ARTICLE
Auteur(s) : Jean-Luc Raoul
Département d’oncologie médicale, centre E.-Marquis, CS 44229,
35042 Rennes cedex, France
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le sixième cancer et la
troisième cause de décès par cancer au niveau mondial [1]. Plus de
80 % des cas compliquent une cirrhose, les maladies survenant
sur un foie réellement sain sont rares (moins de 5 %). La
majorité des cas surviennent en Asie et en Afrique subsaharienne et
sont liés aux infections virales chroniques C ou B et à la
contamination alimentaire par l’aflatoxine B. En Europe et aux
Etats-Unis, son incidence augmente régulièrement, et ce, pour
plusieurs raisons. Tout d’abord, le pic de cancers dus aux
infections virales C contractées, il y a 20 à 30 ans, est
attendu pour la prochaine décennie ; l’amélioration des
traitements des complications autres des cirrhoses (infections,
hémorragies…) fait qu’actuellement le CHC est la principale cause
de mortalité des patients cirrhotiques dans les pays du sud de
l’Europe ; les mouvements migratoires provenant de zones de
forte prévalence interviennent comme la forte augmentation des
stéatohépatites non alcooliques liées à l’obésité et au diabète. La
proportion de CHC résécable est certainement très variable selon
les pays et selon les critères de résécabilité. La proportion de
petits cancers (early carcinoma) avoisine actuellement les 20 à
30 % en Europe et dépasse les 40 % au Japon, bénéfice de
la surveillance des patients cirrhotiques ; cependant, dans
notre pays, un CHC sur deux révèle une hépatopathie sous-jacente.
La classification du Barcelona Clinic Liver Cancer Group (BCLC)
considère comme résécable un CHC unique, compliquant une cirrhose
bien compensée (Child A) chez un patient en excellent état général,
indemne d’hypertension portale et ayant un taux de bilirubine
normal. Pour beaucoup d’équipes chirurgicales françaises, ces
critères sont trop restrictifs, notamment pour des patients ayant
une bonne fonction hépatique. Les traitements percutanés
(radiofréquence, injections d’alcool ou d’acide acétique) sont
essentiellement réservés à des tumeurs de moins de 3 cm. Les
indications retenues de la transplantation sont celles dites de
Milan : une tumeur de moins de 5 cm ou au plus 3 tumeurs
d’au plus 3 cm ; nous nous heurtons actuellement, dans le
cadre de la transplantation, à des forces contradictoires :
demande d’élargissement de ces critères pour permettre de proposer
ce traitement curatif au maximum de patients, proposition de
transplanter des patients qui, après traitement initial, sont
revenus dans les critères, alors que, parallèlement, il y a pénurie
de greffons et que les transplantations à donneurs vivants sont
arrêtées. Malheureusement, dans la majorité des cas, la taille ou
le nombre des tumeurs, la fonction hépatique ou l’état général du
patient interdisent toute option à visée curative, et seuls des
traitements palliatifs sont de mise. Une révolution démarre avec
l’apparition des thérapeutiques dites ciblées issues des progrès
dans la connaissance de la carcinogenèse hépatique. Le chef de file
en est le sorafenib qui vient de démontrer un bénéfice en survie
chez les patients ayant une maladie à un stade avancé et est
actuellement disponible en Europe et aux Etats-Unis dans cette
indication. Cet avènement du sorafenib ouvre de nouvelles pistes
considérables. Dans cette mini-revue ne seront abordées ni la
chirurgie (résection, transplantation) ni les techniques
percutanées (injections percutanées d’éthanol ou d’acide
acétique).
