ARTICLE
Auteur(s) : Rachid Zagani, Nadim Hamzaoui, Dominique
Lamarque
Institut national de la santé
et de la recherche médicale U567, Centre national
de la recherche scientifique (UMR 8104), institut Cochin,
université Paris-Descartes, 24,
rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France
Le cancer colorectal (CCR) est le deuxième cancer en termes
d’incidence chez l’homme (après le cancer bronchopulmonaire) et la
femme (après le cancer de sein), en France. Il tue environ 60
000 personnes par an aux États-Unis.
La cancérogenèse colorectale met en jeu un processus
multi-étapes fait de modifications génétiques et moléculaires,
induisant des modifications histologiques, amenant à la formation
d’un adénome puis d’un adénocarcinome. Ce processus séquentiel
de cancérogenèse est lent et implique différentes voies de
signalisation offrant des possibilités de développer des stratégies
moléculaires ciblées préventives et curatives. L’utilisation de
médicaments capables de prévenir le développement des adénomes et
des cancers suscite un intérêt croissant.
De nombreuses études épidémiologiques ont montré une réduction
de 40 à 50 % du risque de développer un CCR chez les patients
consommant régulièrement de l’aspirine ou des anti-inflammatoires
non stéroïdiens (AINS) [1]. Plus récemment, trois études
randomisées contre placebo ont mis en évidence une diminution du
risque d’apparition d’adénomes dans des populations ayant un risque
modéré de développer des adénomes et traitées par aspirine [2-4].
L’aspirine est un inhibiteur irréversible du site actif de
cyclo-oxygénase (Cox). Il modifie le site de liaison de
substrat par l’acétylation d’un résidu sérine, ce qui empêche la
fixation de l’acide arachidonique (AA). Cependant, les AINS, comme
l’indométacine, le piroxicam, l’ibuprofène et le sulindac, exercent
leur effet inhibiteur via la fixation au site de liaison de
substrat de la protéine Cox d’une façon non covalente. La
régression des polypes adénomateux sous sulindac, chez des patients
atteints de PAF, a été décrite sous forme de cas cliniques en 1983
et en 1989 [5, 6]. Ces résultats ont été confirmés par des
études randomisées utilisant le sulindac [7-9]. En parallèle, des
modèles murins de la PAF ont permis de confirmer que des AINS
classiques, comme le piroxicam [10] ou le sulindac [11, 12],
inhibaient le développement des polypes. En 1994, Eberhart et al.
étaient les premiers à démontrer que les adénomes et les
adénocarcinomes présentent un niveau d’expression de Cox2 très
élevé par rapport à celui de Cox1 [13]. Deux ans plus tard, en
1996, Oshima et al. avaient démontré le rôle spécifique de Cox2
dans la prolifération tumorale en utilisant les souris
APCΔ716, dont l’expression de Cox2 était invalidée. En
effet, ces auteurs constataient une réduction de 66 % du nombre de
polypes chez les souris ayant une seule copie du gène Cox2 et de 86
% chez les souris où le gène était complètement invalidé, comparées
aux souris témoins. Cette étude a permis, en outre, de démontrer
que l’expression de Cox2 était un événement précoce dans la cascade
d’événements de la cancérogenèse colique, et que son taux
augmentait avec la perte du gène allèle sauvage APC au cours de
l’apparition de l’adénome [14].
Par ailleurs, l’inhibition de l’activité enzymatique de Cox1 et
Cox2 par les AINS suggère donc que l’effet antitumoral de ces
médicaments est dû partiellement à l’inhibition de Cox2.
La différence structurelle qui existe entre Cox1 et Cox2 a été
exploitée par l’industrie pharmaceutique pour fabriquer des
inhibiteurs sélectifs de Cox2 connus sous le nom des coxibs.
Ces inhibiteurs ont montré une efficacité préventive et
curative sur les adénomes coliques chez l’homme et chez les modèles
animaux de PAF.
Voies métaboliques des Cox
Il existe deux isoformes de la Cox, respectivement appelées Cox1 et
Cox2. Cox1 est constitutivement exprimée dans la quasi-totalité des
tissus de l’organisme. Elle est responsable de la synthèse de
prostaglandines (PG) impliquées dans des fonctions de
l’homéostasie, telles que la cytoprotection de la muqueuse
gastrique, la régulation de la fonction plaquettaire ainsi que du
débit sanguin rénal. À l’inverse, Cox2 est généralement
indétectable dans la majorité des organes. Néanmoins, son
expression est fortement inductible lors de l’inflammation ou de la
stimulation par des substances mitogènes [15].
Les Cox catalysent des réactions d’oxydation via leur site Cox
et des réactions de réduction via leur site peroxydase. Elles ont
pour substrats les acides gras polyinsaturés, particulièrement
l’AA, élément constitutif des membranes lipidiques libéré par
hydrolyse des phospholipides par la phospholipase A2 (PLA2).
L’activité des Cox est latente et requiert l’interaction du site
peroxydase avec des hydroperoxydes, permettant la formation d’un
composé peroxyde et sa conversion en espèces radicalaires tyrosyl
qui se lient à l’extrémité du canal oxygénase en l’orientant vers
le site de liaison aux acides gras. Ainsi, en présence d’une
quantité adéquate d’AA et d’oxygène, une molécule de Cox produit
environ 103 molécules d’un composé hydroperoxyde : la
prostaglandine G2 (PGG2) [16].
