ARTICLE
Auteur(s) : Thomas Walter2,
Catherine Lombard-Bohas1
1Unité d’oncologie digestive, pavillon H, hôpital
Édouard-Herriot, 69437 Lyon cedex 03, France
2Inserm U865, hôpital Édouard-Herriot, 69437 Lyon cedex
03, France
Les tumeurs ou les carcinomes endocrines (TE) digestifs bien
différenciés (TED) du tube digestif sont actuellement reclassés au
sein des groupes 1 et 2 de la classification histopronostique OMS
2000. Le terme « carcinoïde » doit être normalement réservé à
l’existence d’un syndrome sécrétoire clinique. Cette mise au point
est consacrée aux traitements des TE du tube digestif (estomac,
intestin, appendice, côlon et rectum) à l’exception de celles de la
région duodénopancréatique. Le mode de découverte est variable
: souvent fortuit (petite tumeur gastrique ou rectale découverte en
endoscopie, nodule hypervasculaire du grêle ou masse mésentérique
ou métastases hépatiques) ; plus rarement par des signes de
souffrance du grêle (épisodes subocclusifs, ischémie mésentérique),
une hépatomégalie ; un syndrome carcinoïde. La stratégie
thérapeutique dépend de l’existence d’un syndrome fonctionnel, de
l’extension métastatique et de l’évolutivité tumorale. Elle repose
sur quelques règles simples rarement validées dans des essais
thérapeutiques prospectifs étant donné la rareté de ces tumeurs,
mais qui font l’objet d’un consensus d’experts [1-5].
Le contrôle des manifestations cliniques secondaires à
l’hypersécrétion de sérotonine (et des médiateurs associés) est la
première étape de la prise en charge thérapeutique. Secondairement,
le bilan d’extension et la notion d’évolutivité permettront de
définir l’intérêt de l’exérèse chirurgicale des lésions et de
proposer une stratégie thérapeutique antitumorale optimale, dans le
cadre d’une concertation multidisciplinaire associant médecins
gastroentérologues, oncologues, médecins nucléaires,
anatomopathologistes, chirurgiens et radiologues interventionnels.
Les TED peu différenciées, qui représentent environ 5 % des
TED, ne seront pas traitées ; leur pronostic est sombre avec une
survie médiane de sept à dix mois [6] ; le traitement est basé sur
une chimiothérapie de type cisplatine-étoposide [1, 6].
Traitement du syndrome carcinoïde
La prescription d’analogues de la somatostatine permet une réponse
symptomatique rapide, en particulier de la diarrhée et des flushs
dans 60-90 % des cas et une diminution des marqueurs tumoraux
biologiques dans 70 % des cas [7]. La seule restriction à
l’initiation de ces analogues est l’existence d’une tumeur
subocclusive ou une souffrance ischémique du grêle secondaire à une
mésentérite rétractile souvent sévère. Une attitude chirurgicale
immédiate doit alors être privilégiée sur la tumeur primitive et
les adénopathies satellites. Les analogues sont alors
prescrits en préopératoire immédiat afin de prévenir une crise
carcinoïdienne aiguë à l’induction anesthésique. Dans tous les
autres cas, la prescription d’analogues de la somatostatine est la
première étape de prise en charge des patients. En cas de syndrome
carcinoïde sévère, les formes immédiates (octréotide sous-cutané
100 ou 500 μg) seront préférées afin de contrôler rapidement
le patient. L’adaptation posologique repose uniquement sur
l’évaluation clinique, toutes les 24 à 48 heures, et le relais
par les formes retard (prescription d’emblée dans les syndromes
carcinoïdes plus modérés) alors possible. Deux molécules sont
disponibles : l’octréotide (forme immédiate 50, 100 ou 500 µg, une
injection sous-cutanée trois fois par jour - forme retard 10, 20,
30 mg, une injection intramusculaire toutes les quatre semaines) et
le lanréotide, sous forme intramusculaire (LP 30 mg tous les
14 jours), ou sous forme sous-cutanée profonde
(Autogel® 60, 90, ou 120 mg, tous les
28 jours) utilisable notamment pour les patients nécessitant
une décoagulation efficace. De nouveaux analogues de la
somatostatine sont en cours de développement : le SOM230 avec une
affinité 30 à 40 fois supérieure sur les récepteurs sst1, sst3 et
sst5, une affinité similaire pour le récepteur sst2, a permis de
contrôler 27 % de syndromes carcinoïdes réfractaires dans une phase
II portant sur 45 patients [8]. Une tachyphylaxie est observée avec
les analogues dans un délai médian de neuf mois, nécessitant alors
le recours aux traitements antitumoraux au premier rang desquels se
place la chimioembolisation. Enfin, généralement après une longue
évolution de la maladie, l’atteinte cardiaque valvulaire
tricuspidienne peut en elle-même engager le pronostic vital des
patients. Une prise en charge spécialisée cardiologique s’impose
alors avec à terme l’indication potentielle de remplacement
valvulaire tricuspidien qui permettra d’impacter positivement
l’espérance de vie des patients et d’accroître considérablement la
qualité.