Embolisations et chimioembolisations
Ces techniques reposent sur l’hypervascularisation des CHC et sur
le double apport vasculaire au foie, ce qui permet d’interrompre
temporairement le flux artériel sans entraîner de nécrose
ischémique hépatique. La chimioembolisation utilise également les
propriétés de vecteur du lipiodol qui permettent d’associer à ce
produit de contraste lipidique un agent de chimiothérapie,
usuellement la doxorubicine ou le cisplatine, qui se concentrera
dans la tumeur et y sera progressivement libéré. Cette option
thérapeutique est l’une des plus utilisées au niveau mondial malgré
la faiblesse des données attestant de son efficacité. En effet,
parmi les études randomisées publiées, ayant comparé cette
technique à un simple traitement de confort ou à la prise de
tamoxifène, seules deux, ayant inclus des patients en excellent
état général, sont positives (tableau
1). Cependant, une méta-analyse démontre un bénéfice qui
reste modéré. Les résultats de cette méta-analyse pourraient être
modifiés par l’inclusion des données récemment publiées d’une étude
française qui est négative. La survie médiane après
chimioembolisation serait de 19 contre 16 mois pour les
patients sous placebo. En plus de ce bénéfice en survie, la
chimioembolisation donne 15 à 50 % de réponses objectives et
permet de retarder la progression locale ainsi que le risque de
développement de thrombose porte. Les complications, dominées de
façon quasi constante par le syndrome postembolisation, sont
sévères chez plus de 10 % des patients mais mortelles dans
moins de 5 % des cas. L’injection d’un simple mélange
lipiodol-agent chimiothérapique est parfois réalisée mais est peu
efficace. Cette technique est très dépendante de l’opérateur ;
l’arrivée de nouveaux dispositifs de chimioembolisation par des
« microsphères » chargées de produits cytotoxiques
(doxorubicine en cas de CHC) devrait permettre de la standardiser.
Les premières études de phase II sont très intéressantes en taux de
réponse tumorale et en tolérance ; les résultats d’une grande
étude de phase III comparant cette technique à la
chimioembolisation classique sont attendus pour les prochains mois.
La démonstration de l’efficacité de cette technique permettra de
standardiser le processus de chimioembolisation gommant les
différences de pratique, et donc probablement de résultats, d’une
équipe à l’autre.
Tableau 1 Résumé des résultats des études randomisées
comparant la chimioembolisation (CE) ou l’embolisation (E) aux
soins de confort (témoins) ou au tamoxifène (tam) dans les
carcinomes hépatocellulaires.
|
Nombre
|
Survie
|
|
|
|
1 an
|
2 ans
|
|
- Pelletier
- J Hepatol, 1990
|
CE
|
21
|
24
|
|
NS
|
|
Témoins
|
21
|
31
|
|
CE
|
50
|
62
|
37
|
NS
|
|
Témoins
|
46
|
43
|
26
|
|
CE
|
40
|
-
|
49
|
NS
|
|
Témoins
|
40
|
-
|
50
|
- Pelletier
- J Hepatol, 1998
|
CE + tam
|
37
|
51
|
24
|
NS
|
|
tam
|
36
|
55
|
26
|
|
CE
|
40
|
57
|
31
|
DS
|
|
Témoins
|
40
|
32
|
11
|
|
CE
|
40
|
82
|
63
|
DS
|
|
E
|
37
|
75
|
50
|
|
|
Témoins
|
35
|
63
|
27
|
DS
|
- Doffoel
- Eur J Cancer, 2008
|
CE + tam
|
62
|
-
|
25
|
NS
|
|
tam
|
61
|
-
|
22
|
Injections de produits radioactifs
L’injection intra-artérielle hépatique de lipiodol radiomarqué à
l’iode 131 a permis d’améliorer le pronostic des patients atteints
d’un CHC avec thrombose porte néoplasique ; ce traitement a
également montré, lors d’une étude randomisée, une efficacité
comparable et une moindre toxicité que la chimioembolisation.
Cependant, ce traitement nécessite une hospitalisation d’une
semaine pour des motifs de radioprotection et reste peu employé.
Des marquages du lipiodol avec d’autres radio-isotopes,
particulièrement le rhénium 188, permettent d’éviter cette
hospitalisation et d’effectuer ce traitement en ambulatoire.