Cox2 catalyse la réaction d’oxydation de l’AA en PGG2 via le
site Cox, suivie d’une réaction de réduction de PGG2 via PGH2 grâce
au site peroxydase. L’activation de différentes enzymes de type
isomérase, synthase et réductase permet ensuite la conversion du
PGH2 en prostanoïdes. Ces prostanoïdes incluent les PGD2 et
PGE2 provenant de l’isomérisation de PGH2, respectivement via les
PGD et PGE synthases, les prostacyclines PGI2 issues de la
conversion de la PGH2 par la prostacycline synthase, les
isoprostanes PGF2α résultant de la réduction de la PGH2 ou de la
PGE2, les thromboxanes TXA2/TXB2 formés par la conversion de la
PGH2 par la TX synthase (TX-S) et les cyclopentones, PGA2 et PGJ2,
dérivant des PGE2 et des PGD2. La production d’un isotype
particulier de prostanoïde est sous le contrôle de la
colocalisation des différentes PG synthases avec les Cox et plus
particulièrement de la PG synthase la plus proche de la PGH2
produite par les Cox [17].
Rôle des PG dans la tumorogenèse colique
Nous avons vu que Cox2 permet la synthèse de prostanoïdes, incluant
les PG/prostacyclines (PGE2, PGD2, PGI2), les thromboxanes (TXA2),
les cyclopentones (PGA2, PGJ2) et les isoprostanes (PGF2α), mais
aussi la formation de malonaldéhyde (MDA, agent mutagène) et
d’espèces radicalaires qui, libérées par la réaction d’oxydation,
permettent l’activation de carcinogènes. La synthèse de ces
différents prostanoïdes survient quelques minutes après la
libération de calcium intracellulaire par les stimuli.
Les effets biologiques des produits de Cox2 sont transmis par
l’activation de récepteurs à sept domaines transmembranaires
couplés aux protéines G hétérotrimériques. Ces récepteurs sont
: DP pour le PGD2, EP (EP1, EP2, EP3 et EP4) pour PGE2, FP pour
PGF2α, IP pour PGI2 et TP pour TXA2. Cependant, certaines PG et
leurs métabolites exercent leur fonction via la fixation aux
récepteurs nucléaires appartenant à la famille des PPAR (peroxisome
proliferator activated receptor) qui agissent directement comme
facteurs de transcription après fixation du ligand. En effet, il a
été déjà décrit que la PGI2 transactive le PPARδ [18], et que
15dPGJ2 est un ligand naturel de PPARγ [19]. De plus, une
étude récente démontre que la PGE2 induit l’activation de PPARγ,
d’une façon indirecte, dans certains contextes [20].
Les prostanoïdes sont impliqués dans plusieurs processus
physiologiques et physiopathologiques, comme la modulation des
réactions inflammatoires, la cytoprotection, l’ulcération
gastro-intestinale, l’angiogenèse, la cancérogenèse, l’homéostasie,
la thrombose, l’hémodynamique rénale et la progression des maladies
rénales. Plusieurs travaux ont été réalisés pour étudier
l’implication directe de chaque PG dans le cancer colique.
La majorité de ces études montre que, par l’intermédiaire de
PGE2, Cox2 exerce son effet protumoral, tandis que le reste soutien
le rôle des autres prostanoïdes dans la cancérogenèse colique.
TXA2
Le TXA2 active les récepteurs TPα et TPβ, fonctionnellement couplés
aux protéines G-hétérotrimériques Gαs, Gαq, Gαi2 et Gα12/13.
Les récepteurs TP sont activés par le TXA2 et les isoprostanes
pour transmettre les signaux du stress oxydatif. Le TXA2 est
surexprimé dans les tissus tumoraux, péritumoraux et dans les
ganglions lymphatiques par rapport à la muqueuse saine [21].
Il est induit par les facteurs angiogéniques (VEGF, FGFβ) et
produit par les cellules endothéliales microvasculaires humaines
activées [22, 23]. Il joue un rôle dans l’angiogenèse en
induisant la migration des cellules endothéliales [22].
L’inhibition de la transduction du signal, via le récepteur du TXA2
par l’antagoniste SQ-29548, inhibe la migration des cellules
endothéliales et l’angiogenèse induite par le FGF [23]. En plus de
son rôle établit dans l’athérogenèse, le TXA2 est impliqué dans le
processus métastatique. L’inhibition de la synthèse de TXA2 abolit
l’invasion de carcinome colique vers le foie et le développement
des métastases pulmonaires [22, 24]. Cependant, l’invalidation du
gène codant le récepteur TP n’affecte pas la formation de cryptes
aberrantes (ACF) induites par l’agent carcinogène azoxyméthane
(AOM) [25]. Le rôle de TXA2 dans la tumorogenèse intestinale
n’étant pas bien établi, des investigations supplémentaires sont
nécessaires.
PGD2
La PGD2 constitue un signal anti-inflammatoire précoce en
supprimant l’infiltration des granulocytes dans la cavité pleurale
inflammatoire [26]. Le rôle de ce prostanoïde dans le cancer
colique n’est pas encore bien défini. L’invalidation du gène codant
la PGD2 hématopoïétique synthase, chez la souris
APCMin/+, accélère la croissance tumorale intestinale
[27]. Cela suggère que la PGD2 et/ou ces métabolites ont des effets
non transformants. Cependant, le traitement avec AOM induit la
formation de tumeur colique chez des souris n’exprimant pas le
récepteur DP [25]. Cela confirme le rôle suppresseur de tumeur de
PGD2. Afin d’expliquer ces hypothèses, Wang et Dubois proposent que
la PGD2 exerce son effet biologique par l’intermédiaire des
récepteurs DP et/ou PPARγ. La PGD2 pourrait être métabolisé en
15dPGJ2, ligand endogène de PPARγ. La PGD2 exerce alors son
effet antitumoral via la voie de PPARγ. Ainsi, l’activation de
cette voie abolit la croissance tumorale par l’induction de la
différentiation cellulaire ou l’apoptose et l’inhibition de la
prolifération cellulaire. Une autre explication alternative repose
sur la forte expression de PGD2 synthase qui pourrait dévier la
conversion de PGH2 en PGE2 (effet protumoral) au profit de PGD2
(effet suppresseur de tumeur [28]).
