ARTICLE
Auteur(s) : Mathurin Kowo, David Laharie
Service d’hépatogastroentérologie, hôpital Haut-Lévêque, avenue
de Magellan, 33600 Pessac cedex, France
Les salicylés constituent le traitement le plus fréquemment
prescrit aux patients atteints de maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin (MICI) dans notre pays. Cette classe
thérapeutique historique est constituée des médicaments dont le
composé actif est soit l’acide 5-aminosalicylique (5-ASA), soit
l’acide 4-aminosalicylique (4-ASA). Il a en effet été montré, en
1977, que la fraction active au niveau intestinal de la
sulfasalazine, premier agent de la classe à avoir démontré son
efficacité, était la molécule de 5-ASA [1].
Depuis plusieurs années, l’efficacité des salicylés au cours des
MICI a été évaluée par de très nombreuses études [2-4]. Si celle-ci
est clairement établie au cours de la rectocolite hémorragique
(RCH), que ce soit en traitement d’induction de la rémission ou en
traitement d’entretien, elle reste discutée pour la maladie de
Crohn (MC) [5]. Ainsi, malgré leur ancienneté et la mise à
disposition de nouvelles classes thérapeutiques aux propriétés
séduisantes telles que les immunosuppresseurs et les anti-TNF, les
aminosalicylés restent la pierre angulaire du traitement de la
RCH.
Des avancées notables ont été réalisées ces dernières années,
tant dans la compréhension des mécanismes d’action des
aminosalicylés que dans le développement de nouvelles formes
galéniques. En 2008, il y a donc encore du neuf sur les
salicylés.
Mécanisme d’action des salicylés
Pendant des décennies, les mécanismes d’actions des salicylés sont
restés mal connus, au stade d’hypothèses, alors que ces molécules
étaient très largement prescrites. Les travaux de l’équipe de Lille
[6] ont permis de mieux appréhender les mécanismes d’action du
5-ASA, dont les effets sont principalement médiés par le récepteur
gamma activé des proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ :
peroxysome proliferator-activated receptor gamma). PPAR-γ fait
partie d’une classe de récepteurs nucléaires impliqués dans le
contrôle de l’inflammation, de la prolifération cellulaire, de
l’apoptose et des fonctions métaboliques [6]. L’activation de la
voie du PPAR-γ par le 5-ASA permet ainsi de relier l’effet
anti-inflammatoire et l’effet antinéoplasique présumé de la
molécule. En effet, comme l’aspirine, chef de file des
aminosalicylés et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
le 5-ASA aurait des propriétés antinéoplasiques, ce qui pourrait
élargir ses indications à la prévention du cancer colorectal (CCR)
au cours des MICI.
Sur l’inflammation
Le 5-ASA agit par un effet topique direct et a une action
anti-inflammatoire sur la muqueuse colique. Contrairement à
l’aspirine, dont il est un métabolite actif, l’effet
anti-inflammatoire du 5-ASA semble être indépendant de l’inhibition
de la cyclo-oxygénase. C’est le développement de la biologie
moléculaire qui a permis de comprendre que le 5-ASA agissait au
niveau des voies de signalisation intracellulaire de l’entérocyte
[6]. Celles-ci ont un rôle important dans la transcription des
gènes codant pour la synthèse des cytokines pro-inflammatoires.
Plusieurs facteurs nucléaires candidats ont été évoqués. Parmi eux,
le facteur nucléaire kappa-B (NF-κB) et le PPAR-γ ont été les plus
étudiés.
L’activation de la voie du NF-κB, longtemps présentée comme le
principal mécanisme d’action des aminosalicylés, n’explique pas
l’ensemble des mécanismes d’action proposés du 5-ASA [7].
Récemment, des travaux provenant essentiellement de l’équipe de
Lille [6, 8, 9] ont apporté des arguments qui démontrent que le
mécanisme d’action du 5-ASA dépendait de l’expression et de
l’activation de PPAR-γ.