Parallèlement, d’autres produits ont été développés, notamment des
billes ou des microsphères chargées en Yttrium 90. Ces traitements
nécessitent une embolisation préalable des branches à destinée
digestive provenant de l’artère hépatique pour éviter des
complications notamment ulcéreuses et une quantification du shunt
artério-sus-hépatique pour éviter le risque de pneumopathies
radiques. La radioembolisation, utilisant des microsphères de verre
chargées à l’Yttrium 90, a démontré une efficacité remarquable
(taux de réponse de plus de 40 %) et une excellente tolérance
(faible effet embolique) dans une étude de phase II [2] regroupant
plus de 100 patients. Les microbilles ont plus été développées dans
le cadre des foies métastatiques. Pour l’instant, aucune étude de
phase III utilisant ces dispositifs ne semble en cours.
Chimiothérapies systémiques
Les chimiothérapies systémiques sont dominées par la doxorubicine
qui reste étonnamment très utilisée malgré l’absence d’efficacité
démontrée. Plusieurs schémas basés sur la doxorubicine ont été
développés, notamment le schéma PIAF qui lui associe le CDDP, la
5FU et de l’interféron. Cependant, une étude récente de phase III
n’a pas démontré la supériorité de cette association par rapport à
la doxorubicine seule. Un nouvel inhibiteur de la thymidylate
synthase, le nolatrexed, a été démontré inférieur en termes de
survie à la doxorubicine dans une grande étude randomisée (plus de
440 patients). Plusieurs associations (GEMOX, ECF ou ECC) ont été
étudiées en phase II, sans résultat très attractif, avec des taux
de réponse objective entre 10 et 25 %. Quoi qu’il en soit,
pour l’instant, il n’y a pas lieu, hors essai thérapeutique, de
proposer des chimiothérapies systémiques aux patients atteints d’un
CHC sur cirrhose.
Hormonothérapies
De nombreux schémas d’hormonothérapie ont été testés, notamment les
anti-androgènes, le tamoxifène et la somatostatine ; hélas,
après des résultats précoces semblant intéressants, venant d’essais
statistiquement sous-dimensionnés, tous les essais de qualité et de
grands effectifs [3] se sont révélés négatifs et n’ont pas confirmé
les espoirs mis en eux.
Thérapies ciblées
Les progrès récents dans la compréhension de la carcinogenèse
hépatique et le développement de substances spécifiques de voies de
signalisation ou de facteurs de croissance ont permis de repenser
le traitement du CHC et de l’ouvrir enfin aux patients ayant une
maladie évoluée. Les principales cibles thérapeutiques [4] sont
l’angiogenèse (VEGF, PDGF, héparanases…), les autres facteurs de
croissance (EGF, IGF, HGF…) et les principales voies de
signalisation dérégulées (Wnt/β-caténine, PI3K/AKT/mTOR et
raf/MEK/ERK). Les nouvelles molécules en développement dans le CHC
peuvent cibler un seul processus (anticorps monoclonaux,
inhibiteurs spécifiques d’une kinase, inhibiteurs enzymatiques…) ou
plusieurs (inhibiteurs de plusieurs kinases) et une population
cellulaire (cellules néoplasiques) ou plusieurs (cellules
néoplasiques, cellules endothéliales, péricytes, autres cellules de
l’environnement tumoral). Les interactions entre les divers types
cellulaires, les facteurs de croissance (d’effets paracrine ou
autocrine) et les diverses voies de signalisation restent mal
connus et peuvent expliquer des résistances primaires
« illogiques » ou des échappements thérapeutiques.
