Traitement de l’infection virale B chronique. Le point de vue de l'hépatologue sur la tolérance rénale

ARTICLE

Auteur(s) : Stanislas Pol

Hôpital Cochin INSERM U-567 Institut Cochin Université Paris Descartes APHP Unité d’Hépatologie Paris France

La sévérité potentielle des hépatopathies liées au virus de l’hépatite B (VHB) (risque de survenue de cirrhose dans environ 20 % des cas et de ses complications carcinomateuses ou non) est liée à la persistance d’une multiplication virale à l’origine de l’activité nécrotico-inflammatoire et de la fibrose. Il importe de réduire la réplication virale. La physiopathogénie immuno-médiée de l’infection virale B justifie les approches thérapeutiques combinées qui associent, d’une part, les antiviraux pour réduire l’expression des antigènes viraux (analogues nucléos(t)idiques et interféron), d’autre part, les immunostimulants pour améliorer une lymphocytotoxicité suboptimale et permettre la clairance des hépatocytes infectés. Seule l’efficacité de l’interféron est établie. L’objectif du traitement antiviral est dans tous les cas une indétectabilité rapide de l’ADN du VHB réduisant les risques viraux (résistance/échappement) et hépatiques (complications de la cirrhose). Tout patient ayant une infection virale B avec activité ou fibrose significative (A>1 et/ou F>1) et/ou des transaminases élevées et un ADN du VHB détectable doit recevoir un traitement antiviral efficace et à barrière génétique élevée, c’est-à-dire principalement par entécavir ou ténofovir [1-3]. L’efficacité de ces traitements et leur faible taux de résistance font que les deux problèmes principaux qu’ils posent sont l’observance, indispensable à l’obtention d’une indétectabilité durable du VHB et la tolérance, du fait d’une prescription au très long cours voire définitive. Si les chances de séroconversion Ag HBs/anti-HBs existent, elles restent faibles.

Ainsi, la prise en charge d’une infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) inclut de façon parallèle :

• – le contrôle de sa réplication, majoritairement par une viro-suppression fondée sur les analogues et leur surveillance virologique ;
• – la surveillance au long cours du traitement, c’est-à-dire de son efficacité (indétectabilité de l’ADN du VHB, absence de résistance), largement dépendante de l’observance et de sa tolérance.

La néphrotoxicité potentielle des analogues de nucléotides justifie ce point de vue.

Bénéfices associés à la viro-suppression

En plus de la réplication virale, les co-facteurs d’aggravation de l’hépatite B doivent être contrôlés pour réduire l’activité de l’hépatite et, par là même, la survenue des complications :

• – immuno-restauration pour les patients VIH+ ;
• – prise en charge de la consommation d’alcool, du surpoids par un régime et exercice physique, d’une dyslipidémie par les statines et de l’insulino-résistance par les hypoglycémiants voire les insulino-sensibilisants.

La plupart des études, analysant les résultats à long terme du traitement de l’hépatite B ont montré un bénéfice clinique chez les patients avec ou sans cirrhose [3, 9]. C’est vrai pour l’interféron- α où les bénéfices sont principalement observés chez les patients ayant éliminé l’antigène HBe après le traitement [9, 10] comme pour les analogues nucléos(t)idiques.

Le bénéfice associé à la viro-suppression est d’autant plus important que l’hépatopathie est sévère : l’intérêt de la lamivudine a ainsi été rapporté :

• – chez les cirrhotiques graves : réduction du taux de mortalité, de transplantation hépatique ou de récidive virale sur le greffon [11-13] ;
• – chez les sujets ayant une fibrose significative (fibrose extensive ou cirrhose) : réduction de la progression de l’hépatopathie et du carcinome hépatocellulaire à 3 ans. Le bénéfice est moindre lorsqu’une mutation de résistance est apparue [6].

