 661-7.
11 Bioulac S, Bourgeois M, Ekouevi DK,
Bonnin JM, Gonzales B, Castello MF. Les facteurs
prédictifs du suicide : étude prospective sur 8 ans de 200
patients hospitalisés en psychiatrie. Encephale 2000 ;
26 : 1-7.
12 Bostwick JM, Pankratz VS. Affective disorders and
suicide risk. Am J Psychiatry 2000 ; 157 : 1925-32.
13 Bourgeois ML, Verdoux H. Le risque suicidaire dans les
troubles bipolaires. L’Encéphale. 1997 ; 23 (spec.
n° 1) : 35-41.
14 Brodersen A, Licht RW, Vestergaard P,
Olesen AV, Mortensen PB. Sixteen-year mortality in
patients with affective disorder commenced on lithium. Br J
Psychiatry 2000 ; 176 : 429-33.
15 Cipriani A, Pretty H, Hawton K,
Geddes JR. Lithium in the prevention of suicidal behavior and
all-cause mortality in patients with mood disorders : a
systematic review of randomized trials. Am J Psychiatry 2005 ;
162 : 1805-9.
16 Coppen A, Farmer R. Suicide mortality in patients
on lithium maintenance therapy. J Affect Disord 1999 ;
50 : 261-7.
17 Dab W. La prévention du suicide. Adsp 2003 ;
45 : 1.
18 Faedda GI, Baldessarini RJ, Suppes T,
Tondo L, Becker I, Lipschitz D. Pediatric-onset
bipolar disorder. a neglected clinical and public health problem.
Harv Rev Psychiatry 1995 ; 3 : 171-95.
19 Goodwin GM. Evidence-based guidelines for treating
bipolar disorder : Recommendations from the British
Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2003 ;
17 : 149-73.
20 Goodwin K, Jamison KR. Manic-Depressive Illness..
New York, NY : Oxford University Press, 1997.
21 Goodwin FK, Fireman B, Simon GE, et al.
Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and
divalproex. JAMA 2003 ; 290 : 1467-73.
22 Howland RH. Induction of mania with serotonin reuptake
inhibitors. J Clin Psychopharmacol 1996 ; 16 : 425-7.
23 Isacsson G, Rich CL. Antidepressant drug use and
suicide prevention. Int Rev Psychiatry 2005 ; 17 :
153-62.
24 Isometsa ET, Henriksson M, Lonnqvist J.
Completed suicide and recent lithium treatment. J Affect Dis
1992 ; 26 : 101-4.
25 Kallner G, Lindelius R, Petterson U,
Stockman O, Tham A. Mortality in 497 patients with
affective disorders attending a lithium clinic or after having left
it. Pharmacopsychiatry 2000 ; 33 : 8-13.
26 Keck Jr PE, Perlis RH, Otto MW,
Carpenter D, Ross R, Docherty JP. The Expert
Consensus Guideline Series : Treatment of bipolar disorder
2004.. Postgrad Med Special Report, 2004 ; 1–120.
27 Kessing LV, Sondergard L, Kvist K,
Andersen PK. Suicide risk in patients treated with lithium.
Arch Gen Psychiatry 2005 ; 62 : 860-6.
28 Lauterbach E, Ahrens B, Felber W, et al.
Suicide prevention by lithium SUPLI--challenges of a multi-center
prospective study. Arch Suicide Res 2005 ; 9 : 27-34.
29 Mann JJ. A current perspective of suicide and attempted
suicide. Ann Intern Med 2002 ; 136 : 302-11.
30 Montagnon F, Saïd S, Lepine JP. Lithium :
poisonings and suicide prevention. Eur Psychiatry 2002 ;
17 : 92-5.
31 Nilsson A. Lithium therapyy and suicide risk. J Clin
Psychiatr 1999 ; 60(suppl. 2) : 85-8.
32 Nunes PV, Forlenza OV, Gattaz WF. Lithium and
risk for Alzheimer’s disease in elderly patients with bipolar
disorder. Br J Psychiatry 2007 ; 190 : 359-60.
33 Schou M. Cinquante ans de traitement par le lithium.
Encephale 2000 ; 26 : 1-6.
34 Thies-Fletchner K, Muller-Oerlinghausen B,
Seibert W, Walther A, Greil W. Effect of
prophylactic treatment on suicide risk in patients with major
affective disorders. Data from a randomized prospective trial.
Pharmacopsychiatry 1996 ; 29 : 103-7.
35 Tondo L, Baldessarini RJ, Floris G,
Silvetti F, Hennen J, Tohen M. Lithium treatment and
risk of suicidal behavior in bipolar disorder patients. J Clin
Psychiatry 1998 ; 59 : 405-14.
36 Tondo L, Baldessarini RJ, Hennen J,
et al. Suicide attempts in major affective disorder patients
with comorbid substance use disorders. J Clin Psychiatry
1999 ; 60(suppl 2) : 63-9.
37 Tondo L, Baldessarini RJ, Hennen J,
et al. Lower suicide risk with long-term lithium treatment in
major affective illness : A meta-analysis. Acta Psychiatr
Scand 2001 ; 104 : 163-72.
38 Tondo L, Jamison KR, Baldessarini RJ.
Antisuicide effects of lithium. Ann N Y Acad Sci 1997 ;
836 : 339-51.
39 Treiser SL, Cascio CS, O’Donohue TL,
Thoa NB, Jacobowitz DM, Kellar KJ. Lithium increases
serotonin release and decreases serotonin receptors in the
hippocampus. Science 1981 ; 213 : 1529-31.
40 Wickham EA, Reed FV. Lithium for the control of
aggressive and self-mutilating behavior. Int Clin Psychopharmacol
1977 ; 2 : 181-90.
|
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