Plusieurs molécules sont des inhibiteurs multicibles ;
cependant, pour les concentrations sanguines obtenues en situation
thérapeutique, il n’est pas évident que toutes les cibles soient
inhibées avec une même efficacité. Un des principaux éléments issu
de ces nouveaux traitements, et non spécifique aux CHC, est la
démonstration du peu de pertinence des paramètres oncologiques
d’efficacité jusqu’ici utilisés en phase II (taux de réponse
objective selon les critères de l’OMS ou du RECIST) : ces
traitements modifient peu la taille tumorale mais diminuent par
contre la vascularisation (figure 1), la vitesse de
croissance et l’agressivité tumorale. De nouveaux paramètres
d’efficacité antitumorale doivent être pris en compte dans les
études de phase II s’intéressant à ces « nouvelles
substances ». Dans le cadre du CHC, les critères de l’European
association for the study of the liver (EASL) (appréciant la
portion hypervascularisée – donc viable ? – de la
tumeur), les paramètres de vascularisation tumorale quantifiée en
échographie de contraste, en TDM ou en IRM… et le temps avant
progression deviennent les standards remplaçant le taux de réponse
objective ou la survie globale, si dépendante des critères
d’inclusion dans les études de phase II. Un très grand nombre de
molécules de « biothérapie » est actuellement en
développement en oncologie et un grand nombre est testé dans les
CHC (tableau 2) ; ne seront ici
abordés que quelques produits et études.
Agents ciblant la voie EGF-EGF récepteur
Des récepteurs à l’EGF ont été démontrés sur les cellules
tumorales, notamment dans les tumeurs de mauvais pronostic.
Plusieurs molécules, actuellement à notre disposition ciblant cette
voie, ont été étudiées en phase II : des anticorps monoclonaux
(cetuximab) et des inhibiteurs de sa tyrosine kinase, notamment
l’erlotinib. L’erlotinib ou le cetuximab sont bien tolérés en
monothérapie, mais les taux de réponse objective et de contrôle
tumoral semblent faibles. Leur utilisation en association,
notamment avec des anti-angiogènes, semble plus prometteuse. La
démonstration dans d’autres modèles tumoraux de synergie entre
l’inhibition de cette voie et la chimiothérapie ou la radiothérapie
justifierait des études dans le CHC.
Tableau 2 Principales thérapeutiques ciblées
actuellement en développement dans le carcinome hépatocellulaire
selon leur cible et leur mode d’action.
|
Angiogenèse
|
Voie EGF-EGFr
|
Voie PI3K-Akt-mTOR
|
Voie raf-MEK-ERK
|
|
ACMO
|
Bevacizumab
|
|
|
|
|
TKI
|
|
- Erlotinib
- Gefitinib
- Lapatinib
|
- Rapamycine
- Temsirolimus
- Everolimus
|
|
|
MultiTKI
|
- Sunitinib
- Sorafenib
- Brivanib
|
|
|
Sorafenib
|
|
Autres
|
|
|
|
|
Agents ciblant l’anti-angiogenèse
Le bevacizumab, anticorps monoclonal anti-VEGF, a été utilisé dans
plusieurs études. Des réponses objectives ont été obtenues, parfois
impressionnantes et de longue durée : de plus, un fort
pourcentage de patients a présenté des modifications importantes et
précoces de la vascularisation tumorale, mais la tolérance était
plus discutable, avec notamment des complications hémorragiques
(ruptures de varices œsophagiennes). Son association avec des
schémas de chimiothérapie donne, en phase II, un taux de réponse
objective oscillant entre 10 et 20 % avec plus de 50 % de
contrôle tumoral ; la toxicité associe celle du bevacizumab à
celle de la chimiothérapie. Des résultats proches ont été obtenus
avec l’association bevacizumab-erlotinib (inhibiteur de la tyrosine
kinase de l’EGFR) avec moins de toxicité.
Agents multicibles
Ils sont nombreux et, actuellement, dominés par le sorafenib et le
sunitinib. Ces produits associent un effet antiprolifératif à un
effet anti-angiogène. Le sorafenib est un inhibiteur de raf kinase
et des tyrosines kinases de VEGFR2, PDGFR, FLT3, RET et cKIT, alors
que le sunitinib a pour cibles VEGFR, PDGFR, RET et FLT3.