PGF2α
Les isoprostanes PGF2α sont des analogues des PG formés par les Cox
ou par action directe de radicaux libres sur l’AA [29]. Différents
agents pro-inflammatoires (TNF-α, IL1-β, INF-γ et LPS) activent la
formation des PGE2 et de l’isoprostane 8-iso-PGF2α par les
plaquettes et les monocytes via les Cox [30]. L’isoprostane
8-épi-PGF2α est augmentée dans les situations expérimentales ou
cliniques et le stress oxydatif induit par la fumée de cigarette
[31]. C’est un vasoconstricteur par un mécanisme dépendant des flux
calciques et de la PKC [32]. Le 8-épi-PGF2α est un agoniste
partiel du récepteur TP et se lie à son propre récepteur FP couplé
à Gαq et à la production d’inositols triphosphates IP3 et à la
synthèse de l’ADN dans le muscle lisse vasculaire [33, 34]. Une
étude in vitro sur un carcinome colique a démontré que la PGF2α
n’induit pas la prolifération cellulaire ; de plus, la délétion du
gène codant le récepteur FP n’affecte pas la tumorogenèse colique
induite par l’AOM. Cela implique que la PGF2α n’a pas un rôle
indispensable dans la progression colorectale colique [25, 35].
PGI2
Dans les conditions physiologiques, PGI2 est le produit majoritaire
de Cox1 au niveau des tractus gastro-intestinaux, accomplissant un
rôle cytoprotecteur contre le mucus gastro-intestinal. Au cours des
processus physiopathologiques, la PGI2 exerce sa fonction de
médiateur de l’inflammation aiguë et chronique. L’implication de
PGI2 dans le cancer du côlon n’est pas totalement éclairée. En
effet, le récepteur IP ne contribue pas au développement tumoral
induit par l’agent mutagène AOM [25], tandis que la PGE2 active
PPARδ dans un modèle cellulaire de carcinome colique [36].
Le PPARδ activé accélère la croissance des adénomes chez la
souris APCmin [18], suggérant que la PGI2 participe à la
progression tumorale colique par l’intermédiaire du récepteur
PPARδ. Donc, l’implication de la PGI2 dans le cancer du côlon
nécessite d’explorer le rôle de PGI2 et de son récepteur IP dans la
carcinogenèse colique.
PGE2
PGE2 constitue le principal produit dérivé des Cox présent au site
de l’inflammation [37]. Elle joue le rôle de médiateur de
l’inflammation en augmentant la perméabilité vasculaire et la
contraction ou la dilatation du muscle lisse. De plus, elle
sensibilise les terminaisons périphériques des nocirécepteurs,
entraînant une hypersensibilité locale à la douleur. Elle est le
produit de la PGE2 synthase (PGES) qui existe sous deux formes :
cytosolique (cPGES) et membranaire (microsomal mPGES). L’activité
des mPGES et leurs expressions sont augmentées par les stimuli
pro-inflammatoires dans les adénomes et les CCR humains [38].
Les mPGES, colocalisés avec les Cox au niveau de la membrane
périnucléaire, sont préférentiellement couplés à Cox2, notamment en
présence d’une quantité limitée d’AA [39]. Les cellules,
cotransfectées de manière stable avec les ADNc codant Cox2 et
mPGES, sont transformées, prolifèrent plus vite, sont hautement
agrégées et forment des tumeurs chez la souris athymique, suggérant
que PGE2 est un médiateur des effets transformants de Cox2 [39,
40]. Cox2 est associée à un haut niveau de PGE2 dans les tumeurs de
la tête et du cou, et son inhibition par le célécoxib ou par
l’utilisation d’un anticorps neutralisant, PGE2, inhibe la
croissance tumorale [41]. Les effets de PGE2 sont gérés par
quatre types de récepteurs : EP1, EP2, EP3 et EP4.
Sous-types et isoformes des récepteurs
du PGE2
Structure moléculaire
La PGE2 possède quatre récepteurs isotypes (EP1 à EP4), de sept
segments transmembranaires, couplés aux protéines Gαi, Gαs ou Gαq.
Le récepteur EP4 possède une longue extrémité,
intracellulaire, C-terminale et une troisième boucle large comme
pour le récepteur EP1, tandis que les récepteurs EP3 et EP4 ont une
structure plus compacte. Le récepteur EP3 est exprimé en trois
variants générés par l’épissage alternatif au niveau de la queue
C-terminale ; par exemple, la souris exprime les iso-formes EP3α,
EP3β et EP3γ qui ont en commun le même ligand ; en revanche, la
fixation de ce ligand sur ces récepteurs transduit différentes
voies de signalisation. Les quatre isotypes (EP1 à EP4)
répondent tous au PGE2, mais ils présentent une différence au
niveau des acides aminés, par exemple : EP1 montre une homologie
respective par rapport à EP2, EP3 et EP4 de 30, 33 et 28 %.
Pourtant, alors que la stimulation des récepteurs EP2 et EP4 est
couplée à l’activation de l’adénylate-cyclase, ces deux récepteurs
montrent seulement une homologie de 31 % [42].
Transduction du signal
L’approche d’étude basée sur l’utilisation des agonistes, des
récepteurs EP1 à EP4 et leurs effets dans l’induction des messagers
secondaires tels que Ca2+ et cAMP a montré que
l’activation du récepteur EP1, par PGE2, induit une élévation de
concentration de la forme libre de Ca2+ intracellulaire,
tandis que les récepteurs EP2 et EP4 sont couplés à la protéine Gs
et augmentent la concentration de l’AMPc intracellulaire.