Les cellules de l’inflammation et de l’immunité non spécifique
comme les monocytes, les macrophages, les cellules T et les
cellules NK (natural killer) expriment les récepteurs PPAR-γ. Ces
récepteurs jouent un rôle dans le développement et la
différenciation cellulaire. L’activation de PPAR-γ par des
agonistes inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires et
immunomodulatrices [10, 11]. Au niveau de la muqueuse colique,
PPAR-γ est fortement exprimé par les entérocytes et régule la
réponse inflammatoire [12]. La démonstration la plus séduisante a
été faite à l’aide d’un modèle de colite chimique à l’acide
trinitrobenzène sulfonique (TNBS) chez des souris hétérozygotes
mutées pour PPAR-γ (PPAR-γ+ / PPAR-γ-) comparées à leurs témoins
sauvages (PPAR-γ+ / PPAR-γ+). La colite était plus sévère chez les
souris mutées, à la fois en termes macroscopiques et histologiques,
que chez les animaux sauvages. En outre, le traitement des animaux
par le 5-ASA ou d’autres activateurs du PPAR-γ diminuait
l’intensité de la colite, et ce, uniquement chez les souris
sauvages. L’absence d’amélioration de la colite chez les animaux
mutés pour PPAR-γ traités par le 5-ASA suggère ainsi que ce
récepteur soit mis en jeu dans la réponse inflammatoire aux
salicylés [6, 12].
Des arguments supplémentaires en faveur de l’action du 5-ASA sur
PPAR-γ ont été apportés par des études in vitro. Ainsi, la lignée
cellulaire préadipocytaire 3T3-L1 exprime PPAR-γ et se différencie
quand elle est stimulée par la rosiglitazone qui est un ligand de
PPAR-γ. L’application de 5-ASA sur cette lignée cellulaire
produisait une activité semblable à celle de la rosiglitazone [6].
L’effet du 5-ASA était également proche de celui de la
rosiglitazone sur une lignée de cellules épithéliales intestinales
et sur des cultures de cellules épithéliales prélevées chez des
malades atteints de MICI et sur des sujets sains. Ces agents
induisaient une augmentation de l’expression de PPAR-γ et de son
gène cible NGAL (neutrophilic gelatinase associated lipocalvi) [6].
Enfin, le 5-ASA, à des concentrations correspondant à celles de la
lumière colique après prise orale de mésalazine, déplaçait de façon
compétitive deux ligands de PPAR-γ de leur site de liaison [6]. Ces
résultats témoignent ainsi de la forte spécificité du 5-ASA pour
PPAR-γ et montrent que l’action anti-inflammatoire des salicylés
est dépendante de l’expression et de l’activation de PPAR-γ.
La liaison effective du 5-ASA à PPAR-γ induit une cascade
d’événements dans la cellule épithéliale qui conduit à la
translocation de PPAR-γ dans le noyau. Il existe alors une
modification de la conformation de PPAR-γ qui permet alors le
recrutement de coactivateurs transcriptionnels [13].
Sur le cancer
Plusieurs arguments ont été récemment apportés pour montrer que
l’effet chémopréventif du 5-ASA, au cours des MICI, passe par un
mécanisme qui pourrait, lui aussi, dépendre de l’expression et de
l’activation de PPAR-γ [6].
En effet, il a tout d’abord été montré que les ligands du
PPAR-γ, comme la troglitazone ou le GW-7845, avaient des propriétés
antiprolifératives et proapototiques [14, 15]. Puis, que le 5-ASA
réduisait significativement la croissance tumorale sur un modèle
expérimental de tumeurs coliques chez la souris [16]. Enfin, que le
5-ASA, qui augmente l’expression du PPAR-γ, inhibait la voie de
signalisation Wnt/β-caténine mise en jeu dans de nombreuses tumeurs
[17].