Particularité thérapeutique en fonction du site
primitif de la tumeur endocrine
TE gastriques
Les TE gastriques représentent environ 5-8 % des TED et moins de 1
% des tumeurs malignes gastriques. Elles sont soit associées à une
hypergastrinémie d’origine antrale (gastrite fundique atrophique
auto-immune) [type 1] ou tumorale (syndrome de
Zollinger-Ellison-SZE [type 2]) et constitueraient alors la
conséquence ultime de l’hyperplasie des cellules ECL fundiques,
soit sporadiques sans hyperplasie des cellules ECL ni
hypergastrinémie (type 3). Le diagnostic des TE gastriques
repose sur l’endoscopie avec la réalisation de biopsies multiples,
aussi bien sur la lésion, que sur la muqueuse fundique (six à huit
biopsies) pour rechercher une gastrite atrophique chronique
associée et sur le dosage de la gastrinémie ; il est associé au
bilan d’extension en profondeur (échoendoscopie) et métastatique
ganglionnaire et hépatique (échoendoscopie, scanner
abdominopelvien, ± octréoscan) [1]. Le pronostic et la
stratégie thérapeutique diffèrent fondamentalement entre les types
1, 2 et les types 3 (tableau 1), une
surveillance simple ou résection endoscopique étant la règle dans
les types 1 et 2 non infiltrants, la chirurgie carcinologique par
gastrectomie devant être généralement proposée dans les types
3.
Tableau 1 Caractéristiques générales des tumeurs
endocrines (TE) gastriques.
|
Tumeurs endocrines gastriques bien différenciées (EC-Lome)
|
|
Type 1
|
Type 2
|
Type 3
|
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Pourcentage des TE gastriques
|
70-80 %
|
5-6 %
|
14-20 %
|
|
Affection associée
|
Maladie de Biermer, Helicobacter pylori
|
Gastrinome/NEM1
|
Sporadique
|
|
Gastrinémie
|
↑
|
↑
|
Normale
|
|
Caractéristiques tumorales
|
Petite taille, unique/multiple, polypoïde ou intramuqueuse
|
Petite taille, souvent multiple, polypoïde
|
Grande taille (> 2 cm), unique, polypoïde ulcérée
|
|
Syndrome carcinoïde
|
0 %
|
0 %
|
6-10 %
|
|
Histologie/classification OMS
|
Bien différenciée, I > II
|
Bien différenciée, I > II
|
Bien différenciée, mixte endo/exocrine, II > I
|
|
Muqueuse fundique
|
Atrophique
|
Non atrophique
|
Non atrophique
|
|
Hyperplasie des ECL fundiques
|
Oui
|
Oui
|
Non
|
|
pH gastrique
|
↑↓
|
↓
|
Normal
|
|
Risque de métastases
|
2-5 %
|
10-30 %
|
38-55 %
|
|
Décès dû à la TE
|
0 %
|
< 10 %
|
25-30 %
|
|
Principe du traitement
|
Résection endoscopique le plus souvent
|
Chirurgie carcinologique
|
TE jéjunales et iléales
Les TE de l’intestin grêle à sérotonine, le plus souvent localisées
dans l’iléon terminal, représentent 23-28 % des TED [2]. Alors que
les métastases ganglionnaires (40 %) ou hépatiques sont fréquentes
(12,9 % de métastases synchrones) [9], le syndrome carcinoïde est
présent dans moins de 10 % de cas au diagnostic [10].