Cependant, le récepteur EP3 est couplé à la protéine Gi et diminue
la concentration de l’AMPc (figure 1).
Régulation d’expression
La régulation d’expression du gène des récepteurs EP varie en
fonction du contexte physiologique ou physiopathologique. L’analyse
du promoteur des gènes EP2 et EP4 a montré la présence de plusieurs
éléments de réponse impliqués dans la réponse inflammatoire tels
que NF-IL6, NF-κB et AP2. Également, le promoteur du gène EP2
contient des régions de réponse à la progestérone [43] ; de plus,
plusieurs sites ont été trouvés au niveau du promoteur du gène EP4
tels que AP1, AP2, Sp1, NF-κB, MyoD, NF-IL6 et l’élément de réponse
du glucocorticoïde. L’analyse fonctionnelle a permis de montrer la
présence d’une séquence consensus de réponse pour LPS/Serum entre
–554 et –116 pb [44].
Tumorogenèse colique et PGE2 : les voies
de signalisation induites par le PGE2
Des expériences d’invalidation des gènes (Knockout), codants pour
ces récepteurs, ont permis de mettre en évidence les sous-types
impliqués dans la cancérogenèse colique. Contrairement au récepteur
EP3, le récepteur EP1 est impliqué dans la cancérogenèse colique
chez la souris [45]. Une délétion du récepteur EP2 diminue le
nombre et la taille des polypes chez la souris APCΔ716
[46]. L’invalidation du gène codant EP4 montre que ce récepteur est
indispensable à la formation de cryptes aberrantes induites par
l’AOM. L’implication d’EP4 dans les étapes précoces de la
cancérogenèse colique est confirmée par l’ONO-AE2-227, un
antagoniste spécifique du récepteur EP4, qui diminue le nombre de
polypes chez la souris APCmin. À l’inverse, PGE2 et
l’agoniste de EP4 (ONOAE1-329) augmentent le nombre de colonies
capables de proliférer en milieu semi-solide (agar mou), reflétant
la capacité de croissance indépendante de l’ancrage, un mécanisme
associé à la progression tumorale [25].
La stimulation de la lignée de carcinome colorectal humain
LS174T, par la PGE2, induit l’augmentation de la motilité
cellulaire et entraîne un changement de morphologie du tapis
cellulaire caractérisé par la formation de protubérances et de
fibres de stress. L’effet est transmis par le récepteur EP4 qui
active la voie PI3-K/Akt, suggérant que la PGE2, inhibant la mort
cellulaire programmée et induisant Bcl2, favorise le potentiel
invasif des cellules de carcinomes coliques [47, 48].
Le niveau basal d’expression de PGE2 dépend du rapport
Cox2/15-PGDH (15-PG déshydrogénase). Cox2 en assure la synthèse,
tandis que le 15-PGDH le dégrade. Le 15-PGDH est fortement
exprimé dans le tissu colique normale, mais cette expression fait
défaut au niveau du tissu tumoral intestinal [49].
Le traitement avec la PGE2 augmente considérablement le nombre
de polypes intestinaux chez la souris APCmin et
significativement la carcinogenèse colique induite par l’agent
carcinogène AOM [50]. De plus, l’induction de la production
excessive de PGE2, par l’inhibition de sa dégradation en délétant
le gène 15-PGDH chez la souris APCmin et le modèle AOM
(carcinogenèse induite par l’AOM), accélère les processus de la
croissance tumorale [51]. D’une façon similaire, l’augmentation de
la production de PGE2 endogène par l’hyperexpression de Cox2 et le
microsomal prostaglandin E synthase-1 est suffisante pour induire
la formation de tumeur gastrique [52]. La PGE2 est capable de
restaurer la diminution de la charge tumorale, induite par le
traitement avec les AINS, chez la souris APCmin
[53].
L’interaction de la PGE2 et ses récepteurs EP déclenche un
mécanisme moléculaire très complexe, dont on trouve la
signalisation Wnt/β-caténine, la voie d’EGFR et les récepteurs
nucléaires (PPARδ et NURR1) (figure 2).
Ces cascades de signalisation conduisent à la progression
tumorale colique.
Communication entre Cox2 et voie Wnt/β-caténine
La voie canonique de Wnt joue un rôle important dans le contrôle de
l’homéostasie intestinale. Dans son état inactif, l’effecteur
principal de la voie, β-caténine, forme un complexe (dans le
cytoplasme) avec d’autres partenaires, comme l’axine, le glycogène
synthase kinase-3β (GSK-3β), le gène suppresseur de tumeur APC.
Ce complexe favorise la phosphorylation des résidus
sérine/thréonine de la partie N-terminale de la β-caténine qui est
ensuite ubiquitinée et dégradée par le protéasome. Dans son état
actif, en présence du ligand Wnt ou d’une mutation touchant l’un
des éléments du complexe cytoplasmique favorisant ainsi la
dissociation de ce complexe, la β-caténine n’est donc pas dégradée,
mais elle forme un oligomère avec le complexe Lef/TCF afin
d’activer de nombreux gènes cibles comme c-myc, c-jun, cycline D1
et le PPARδ. Une activation constitutive de la signalisation
Wnt/β-caténine, liée à une mutation de l’un des gènes de complexe
cytoplasmique (β-caténine, APC ou axin), conduit au développement
du cancer de côlon.
Au niveau intestinal, la voie canonique de Wnt joue un rôle clé
dans l’initiation du développement de polypes (de taille de moins
de 1 mm). Ensuite, l’enzyme Cox2 et son métabolite, le PGE2,
viennent pour amplifier la croissance tumorale (polype de
4 mm). Cependant, la relation qui existe entre l’activité de
Cox2 et la signalisation Wnt/β-caténine au cours de ce processus
n’est pas bien connue.