La viro-suppression associée à l’adéfovir permet une amélioration histologique significative (réduction de la fibrose), maintenue au cours du temps [14-16]. Des améliorations significatives de l’activité nécrotico-inflammatoire et de la fibrose ont aussi été rapportées avec l’entécavir après 1 an [17] et 5 ans de traitement, incluant des cas de régression de cirrhose comme cela a été rapporté pour les autres cirrhoses virales [12, 18] ; des résultats comparables, du fait de leur puissance antivirale, sont attendus avec le ténofovir [19] et la telbivudine [20].

En résumé, il importe d’inactiver l’activité nécrotico-inflammatoire par des traitements viro-suppresseurs efficaces et de contrôler activement les co-facteurs d’aggravation [1-3]. Même si l’interféron est efficace par son activité antivirale et immunostimulatrice [21-23], les analogues sont aujourd’hui les traitements les plus choisis par les cliniciens. Il convient, selon les récentes recommandations européennes, d’utiliser les molécules les plus efficaces et ayant le profil de résistance le plus satisfaisant, c’est-à-dire en 2010, l’entécavir et/ou le ténofovir. Le coût indiscutable de ces nouveaux traitements reste néanmoins contrebalancé par leur grande efficacité [24].

Il faut inactiver l’activité nécrotico-inflammatoire par des traitements virosuppresseurs efficaces et contrôler les co-facteurs d’aggravation

VHB et rein

Analogues et néphropathies

Tous les analogues (lamivudine, adéfovir, entécavir, ténofovir et telbivudine) sont éliminés principalement par voie rénale avec une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. Ceci explique que pour l’ensemble d’entre eux, la fonction rénale préexistante conditionne la posologie qui devra être espacée pour des clairances de la créatinine inférieures à 50 mL/min.

Un essai randomisé en double aveugle de l’efficacité de l’adéfovir chez 170 patients infectés par le VHB a noté dans le groupe placebo la présence d’une protéinurie chez 17 %, d’une hématurie chez 30 %, d’une glycosurie chez 8 % et d’une hypophosphatémie chez 10 % [26]. Ces anomalies dans le groupe placebo témoignent de morbidités rénales préexistantes au traitement :

• – diabète ;
• – hypertension artérielle ;
• – vieillissement ;
• – infection par le VIH ;
• – épisodes d’insuffisance rénale aiguë ;
• – néphropathies préexistantes ;
• – prises de médicaments néphrotoxiques comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les diurétiques, etc.

Ces morbidités rénales préexistantes, qu’il ne faudrait pas attribuer secondairement au traitement antiviral en l’absence d’évaluation basale, peuvent favoriser la néphrotoxicité des antiviraux.

Tous les analogues sont éliminés principalement par voie rénale

L’utilisation d’analogues nucléos(t)idiques doit prendre en compte les bénéfices et les inconvénients éventuels. Les bénéfices ont été rappelés et soulignons sur un plan plus néphrologique l’efficacité :

• – des analogues oraux dans le traitement des glomérulonéphrites associées au virus de l’hépatite B [27] ;
• – l’efficacité et la bonne tolérance de l’adéfovir chez les hémodialysés ou transplantés rénaux traités par bithérapie adéfovir et lamivudine du fait d’une résistance à la lamivudine. Nous avons rapporté une diminution de plus de 5 log de l’ADN du VHB après 24 mois de traitement avec une amélioration de la créatininémie et une réduction significative de la protéinurie suggérant un contrôle de lésions glomérulaires minimes [28]. En adaptant les doses des analogues à la fonction rénale, les événements rénaux, et notamment l’augmentation de la clairance de la créatinine, semblent peu fréquents.