La survie à cinq ans est de l’ordre de 70 % en l’absence de
métastases hépatiques contre 50 % en présence de métastases
hépatiques [11]. Le bilan de la maladie est biologique
(chromogranine A, sérotonine, 5HIAA urinaire) et morphologique
(entéroscanner, octréoscan ± vidéocapsule du grêle). Une
échographie cardiaque cherchera devant tout syndrome carcinoïde une
atteinte tricuspidienne. Le traitement des formes non
métastatiques repose sur une chirurgie d’exérèse. Même en cas de
maladie métastatique, l’exérèse de la tumeur primitive reste
préconisée, afin d’éviter des complications locorégionales [1].
Cette chirurgie comportera un curage ganglionnaire jusqu’à la
racine du mésentère, associé à une cholécystectomie prophylactique
dans la perspective d’embolisations artérielles futures des
métastases hépatiques.
TE de l’appendice
Elles concernent 0,6 % des pièces d’appendicectomie et 25-35 % des
TED. Elles sont symptomatiques dans moins de 10 % et sont
localisées dans 60-75 % des cas dans le tiers distal de
l’appendice. L’appendicectomie est insuffisante en cas de tumeurs
de plus de 2 cm, ou situées à la base de l’appendice, ou
envahissant le mésoappendice, ou en cas d’histologie de type
adénocarcinoïdes ou de résection R1 [1, 12]. Une hémicolectomie
droite avec curage doit alors être proposée.
TE du côlon et du rectum
Les TE du côlon représentent moins de 1 % des tumeurs coliques et
moins de 10 % des TED. Le syndrome carcinoïde est rare (<
5%) ; la survie à cinq ans est de 70 % pour les tumeurs sans
métastases, 44 et 20 % respectivement en cas de métastases
locorégionnales et hépatiques. Le traitement consiste en une
chirurgie carcinologique similaire aux adénocarcinomes coliques [1,
13].
Les TE du rectum sont plus fréquentes (actuellement 27 % des TED
et 2 % des tumeurs rectales). Elles sont peptidergiques dans 80 %
des cas et de découverte fortuite. Il existe une corrélation
étroite entre la taille de la tumeur et le risque de diffusion
métastatique (tableau 2). Le bilan
d’extension comporte une coloscopie, échoendoscopie, ± scanner
thoracoabdominopelvien, IRM pelvienne et octréoscan.
Le traitement des formes localisées est résumé dans le tableau 2 [1, 13].
Tableau 2 Risque d’évolution métastatique et traitement
des petites TE rectales en fonction du stade TNM.
|
Stade TNM (diamètre)
|
Risque de diffusion métastatique (%)
|
Traitement
|
|
T1aN0 (< 1cm)
|
2-5 %
|
Mucosectomie avec capuchon, résection transanale
|
|
T1bN0 (1-2 cm)
|
10-30 %
|
Exérèse endoscopique uniquement si TE bien différenciée, limitée à
la muqueuse ou sous-muqueuse, N0, inférieure à 2 mitoses sur 10
champs, non ulcère, non déprimée, sans embols. Sinon chirurgie
radicale [1]
|
|
T2 (envahit muscularis propria ou taille > 2 cm)
|
60-80 %
|
Exérèse radicale chirurgicale avec exérèse totale du mésorectum et
curage ganglionnaire
|
Traitement antitumoral des formes localement avancées
ou métastatiques
Traitement chirurgical
La chirurgie des métastases hépatiques peut être proposée à visée
carcinologique ou plus rarement de cytoréduction tumorale (en cas
de syndrome sécrétoire réfractaire), chez des malades en bon état
général, sans métastases extrahépatiques, après résection complète
de la tumeur primitive, et sans insuffisance valvulaire non
corrigée. Cette partie est détaillée dans le volume 15 de cette
même revue [14].