Castellone et al. ont démontré, sur des lignées de cancer
colique, que le PGE2 active la transcription des gènes de la voie
Wnt. Cet effet se produit indépendamment de la voie AMPc/PKA, mais
il est dû plutôt à la stabilisation de β-caténine et à sa
localisation nucléaire. En effet, la liaison PGE2/EP2 active la
protéine Gα et entraîne l’interaction de son domaine RGS (regulator
of G protein signaling) avec la protéine axine. Cette interaction
conduit à la dissociation de GSK-3β et de l’axine, cela empêche la
phosphorylation de β-caténine et favorise sa stabilisation. Par
ailleurs, l’interaction de PGE2 à son récepteur active également
une autre voie alternative qui contribue à l’activation de la voie
Wnt. En effet, la stimulation des protéines Gβγ par le PGE2 induit
ainsi l’activation de la voie PI3K-AKT. Cette activation conduit à
la phosphorylation et à l’inactivation de la kinase GSK-3β. En
parallèle, La stimulation de la voie AMPc/PKA par le PGE2
contribue également à la phosphorylation et à l’inactivation de
GSK-3β. Cette inactivation conduit à la stabilisation de β-caténine
et à l’activation de ses gènes cibles, dont cyclin D1 et VEGF
[54].
Récepteurs nucléaires
PPARδ est un facteur de transcription appartenant à la famille des
récepteurs nucléaires activés par un ligand. Il est impliqué
dans plusieurs processus biologiques, comme l’adipogenèse,
l’homéostasie lipidique, la réponse immunitaire, la balance
prolifération/apoptose et la carcinogenèse. Le PPARδ est
surexprimé dans le cancer colique. De plus, son activation par
des agonistes induit une exacerbation du nombre de polypes,
suggérant alors l’implication de ce récepteur nucléaire dans la
progression tumorale colique [55]. Par ailleurs, son expression est
colocalisée à celle de Cox2 [36]. De plus, le produit de Cox2,
PGE2, induit indirectement la transactivation de PPARδ d’une façon
dépendante de la voie PI3K/AKT. Conduisant à une croissance
dramatique des adénomes intestinaux des souris APCmin,
cet effet est aboli chez les souris APCmin ayant le gène
PPARδ délété [20]. Cela suggère que le PPARδ est impliqué dans
l’action protumorale de PGE2. Il a été montré, durant la
tumorogenèse intestinale, que le PPARδ est une cible de la voie
Wnt/β-caténine et que la transcription via l’élément de réponse de
PPARδ (PPRE) est inhibée par les AINS [56]. Le récepteur
nucléaire PPARδ assure donc le lien entre PGE2 et la signalisation
Wnt.
Une étude récente a démontré que la PGE2 induit, dans un modèle
cellulaire de cancer colique, l’expression d’un autre type de
récepteur, NURR1, qui fait partie de la famille des récepteurs
nucléaires orphelins. Cette expression est rapide, transitoire et
dépendante de la voie AMPc/PKA, exerçant un rôle anti-apoptotique
en aval de PGE2. NURR1 est fortement exprimé dans les tumeurs
humaines et murines [57]. Cette étude nécessite une confirmation
avec des inhibiteurs de Cox2 afin de valider l’implication de ce
récepteur nucléaire dans la tumorogenèse colique.
Signalisation du récepteur à activité
tyrosine-kinase
L’hyperexpression de Cox2 stimule la prolifération des cellules de
cancer colique via l’induction du récepteur de facteur de
croissance épithéliale (EGFR) [58]. Cette observation indique qu’il
existe une relation probable entre le produit de Cox2, le PGE2 et
l’EGFR. En effet, le PGE2 induit une activation rapide via une voie
extracellulaire de l’EGFR. Cette activation déclenche la voie de
signalisation d’ERK2, en conduisant ainsi à un pouvoir invasif et à
une capacité migratoire des cellules de cancer colique et des
cellules gastriques [59]. En parallèle, une étude sur des cellules
de cancer colique a démontré que l’interaction PGE2-EP4 induit
également l’activation de l’EGFR, mais dans ce cas, le message de
stimulation est médié selon un mécanisme intracellulaire [60]. En
effet, le récepteur EP4, stimulé par PGE2, forme un complexe avec
β-arrestine-1 et c-Src. Ce complexe, en entraînant la
transactivation d’EGFR, induit l’activation de la voie PI3K/AKT qui
promeut la dissémination métastatique [61]. Un traitement avec les
inhibiteurs sélectifs de Cox2 et d’EGFR diminue significativement
le développement de polype intestinal chez les souris
APCmin [62], suggérant que la combinaison de ces deux
inhibiteurs puisse représenter un traitement efficace contre la
progression des adénomes coliques.
Conclusion
La tumorogenèse colorectale est un processus lent et séquentiel,
impliquant plusieurs voies moléculaires qui aboutissent à la
progression tumorale. Plusieurs travaux ont montré que Cox2 est une
véritable cible pour contrôler cette progression. Les AINS et
les inhibiteurs sélectifs de Cox2 ont été donc largement utilisés
dans les essais cliniques chez les patients atteints de PAF.
La chimioprévention avec les inhibiteurs de Cox2 (coxibs) a
montré une efficacité thérapeutique importante, accompagnée d’une
toxicité gastrique minimale en comparaison avec les AINS.