Il est ainsi démontré, in vitro et chez l’animal, que le 5-ASA
agit directement comme un ligand de PPAR-γ qui a une activité
antitumorale directe plutôt qu’indirectement, de par son effet
anti-inflammatoire.
Salicylés et prévention des cancers
Le CCR est une complication redoutée au cours des MICI. Il
représente 1 à 2 % des cancers [18, 19] et est responsable de
plus de 15 % des décès des patients atteints de MICI [20]. Ses
facteurs de risques, partagés par la MC colique et la RCH, sont
connus (ancienneté, activité inflammatoire et étendue de la MICI,
association à une cholangite sclérosante primitive, antécédents
familiaux…) [21], et les modalités de dépistage de la dysplasie et
du cancer sont désormais bien codifiées [22].
Les salicylés, qui constituent encore le traitement de première
ligne de la poussée minime à modérée de MICI, pourraient également
avoir un effet sur la prévention du cancer. Ainsi, Velayos et al.
ont repris, dans une méta-analyse publiée en 2005, 9 études
rétrospectives (6 études cas-témoin et 3 études de cohorte) ayant
évalué, chez 1 932 patients au total, l’effet des salicylés sur le
risque de dysplasie et de CCR sur RCH [23]. Dans l’ensemble, le
risque de développer un CCR était réduit chez les malades sous
salicylés (OR = 0,51 ; IC 95 % = [0,37-0,69]). Cet effet
protecteur n’était en revanche pas observé pour la dysplasie (OR =
1,18 ; IC 95 % = [0,41-3,43]). Une durée de traitement
d’au moins 2-6 mois était associée à cet effet chémopréventif.
Enfin, une dose de salicylé, d’au moins 1,2 g/j, était
suffisante pour prévenir environ deux tiers des CCR d’après cette
méta-analyse.
L’autre argument indirect, en faveur de l’effet préventif
possible des salicylés sur le risque de dégénérescence des MICI,
vient de l’évolution séculaire du risque de CCR. Dans les études
épidémiologiques les plus récentes, ce risque semble moins élevé
que dans les séries les plus anciennes [24]. La systématisation du
dépistage et la diffusion des traitements salicylés pourraient
expliquer cette tendance.
Il faut toutefois souligner l’absence de données prospectives
évaluant l’effet préventif des salicylés sur le risque de
dégénérescence colorectale au cours des MICI. En outre, parmi les
études publiées (dont les principales sont rapportées dans le tableau 1 ), qui concernent essentiellement la
RCH, certaines sont négatives [25]. Il n’existe donc pas à ce jour
une démonstration robuste que les salicylés préviennent le CCR au
cours des MICI [26]. De façon pragmatique, l’effet préventif
présumé des salicylés et leur toxicité minime sur le long terme
justifient bien souvent leur prescription au long cours à visée
chémopréventive chez les patients atteints de MICI et ayant un
risque élevé de dégénérescence.
Tableau 1 Principales études ayant évalué l’effet
chémopréventif du 5-ASA au cours des MICI. Adapté de [23, 25].
|
Auteur, année
|
Type d’étude
|
Durée du traitement par 5-ASA
|
Risque relatif de CCR
|
Effet protecteur du 5-ASA
|
|
Moody, 1996
|
Cohorte
|
Jusqu’à 20 ans
|
NP
|
Oui
|
|
Lashner, 1997
|
Cohorte
|
≥ 6 mois
|
NP
|
Non
|
|
Lindberg, 2001
|
Cohorte
|
≥ 6 mois
|
NP
|
Non
|
|
Pinczowski, 1994
|
Cas-témoin
|
≥ 3 mois
|
NP
|
Oui
|
|
Eaden, 2000
|
Cas-témoin
|
5 à 10 ans
|
- 0,19a
- IC 95 % [0,06-0,61]
|
Oui
|
|
Rubin, 2006
|
Cas-témoin
|
NP
|
- 0,28a
- IC 95 % [0,09-0,85]
|
Oui
|
|
Van Staa, 2003
|
Cas-témoin
|
6 à 12 mois
|
- 0,60a
- IC 95 % [0,38-0,96]
|
Oui
|
|
Bernstein et al., 2003
|
Cas-témoin
|
≥ 2 mois
|
|
Non
|
|
Rutter, 2004
|
Cas-témoin
|
≥ 3 mois
|
NP
|
Non
|
|
Terdiman et al., 2007
|
Cas-témoin
|
12 mois
|
- 0,97b
- IC 95 % [0,77-1,23]
|
Non
|
aRisque relatif ajusté.