Embolisation et chimioembolisation (TACE :
transarterial chemoembolization)
Les métastases hépatiques des TED sont hypervasculaires avec une
vascularisation artérielle élective et donc d’excellentes
indications d’embolisation artérielle hépatique.
La transarterial chemoembolization (TACE), en combinant
l’injection locale de doxorubicine ou de streptozocine puis
d’agents emboligènes, est efficace dans le contrôle des symptômes
carcinoïdes (60 à 80 %) et donne un taux de réponse objectif (RO)
de l’ordre de 50 %, d’une durée de plus de 12 mois [15].
Les TACE sont contre-indiquées en cas de thrombose porte,
d’insuffisance hépatocellulaire, d’ictère cholestatique majeur,
d’anastomose biliodigestive ou de prothèse biliaire en raison d’un
risque d’abcédation hépatique. L’administration d’analogues de la
somatostatine est nécessaire juste avant le geste et durant les
premiers jours pour éviter une crise carcinoïdienne lors de la
nécrose des nodules tumoraux. L’adjonction d’un composé cytotoxique
lors du geste d’embolisation sur le modèle des TACE pour
hépatocarcinomes n’a pas encore démontré son intérêt par rapport à
une embolisation simple dans ce type tumoral. Par ailleurs,
l’arrivée des particules chargées (avec de l’irinotécan ou de la
doxorubicine) pourrait accroître la nécrose tumorale en comparaison
avec les TACE conventionnelles utilisant une émulsion avec le
lipiodol [16]. L’indication préférentielle de la TACE reste la
persistance d’un syndrome sécrétoire ou une progression tumorale
hépatique malgré un traitement par analogue de la somatostatine.
Analogues de la somatostatine à visée
antitumorale
En dehors du traitement antisécrétoire, les analogues de la
somatostatine ont un pouvoir antitumoral modéré mais réel.
Ils n’ont pas encore d’autorisation de mise sur le marché dans
cette indication en France. Les taux de réponse objective sont
faibles, de l’ordre de 5 %, en revanche, ils permettent d’obtenir
une stabilisation de la maladie dans 35 à 70 % pendant une période
médiane de 10-25 mois [17]. L’étude PROMID menée avec
Ocréotide 30 mg, récemment rapportée, est la première étude de
phase III randomisée, prospective, en double insu, démontrant un
allongement du temps à progression (15,6 mois versus
5,9 mois) notamment parmi les patients ayant un volume
métastatique hépatique inférieur à 10 % [18].
Interféron
L’interféron alpha (administré à des doses allant de 1,5 à
9 MU trois fois par semaine) a un effet antisécrétoire
indiscutable avec 60 % de réponse sur le syndrome carcinoïde. Alors
que les réponses tumorales objectives sont rares (8-11 %), une
stabilisation tumorale est observée dans 60-75 % des cas, pour une
durée médiane de 13-25 mois [19]. Une étude de phase III
randomisée n’a pas trouvé de supériorité de l’association
interféron et analogues de la somatostatine comparé à chaque
traitement en monothérapie [20], en revanche elle présente une
toxicité accrue. Les associations interféron-chimiothérapie
n’apportent aucun bénéfice et ont une toxicité souvent
rédhibitoire. Au total, l’interféron alpha a tout son intérêt chez
les patients progressifs sur le plan sécrétoire ou tumoral, sous
analogues ou après embolisation. La meilleure tolérance de
l’interféron pégylé permettrait d’accroître la compliance au
traitement et possiblement d’augmenter son efficacité
antisécrétoire et antiproliférative dans les TED [21].
Chimiothérapie
L’indication d’une chimiothérapie systémique ne se discute que chez
les patients ayant une maladie métastatique non résécable et
progressive après échec des analogues et embolisations.