Cependant, la prise des coxibs, à long terme, pour la prévention de
récurrence de polypes provoque des complications cardiovasculaires
et cérébrales. Cela demande une meilleure compréhension des
mécanismes moléculaires en aval et en amont du Cox2, afin
d’identifier et de cibler des nouvelles molécules avec des
substances qui auraient une meilleure efficacité et des effets
secondaires minimes. Plusieurs études précliniques ont démontré que
les coxibs et les AINS réduisent la progression tumorale par
l’inhibition de la synthèse de PGE2. L’exploration des voies de
signalisation, déclenchée en réponse à l’interaction de PGE2 avec
ses récepteurs (EP), a enregistré un progrès significatif, ce qui
permet d’envisager le ciblage d’une ou de plusieurs molécules avec
des médicaments plus efficaces et moins toxiques que les
inhibiteurs de Cox2. Ces médicaments pourraient être utilisés
dans la prévention du cancer du côlon, en agissant soit pour
diminuer le niveau de PGE2 dans l’environnement tumoral, soit pour
inhiber une cible en aval de PGE2. En effet, PGES, 15-PDGH et/ou
les récepteurs de PGE2 seraient de bons candidats pour diminuer le
niveau de production de PGE2, et les antagonistes des récepteurs
EPs seraient un moyen efficace pour bloquer l’effet de PGE2.
Les molécules en aval de PGE2 (la voie wnt/β-caténine, la voie
EGFR et les récepteurs nucléaires NURR1 et PPARδ) constituent des
cibles potentielles pour des agonistes et des antagonistes qui
pourraient prévenir la croissance tumorale. L’approche qui cible
plusieurs molécules en aval de Cox2, seule ou combinée avec des
faibles doses des inhibiteurs sélectifs de Cox2, représenterait un
traitement efficace avec moins d’effets indésirables. En
conclusion, l’élaboration d’un traitement chimiopréventif ayant des
résultats significatifs sur des patients atteints de cancer
nécessiterait, d’une part, le développement de nouveaux agents
chimiques avec une toxicité minime et, d’autre part, la conception
de stratégies et de protocoles cliniques qui reposent sur la
combinaison des antagonistes et des agonistes qui cibleraient les
différentes voies de signalisation.
Références
1 Thun MJ, Henley SJ, Patrono C. Non-steroidal
anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic,
pharmacologic, and clinical issues. J Natl Cancer Inst 2002 ;
94 : 252-66.
2 Benamouzig R, Deyra J, Martin A, Girard B,
Jullian E, Piednoir B, et al. Daily soluble aspirin
and prevention of colorectal adenoma recurrence: one-year results
of the APACC trial. Gastroenterology 2003 ; 125 :
328-36.
3 Sandler RS, Halabi S, Baron JA,
Budinger S, Paskett E, Keresztes R, et al. A
randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in
patients with previous colorectal cancer. N Engl J Med 2003 ;
348 : 883-90.
4 Baron JA, Cole BF, Sandler RS, Haile RW,
Ahnen D, Bresalier R, et al. A randomized trial of
aspirin to prevent colorectal adenomas. N Engl J Med 2003 ;
348 : 891-9.
5 Waddell W, Loughry RW. Sulindac for polyposis of the
colon. J Surg Oncol 1983 ; 24 : 83-7.
6 Waddell WR, Ganser GF, Cerise EJ,
Loughry RW. Sulindac for polyposis of the colon. Am J Surg
1989 ; 157 : 175-9.
7 Giardiello FM, Hamilton SR, Krush AJ,
Piantadosi S, Hylind LM, Celano P, et al.
Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial
adenomatous polyposis. N Engl J Med 1993 ; 328 :
1313-6.
8 Labayle D, Fischer D, Vielh P, Drouhin F,
Pariente A, Bories C, et al. Sulindac causes
regression of rectal polyps in familial adenomatous polyposis.
Gastroenterology 1991 ; 101 : 635-9.
9 Nugent KP, Farmer KC, Spigelman AD,
Williams CB, Phillips RK. Randomized controlled trial of
the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cell
proliferation in patients with familial adenomatous polyposis. Br J
Surg 1993 ; 80 : 1618-9.
10 Jacoby RF, Cole CE, Tutsch K, Newton MA,
Kelloff G, Hawk ET, et al. Chemopreventive efficacy
of combined piroxicam and difluoromethylornithine treatment of APC
mutant Min mouse adenomas, and selective toxicity against APC
mutant embryos. Cancer Res 2000 ; 60 : 1864-70.
11 Boolbol SK, Dannenberg AJ, Chadburn A,
Martucci C, Guo XJ, Ramonetti JT, et al.
Cyclo-oxygenase-2 overexpression and tumor formation are blocked by
sulindac in a murine model of familial adenomatous polyposis.
Cancer Res 1996 ; 56 : 2556-60.
12 Chiu CH, McEntee MF, Whelan J. Sulindac causes
rapid regression of pre-existing tumors in Min/+ mice independent
of prostaglandin biosynthesis. Cancer Res 1997 ; 57 :
4267-73.
13 Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A,
Giardiello FM, Ferrenbach S, DuBois RN.
Up-regulation of cyclo-oxygenase-2 gene expression in human
colorectal adenomas and adenocarcinomas. Gastroenterology
1994 ; 107 : 1183-8.
14 Oshima M, Dinchuk JE, Kargman SL,
Oshima H, Hancock B, Kwong E, et al.
Suppression of intestinal polyposis in APCΔ716 knockout
mice by inhibition of cyclo-oxygenase-2 (Cox2). Cell 1996 ;
87 : 803-9.
15 Dannenberg AJ, Altorki NK, Boyle JO,
Dang C, Howe LR, Weksler BB, et al.
Cyclo-oxygenase-2: a pharmacological target for the prevention of
cancer. Lancet Oncol 2001 ; 2 : 544-51.
16 Marshall PJ, Kulmacz RJ, Lands WE. Constraints
on prostaglandin biosynthesis in tissues. J Biol Chem 1987 ;
262 : 3510-7.
17 Ueno N, Murakami M, Tanioka T,
Fujimori K, Tanabe T, Urade Y, et al. Coupling
between cyclo-oxygenase, terminal prostanoid synthase, and
phospholipase A2. J Biol Chem 2001 ; 276 : 34918-27.