bRisque relatif non ajusté.
Salicylés : les nouvelles formes galéniques
Parallèlement à ces avancées sur la compréhension du mécanisme
d’action du 5-ASA, de nouvelles formes galéniques de salicylés ont
été développées. En effet, comme pour toutes les affections
chroniques, l’observance des traitements au cours des MICI est un
problème crucial que de nouvelles formulations de 5-ASA pourraient
améliorer.
Plusieurs travaux concernant l’observance des salicylés en
traitement d’entretien de la RCH ont été récemment publiés. Ces
travaux concernent les formulations standard de 5-ASA qui
nécessitent une multiprise journalière de plusieurs tablettes.
Ainsi, dans une étude prospective de l’équipe de Chicago incluant
99 malades ayant une RCH en rémission sous 5-ASA en entretien
depuis au moins 6 mois, la compliance au 5-ASA était évaluée
chez les patients dont la maladie rechutait au cours du suivi. Une
mauvaise observance du traitement était signalée chez tous les
malades qui rechutaient dans les 6 mois et chez 68 % de
ceux qui rechutaient à 1 an [27]. De plus, en cas de mauvaise
compliance, le risque de rechute de la RCH en rémission sous
salicylés était multiplié par 5 (p < 0,001). Plusieurs
facteurs associés à la mauvaise observance des dérivés salicylés
ont été décrits chez les malades atteints de RCH : sexe
masculin, célibat, emploi à plein-temps, RCH récente… Certains de
ces facteurs, tels que la prise de 5-ASA trois fois par jour ou
l’association avec plus de 4 autres traitements semblent
directement liés au traitement [28]. De nouvelles formulations avec
une réduction du nombre de tablettes administrées par jour et/ou la
réduction du nombre de prises par jour pourraient alors permettre
d’améliorer l’observance.
La mésalazine MMX, développée selon la technologie Multi-Matrix
System™, est une nouvelle forme galénique de 5-ASA désormais
commercialisée aux Etats-Unis. Elle est caractérisée par un
enrobage avec un polymère gastrorésistant qui permet de cibler la
libération du principe actif à partir de l’iléon distal et surtout
au niveau du côlon [29, 30]. Cette formulation, qui permettrait
ainsi une libération plus homogène du principe actif, est
caractérisée par une monoprise quotidienne.
Deux larges études de phase III contre placebo ont démontré
l’efficacité de cette formulation de 5-ASA lors de la poussée
minime à modérée de RCH (définie par un score Mayo compris entre 4
et 10) (tableau 2). Dans l’ensemble, le
taux de malades en rémission clinique et endoscopique, après
8 semaines de traitement, était de 40 % avec la dose de
2,4 g/j et de 29-41 % avec la dose de 4,8 g/j contre
13-22 % sous placebo. La différence entre les groupes traités
et le groupe placebo était significative dans les deux essais.
L’étude de Lichtenstein et al. [29] comparait l’administration
de la dose de 4,8 g/j de mésalazine MMX en une ou deux fois
par jour. Il n’y avait pas de différence en termes de rémission à
la semaine 8 (29 et 34 % respectivement).