Néphrotoxicité des analogues nucléotidiques

In vivo, après 96 semaines de traitement par ténofovir, il n’a pas été observé de détérioration significative de la fonction rénale chez les patients infectés par un virus B sauvage ou par un mutant pré-C, qu’ils soient ou non cirrhotiques, ou antérieurement traités ou non par lamivudine ou adéfovir [30-32]. A 2 ans, on notait l’absence d’augmentation de plus de 0,5 mg/dL de la créatininémie, une diminution de la phosphorémie au dessous de 2 mg/dL chez seulement 0,5 % des patients et pas de diminution au dessous de 50 ml/min de la clairance de la créatinine. Cependant, tous ces patients avaient une fonction rénale initialement normale ou du moins, une clairance de la créatininémie supérieure à 70 ml/min pour pouvoir être inclus [30-32]. Dans les essais non industriels, une équipe a traité par une bithérapie adéfovir et lamivudine 275 sujets résistants à la lamivudine : avec un suivi moyen de 35 mois, une augmentation de plus de 0,5 mg/dl de la créatininémie était observée chez 16 % des patients et une réduction de la clairance de la créatinine en dessous de 50 ml/min chez 12 % des patients (ces chiffres sont plus inquiétants dans l’actualisation à 5 ans des données avec une augmentation de la créatininémie chez 28 % et une clairance inférieure à 50 ml/min chez 36 %) [33]. Une hypertension artérielle de novo était observée chez 13 % des patients avec un délai moyen de survenue de 15 mois (17 % à 5 ans). Deux pour cent des patients avaient à la fois une hypertension et une augmentation de la créatinine. Les caractéristiques différenciant les patients développant (n = 44) ou non (n = 231) une atteinte rénale était la clairance de la créatininémie initiale (74 vs 92 mL/min), la créatininémie initiale (1,0 vs 0,8 mg/dL) et l’existence d’une immunosuppression (14 vs 2 %) (pour toute comparaison p < 0,0001), témoignant de l’importance des co-morbidités rénales préexistantes.

Dans une étude multicentrique incluant 131 sujets, dont 15 % de cirrhotiques précédemment traités par des analogues [34], il n’y avait pas de diminution significative de la clairance de la créatinine au cours du traitement par ténofovir. La clairance de la créatinine a diminué de plus de 10 % chez 21 patients mais ceci ne justifiait pas de modification de la dose de ténofovir. La réponse au traitement, la durée du traitement et surtout l’existence d’une atteinte rénale préexistante n’étaient pas associées aux modifications de la clairance. Ces résultats sont rassurants sur la relative innocuité du ténofovir chez les patients traités pour une infection virale B mais le critère de jugement de néphrotoxicité est principalement l’insuffisance rénale biologique.

Ces résultats rejoignent ceux obtenus dans le cadre de l’infection par le VIH avec un traitement au long cours. Après 7 ans d’exposition au ténofovir, à l’emtricitabine et à l’efavirenz, il n’y avait pas de variation significative de la clairance de la créatininémie chez des mono-infectés VIH. Chez les co-infectés VIH-VHB, une différence significative de la clairance de la créatininémie était observée chez les patients recevant du ténofovir par rapport à ceux recevant d’autres analogues à 12 mois (p = 0,05) et à 24 mois (p = 0,03) mais pas à 30 et 36 mois malgré la poursuite du traitement [35]. La situation des patients infectés par le VIH est par ailleurs différente de celle des sujets infectés par le seul VHB : ce sont des patients polymédicamentés, ayant plus fréquemment des affections cardiovasculaires et le VIH peut lui-même participer au risque rénal par le biais d’atteintes spécifiques (hyalinose segmentaire et focale). Enfin, le ritonavir semble augmenter la néphrotoxicité du ténofovir.

Le risque rénal principal du ténofovir et de l’adéfovir est la survenue d’un syndrome de Fanconi défini par l’association d’une hypophosphorémie, d’une glycosurie (avec glycémie normale), d’une hypokaliémie, d’une hypo-uricémie avec par ailleurs uricosurie, amido-acidurie, acidose tubulaire rénale (liée à une fuite de bicarbonate urinaire) et hyperphosphaturie. Cette situation est rarement observée même chez les patients traités pour le VIH (risque entre 0,3 et 2 %) et pour pouvoir parler de syndrome de Fanconi, il faut que l’ensemble de ces anomalies soit associé. Rappelons que le syndrome de Fanconi est majoritairement réversible à l’arrêt du traitement incriminé.