18 Wang D, Wang H, Guo Y, Ning W,
Katkuri S, Wahli W, et al. Crosstalk between
peroxisome proliferator-activated receptor delta and VEGF
stimulates cancer progression. Proc Natl Acad Sci USA 2006 ;
103 : 19069-74.
19 Forman BM, Tontonoz P, Chen J, Brun RP,
Spiegelman BM, Evans RM. 15-Deoxy-delta 12,
14-prostaglandin J2 is a ligand for the adipocyte determination
factor PPAR gamma. Cell 1995 ; 83 : 803-12.
20 Wang D, Wang H, Shi Q, Katkuri S,
Walhi W, Desvergne B, et al. Prostaglandin E2
promotes colorectal adenoma growth via transactivation of the
nuclear peroxisome proliferator-activated receptor delta. Cancer
Cell 2004 ; 6 : 285-95.
21 Pinto S, Gori L, Gallo O, Boccuzzi S,
Paniccia R, Abbate R. Increased thromboxane A2 production
at primary tumor site in metastasizing squamous cell carcinoma of
the larynx. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1993 ;
49 : 527-30.
22 Nie D, Lamberti M, Zacharek A, Li L,
Szekeres K, Tang K, et al. Thromboxane A2 regulation
of endothelial cell migration, angiogenesis, and tumor metastasis.
Biochem Biophys Res Commun 2000 ; 267 : 245-51.
23 Daniel TO, Liu H, Morrow JD, Crews BC,
Marnett LJ. Thromboxane A2 is a mediator of
cyclo-oxygenase-2-dependent endothelial migration and angiogenesis.
Cancer Res 1999 ; 59 : 4574-7.
24 Yokoyama I, Hayashi S, Kobayashi T,
Negita M, Yasutomi M, Uchida K, et al. Res Exp
Med (Berl). Prevention of experimental hepatic metastasis with
thromboxane synthase inhibitor. Res Exp Med (Berl) 1995 ;
195 : 209-15.
25 Mutoh M, Watanabe K, Kitamura T, Shoji Y,
Takahashi M, Kawamori T, et al. Involvement of
prostaglandin E receptor subtype EP4 in colon carcinogenesis.
Cancer Res 2002 ; 62 : 28-32.
26 Ajuebor MN, Singh A, Wallace JL.
Cyclo-oxygenase-2-derived prostaglandin D2 is an early
anti-inflammatory signal in experimental colitis. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 2000 ; 279 : G238-G244.
27 Park JM, Kanaoka Y, Eguchi N, Aritake K,
Grujic S, Materi AM, et al. Hematopoietic
prostaglandin D synthase suppresses intestinal adenomas in
APCmin/+ mice. Cancer Res 2007 ; 67 :
881-9.
28 Wang D, DuBois RN. Pro-inflammatory prostaglandins
and progression of colorectal cancer. Cancer Lett 2008 ;
267 : 197-203.
29 Morrow JD, Minton TA, Mukundan CR,
Campbell MD, Zackert WE, Daniel VC, et al. Free
radical-induced generation of isoprostanes in vivo. Evidence for
the formation of D-ring and E-ring isoprostanes. J Biol Chem
1994 ; 269 : 4317-26.
30 Jourdan KB, Mitchell JA, Evans TW. Release of
isoprostanes by human pulmonary artery in organ culture: a
cyclo-oxygenase and nitric oxide dependent pathway. Biochem Biophys
Res Commun 1997 ; 233 : 668-72.
31 Reilly M, Delanty N, Lawson JA,
FitzGerald GA. Modulation of oxidant stress in vivo in chronic
cigarette smokers. Circulation 1996 ; 94 : 19-25.
32 Wagner RS, Weare C, Jin N, Mohler ER,
Rhoades RA. Characterization of signal transduction events
stimulated by 8-epi-prostaglandin(PG)F2 alpha in rat aortic rings.
Prostaglandins 1997 ; 54 : 581-99.
33 Kromer BM, Tippins JR. Coronary artery constriction
by the isoprostane 8-epi prostaglandin F2 alpha. Br J Pharmacol
1996 ; 119 : 1276-80.
34 Fukunaga M, Makita N, Roberts 2nd LJ,
Morrow JD, Takahashi K, Badr KF. Evidence for the
existence of F2-isoprostane receptors on rat vascular smooth muscle
cells. Am J Physiol 1993 ; 264 : C1619-C1624.
35 Cassano G, Gasparre G, Susca F, Lippe C,
Guanti G. Lack of effect by prostaglandin F2-alpha on the
proliferation of the HCT-8 and HT-29 human adenocarcinoma cell
lines. Oncol Rep 2000 ; 7 : 183-6.
36 Gupta RA, Tan J, Krause WF, Geraci MW,
Willson TM, Dey SK, et al. Prostacyclin-mediated
activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta in
colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2000 ; 97 :
13275-80.
37 Murakami M, Nakatani Y, Tanioka T,
Kudo I. Prostaglandin E synthase. Prostaglandins Other Lipid
Mediat 2002 ; 68-69 : 383-99.
38 Yoshimatsu K, Golijanin D, Paty PB,
Soslow RA, Jakobsson PJ, DeLellis RA, et al.
Inducible microsomal prostaglandin E synthase is overexpressed in
colorectal adenomas and cancer. Clin Cancer Res 2001 ;
7 : 3971-6.
39 Murakami M, Naraba H, Tanioka T,
Semmyo N, Nakatani Y, Kojima F, et al.
Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible
membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert
with cyclo-oxygenase-2. J Biol Chem 2000 ; 275 :
32783-92.