Dans l’étude de Kamm et al. [30], outre les malades recevant la
mésalazine MMX aux doses de 2,4 g/j ou de 4,8 g/j et le
groupe placebo, il existait un quatrième bras qui recevait un
traitement 5-ASA traditionnel (Asacol®, 2,4 g/j en
3 prises quotidiennes). Après 8 semaines, 32 % des
malades de ce groupe étaient en rémission. Les résultats dans le
bras Asacol®, qualifié de « comparateur » par
les auteurs, n’étaient en fait comparés qu’au groupe placebo et la
différence n’était pas significative. Cependant, cette étude était
uniquement construite pour démontrer la supériorité de la
mésalazine MMX sur le placebo. En termes d’efficacité, l’intérêt du
bras 5-ASA classique dans cette étude multicentrique, contrôlée et
randomisée qui a inclus 341 malades, est donc discutable et ne
permet de faire aucune comparaison statistique entre la mésalsazine
MMX et l’Asacol® [30].
En traitement d’entretien de la RCH mise en rémission par un
traitement salicylé, un essai tout récemment publié a évalué la
dose de 2,4 g/j de mésalazine MMX en maintenance qui était
administrée soit en une, soit en deux prises par jour. Après
12 mois de traitement, les taux de rechute dans les deux
groupes n’étaient pas différents : 11 et 7 %
respectivement [31]. L’enjeu de cet essai de maintenance était
avant tout d’étudier la tolérance de la mésalazine MMX. Parmi les
459 malades inclus et traités pendant 12 mois, 4,6 %
interrompaient le traitement salicylé, le plus souvent en raison
d’une intolérance digestive. Dans les deux études précitées de
traitement d’attaque de la poussée de RCH, la tolérance était
également satisfaisante [29, 30]. Dans l’étude de Kamm et al. [30],
la fréquence des effets indésirables n’était pas différente entre
les groupes traités par la mésalazine MMX et celui recevant
l’Asacol®.
A ce jour, il n’existe pas de données sur l’observance du
traitement d’entretien par mésalazine MMX en comparaison avec les
salicylés classiques. Toutefois, le développement et la
commercialisation de cette formulation – sous le nom de
Lialda® aux Etats-Unis et de Mezavant® dans
l’Union européenne – dans le traitement d’attaque et de
maintenance de la RCH devraient permettre de savoir, dans les
années à venir, si la réduction de la fréquence d’administration du
traitement salicylé est associée à une meilleure observance.
Tableau 2 Efficacité de la mésalazine MMX en traitement
de la poussée minime à modérée de rectocolite hémorragique
(RCH) : résultats des essais contrôlés [29, 30].
|
MMX 1 × 2,4 g/j
|
MMX 2 × 2,4 g/j
|
MMX 1 × 4,8 g/j
|
Asacol® 3 × 0,8 g/j
|
Placebo
|
|
Lichtenstein et al.
|
|
|
|
|
|
|
Nombre
|
|
93
|
94
|
|
93
|
|
Rémission à S8
|
|
34 %
|
29 %
|
|
13 %
|
|
Kamm et al.
|
|
|
|
|
|
|
Nombre
|
84
|
|
85
|
86
|
86
|
|
Rémission à S8
|
40 %
|
|
41 %
|
32 %
|
22 %
|
Conclusion
La découverte récente du mécanisme d’action du 5-ASA, dont les
effets anti-inflammatoires et antiprolifératifs sont médiés par
PPAR-γ, pourrait permettre d’élargir les indications de cette
classe thérapeutique à la prévention du CCR au cours des MICI. Il
n’existe pas à ce jour de données prospectives et donc pas de
démonstration ferme que les salicylés préviennent le CCR au cours
des MICI [26]. Toutefois, leur bonne tolérance sur le long terme et
la mise à disposition de nouvelles formes galéniques, permettant
d’améliorer l’observance, pourraient justifier leur prescription au
long cours à visée chémopréventive chez les patients atteints de
MICI et ayant un risque élevé de dégénérescence. En 2008, les
salicylés ont donc certainement encore des beaux jours devant eux.
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