L’hypophosphatémie n’a pas pour cause exclusive le syndrome de Fanconi. Elle s’observe en cas d’augmentation de la sécrétion urinaire de phosphate (hyperparathyroïdie primaire ou secondaire, diurétiques), de diminution de l’absorption intestinale (diarrhée chronique, antiacide…), de diminution des apports alimentaires (anorexie, alcoolisme chronique) et aussi en cas d’hypovitaminose D3 ou de pertes intracellulaires (alcalose respiratoire, syndrome de réalimentation ou encéphalopathie hépatique). Environ un tiers des sujets alcooliques ou ayant une hépatopathie chronique ont une hypophosphatémie et une proportion comparable, une hypovitaminose D3. Il ne faut donc pas considérer que toutes les hypophosphatémies reflètent une atteinte rénale.

VHB et rein, en pratique

Sous traitement par analogues nucléotidiques, la fonction rénale doit certes être surveillée avec une mesure de la clairance de la créatinine et de la phosphorémie une fois par mois la première année, puis tous les 3 mois avec, là encore, l’adaptation des doses en fonction de la clairance. Surtout, la glycosurie (en dehors du diabète) et la phosphaturie, mieux que la phosphorémie, seront régulièrement évaluées. Au-delà des atteintes tubulaires aiguës attribuées clairement aux premières semaines d’utilisation du ténofovir (favorisées par les inhibiteurs de protéases) [36], aux rares syndromes de Fanconi voire aux insuffisances rénales directement liées au métabolisme des analogues nucléotidiques (favorisées par une surveillance rénale insuffisante) [37], il semble indispensable de repenser la néphrotoxicité de ces médicaments. Certes l’hypophosphorémie n’est pas constamment synonyme d’insuffisance rénale mais des lésions tubulaires avec une glycosurie et une hyperphosphaturie peuvent ne pas s’accompagner d’une hypophosphorémie. Il convient de les dépister précocement et d’en discuter le traitement. Le dépistage précoce repose sur la mesure simple du taux de réabsorption tubulaire du phosphore (prenant en compte une évaluation de la phosphaturie sur échantillon, de la phosphorémie et de la clairance de la créatininémie). Cette évaluation chez 90 patients traités par une multithérapie antirétrovirale incluant le ténofovir (ayant avant traitement une créatininémie > 50 ml/min) a identifié une réduction de la réabsorption tubulaire du phosphore chez 29 d’entre eux (32 %) dont 21 avaient une phosphorémie normale [38].

Ce type de marqueurs précoces pose la question non résolue de la conduite à tenir en cas d’anomalie : remplacement de l’antirétroviral suspecté, substitution orale en phosphore, substitution en vitamine D, etc. Enfin, des études de pharmaco-génomique des transporteurs du ténofovir au cours de l’infection virale B sont à envisager pour la prédiction du risque rénal. Chez des patients infectés par le VIH traités par ténofovir, une homozygotie pour l’allèle C à la position 24 du gène ABCC2 lié au transporteur « multidrug resistance protein 2 » (MRP2) responsable de l’efflux dans la lumière tubulaire du ténofovir était clairement associée à la dysfonction tubulaire observée chez 17 % des patients traités [39].

Sous traitement par analogues nucléotidiques, la fonction rénale doit être surveillée avec une mesure de la clairance de la créatinine et de la phosphorémie une fois par mois la première année, puis tous les 3 mois

Conflit d’intérêt : aucun.

Take home messages

Penser aux reins quand on soigne le foie.

Se méfier des néphropathies sous-jacentes et des risques de co-morbidité rénale, notamment dans l’utilisation des médicaments à élimination rénale.

Établir un bilan rénal initial incluant :

• – la recherche des antécédents de néphropathie ;
• – la recherche d’exposition à des médicaments néphrotoxiques ;
• – une évaluation initiale de la fonction rénale (clairance de la créatininémie et phosphorémie).

Surveiller ensuite par des bilans urinaires et sanguins réguliers (une fois/mois la première année, puis tous les 3 mois).

Adapter la posologie à la fonction rénale et prendre l’avis d’un néphrologue en cas de complications rénales significatives qui restent rares.

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