40 Kamei D, Murakami M, Nakatani Y,
Ishikawa Y, Ishii T, Kudo I. Potential role of
microsomal prostaglandin E synthase-1 in tumorigenesis. J Biol Chem
2003 ; 278 : 19396-405.
41 Zweifel BS, Davis TW, Ornberg RL,
Masferrer JL. Direct evidence for a role of cyclo-oxygenase
2-derived prostaglandin E2 in human head and neck xenograft tumors.
Cancer Res 2002 ; 62 : 6706-11.
42 Sugimoto Y, Narumiya S. Prostaglandin E receptors.
J Biol Chem 2007 ; 282 : 11613-7.
43 Tsuchiya S, Tanaka S, Sugimoto Y,
Katsuyama M, Ikegami R, Ichikawa A. Identification
and characterization of a novel progesterone receptor-binding
element in the mouse prostaglandin E receptor subtype EP2 gene.
Genes Cells 2003 ; 8 : 747-58.
44 Arakawa T, Laneuville O, Miller CA,
Lakkides KM, Wingerd BA, DeWitt DL, et al.
Prostanoid receptors of murine NIH 3T3 and RAW 264.7 cells.
Structure and expression of the murine prostaglandin EP4 receptor
gene. J Biol Chem 1996 ; 271 : 29569-75.
45 Watanabe K, Kawamori T, Nakatsugi S,
Ohta T, Ohuchida S, Yamamoto H, et al. Role of
the prostaglandin E receptor subtype EP1 in colon carcinogenesis.
Cancer Res 1999 ; 59 : 5093-6.
46 Sonoshita M, Takaku K, Sasaki N,
Sugimoto Y, Ushikubi F, Narumiya S, et al.
Acceleration of intestinal polyposis through prostaglandin receptor
EP2 in Apc(Delta 716) knockout mice. Nat Med 2001 ; 7 :
1048-51.
47 Sheng H, Shao J, Morrow JD, Beauchamp RD,
DuBois RN. Modulation of apoptosis and Bcl-2 expression by
prostaglandin E2 in human colon cancer cells. Cancer Res
1998 ; 58 : 362-6.
48 Sheng H, Shao J, Washington MK,
DuBois RN. Prostaglandin E2 increases growth and motility of
colorectal carcinoma cells. J Biol Chem 2001 ; 276 :
18075-81.
49 Backlund MG, Mann JR, Holla VR,
Buchanan FG, Tai HH, Musiek ES, et al.
15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase is down-regulated in
colorectal cancer. J Biol Chem 2005 ; 280 : 3217-23.
50 Kawamori T, Uchiya N, Sugimura T,
Wakabayashi K. Enhancement of colon carcinogenesis by
prostaglandin E2 administration. Carcinogenesis 2003 ;
24 : 985-90.
51 Myung SJ, Rerko RM, Yan M, Platzer P,
Guda K, Dotson A, et al. 15-Hydroxyprostaglandin
dehydrogenase is an in vivo suppressor of colon tumorigenesis. Proc
Natl Acad Sci USA 2006 ; 103 : 12098-102.
52 Oshima H, Oshima M, Inaba K, Taketo MM.
Hyperplastic gastric tumors induced by activated macrophages in
Cox2/mPGES-1 transgenic mice. EMBO J 2004 ; 23 :
1669-78.
53 Hansen-Petrik MB, McEntee MF, Jull B,
Shi H, Zemel MB, Whelan J. Prostaglandin E(2)
protects intestinal tumors from non-steroidal anti-inflammatory
drug-induced regression in APCMin/+ mice. Cancer Res
2002 ; 62 : 403-8.
54 Shao J, Jung C, Liu C, Sheng H.
Prostaglandin E2 stimulates the beta-catenin/T cell
factor-dependent transcription in colon cancer. J Biol Chem
2005 ; 280 : 26565-72.
55 Gupta RA, Wang D, Katkuri S, Wang H,
Dey SK, DuBois RN. Activation of nuclear hormone receptor
peroxisome proliferator-activated receptor-delta accelerates
intestinal adenoma growth. Nat Med 2004 ; 10 : 245-7.
56 He TC, Chan TA, Vogelstein B, Kinzler KW.
PPARdelta is an APC-regulated target of non-steroidal
anti-inflammatory drugs. Cell 1999 ; 99 : 335-45.
57 Holla VR, Mann JR, Shi Q, DuBois RN.
Prostaglandin E2 regulates the nuclear receptor NR4A2 in colorectal
cancer. J Biol Chem 2006 ; 281 : 2676-82.
58 Yoshimoto T, Takahashi Y, Kinoshita T,
Sakashita T, Inoue H, Tanabe T. Growth stimulation
and epidermal growth factor receptor induction in
cyclo-oxygenase-overexpressing human colon carcinoma cells. Adv Exp
Med Biol 2002 ; 507 : 403-7.
59 Pai R, Soreghan B, Szabo IL, Pavelka M,
Baatar D, Tarnawski AS. Prostaglandin E2 transactivates
EGF receptor: a novel mechanism for promoting colon cancer growth
and gastrointestinal hypertrophy. Nat Med 2002 ; 8 :
289-93.
60 Buchanan FG, Wang D, Bargiacchi F,
DuBois RN. Prostaglandin E2 regulates cell migration via the
intracellular activation of the epidermal growth factor receptor. J
Biol Chem 2003 ; 278 : 35451-7.
61 Buchanan FG, Gorden DL, Matta P, Shi Q,
Matrisian LM, DuBois RN. Role of beta-arrestin-1 in the
metastatic progression of colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci USA
2006 ; 103 : 1492-7.
62 Torrance CJ, Jackson PE, Montgomery E,
Kinzler KW, Vogelstein B, Wissner A, et al.
Combinatorial chemoprevention of intestinal neoplasia. Nat Med
2006 ; 6 : 1024-8.
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