L’association fluro-uracile-streptozocine a longtemps été proposée
comme un standard [22]. Les taux de RO publiés (22 %) ne se
sont pas confirmés dans les études ultérieures objectivant des taux
réels de RO autour de 10 % avec des durées médianes de réponse de
six mois (22-24). La toxicité potentielle tardive, notamment
rénale de la streptozocine au vu de la médiocrité des résultats
obtenus, doit définitivement faire abandonner cette association
dans les tumeurs du grêle. Contrairement aux TE pancréatiques
beaucoup plus chimiosensibles, la chimiothérapie n’est donc pas un
traitement standard des TE du tube digestif, et sa prescription
doit passer par une concertation au cas par cas [1, 2, 22-24].
De nouvelles substances comme l’oxaliplatine, le témozolomide
ont une certaine activité avec un meilleur profil de tolérance
[25-27].
Thérapies moléculaires ciblées
Les TE du tube digestif n’échappent pas à l’essor actuel des
thérapies ciblées. L’hypervascularisation constitutionnelle de ces
tumeurs a d’emblée fait porter les espoirs des cliniciens sur les
anti-angiogéniques purs, de type bévacizumab. Une première phase
II, présentée par Yao et al., en 2005, a comparé chez 44
patients atteints de tumeurs carcinoïdes métastatiques ou non
résécables un traitement par bévacizumab en monothérapie
(15 mg/kg par trois semaines) à de l’interféron pégylé
(0,5 μg/kg par semaine) [28]. Le taux de survie sans
progression après 18 semaines de traitements est de 95 % dans
le groupe de patients recevant le bévacizumab contre 67 % dans le
bras interféron pégylé avec diminution significative des constantes
de perfusion tumorale dans le bras bévacizumab. Une phase II
ouverte étudiant l’association capécitabine-bévacizumab est
actuellement en cours (essai BETTER [31]. Les inhibiteurs
multikinases sont aussi testés dans cette indication. Kulke
et al. présentent, en 2005, une phase II sur 39 patients
atteints d’une tumeur carcinoïde, traités par sunitinib (inhibiteur
VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, c-KIT et Flt-3) ; très peu de réponses
partielles sont rapportées (2 %), mais comme souvent dans le
domaine des thérapies ciblées, le taux de stabilisation est
important (93 %) [29]. Enfin, les inhibiteurs oraux de mTOR,
notamment le RAD-001 (évérolimus), sont en cours d’évaluation dans
les TED ; dans une phase II, Yao et al. ont rapporté, chez 30
patients atteints de tumeurs carcinoïdes, un taux de réponse
objective de 13 % avec des stabilisations obtenues chez 59 % des
patients, avec des effets secondaires très modérés [30]. Une phase
III randomisant l’évérolimus au placebo, associé à de la
Sandostatine® LP 30, est en cours d’analyse chez des
patients atteints de tumeurs carcinoïdes avancées et documentées
progressives à l’inclusion [31].
Radiothérapie métabolique*
En conclusion, la prise en charge des formes localisées est
spécifique au site primitif, reposant sur l’exérèse tumorale
endoscopique ou plus souvent chirurgicale. L’indication d’un
traitement adjuvant ne se conçoit que dans le cadre d’un essai
clinique, la surveillance restant la règle. Le traitement des
formes métastatiques comporte deux volets : la prise en charge du
syndrome sécrétoire qui reste prioritaire et le traitement
antitumoral : devant des maladies métastatiques non résécables, non
évolutives et non symptomatiques avec un envahissement hépatique
inférieur à 50 %, une simple surveillance avec réévaluation
multidisciplinaire régulière reste justifiée [1] ; devant une
maladie évolutive non chirurgicale, le choix du traitement
antitumoral se fera entre les analogues de la somatostatine s’ils
ne sont pas encore prescrits en tant qu’antisécrétoires, la
chimioembolisation en cas de maladie exclusivement ou
préférentiellement intrahépatique, l’interféron, la radiothérapie
métabolique, en fonction des sites métastatiques atteints, de la
pente évolutive de la maladie, etc. À chaque étape de la maladie,
l’inclusion dans les essais thérapeutiques doit être privilégiée
(analogues de la somatostatine à titre antitumoraux, radiothérapies
métaboliques, thérapies ciblées, etc.). Enfin, il ne faut pas
omettre de réévaluer régulièrement les possibilités de résections
chirurgicales.
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* (voir la mini-revue
dans ce numéro, faite par E. Baudin)
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