La première phase II rapportée avec le sunitinib donnait des
résultats dissociés ; de plus, des modifications majeures de
la vascularisation tumorale se faisaient au prix malheureusement de
toxicités sévères, voire mortelles. Ce schéma, basé sur une dose de
50 mg/j, 4 semaines sur 6, a donc été modifié ; une
autre étude de phase II, utilisant la dose de 37,5 mg,
4 semaines sur 6, a montré une meilleure tolérance et des
signes d’efficacité (diminution de la taille tumorale et de la
vascularisation) semblant aussi fréquents. Les résultats d’une
étude testant la dose de 37,5 mg en continu sont attendus.
Le sorafenib à la dose de 800 mg/j a été testé lors d’une
large phase II incluant 137 patients. La tolérance était
excellente, marquée essentiellement par des diarrhées, un syndrome
cutané prédominant au niveau des paumes et des plantes et une
asthénie. Le taux de réponse objective était très faible
(2,2 %), mais deux arguments ont conduit à aller plus en
avant : un temps avant progression « inhabituellement
long » de 5,5 mois et un fréquent aspect de modifications
tumorales. Le sorafenib est, pour l’instant, le seul agent de
biothérapie à avoir été testé en phase III dans le cadre de l’essai
SHARP, étude en double insu contre placebo chez plus de 600
patients ayant une tumeur de stade avancé (classification de BCLC)
ou récidivant après des traitements palliatifs (chimioembolisation)
ou à visée curative (chirurgie, radiofréquence). Les résultats
définitifs [5] sont convaincants avec une amélioration
significative de la survie globale (médiane : 10,7 contre
7,9 mois), du temps avant progression (5,5 contre
2,8 mois) sans dégradation du temps avant progression
symptomatique et au prix de peu d’effets secondaires sévères :
pas de toxicités de grade 4, moins de 10 % de diarrhées et de
syndromes cutanés de grade 3 (figure 2), autant de
complications hépatiques ou hémorragiques que sous placebo (tableau 3). Ce bénéfice en survie de plus de
3 mois est « cliniquement significatif », surtout
s’il est rapporté à la survie spontanée (hazard-ratio de 0,69). Il
est de l’ordre de celui qui est observé avec les autres
biothérapies dans les autres maladies tumorales. Comme attendu, le
taux de réponse objective était anecdotique (2,2 %), mais le
taux de contrôle tumoral était significativement supérieur dans le
bras sorafenib à celui du bras placebo (43 versus 32 %). Un
autre point intéressant et assez inattendu était que l’intérêt du
sorafenib se retrouvait dans toutes les sous-analyses planifiées
(selon le performans status, la présence ou non de métastases et/ou
de thrombose porte) ou non prévues (selon l’étiologie, l’existence
ou non d’un prétraitement…). Enfin, pour la première fois dans le
cadre du CHC, un traitement systémique fait preuve de son
efficacité au cours d’une étude bien conduite et incluant un grand
nombre de patients. Bien entendu, il ne s’agit que d’un premier
pas. Le sorafenib va maintenant être testé en palliatif en
association avec d’autres traitements (autres biothérapies,
chimiothérapies, chimioembolisation) et dans d’autres situations
(en tant qu’adjuvant, voire néoadjuvant).
Les nombreuses autres thérapies biologiques actuellement
disponibles ou en développement, et ciblant d’autres voies de
signalisation dérégulées ou d’autres facteurs de croissance,
devront, dans les prochaines années, être comparées en phase III au
sorafenib. Il est tout à fait probable que le futur soit, comme
espéré depuis plusieurs années, aux traitements personnalisés en
fonction des profils tumoraux, permettant d’utiliser le traitement
le mieux adapté à chaque tumeur et à chaque patient, voire aux
traitements associés. Cela va impliquer que les futures études de
phase III ne concerneront probablement plus des centaines de
patients inclus sur des critères clinicoradiologiques mais
peut-être de plus petits groupes définis par la présence (dans la
tumeur ?, le sérum ?) de la cible de la substance testée.
Cela va bien entendu remettre au premier plan des explorations la
biopsie tumorale, dont le but ne sera pas uniquement de confirmer
le diagnostic de cancer mais de déterminer le profil tumoral basé
sur les modifications génomiques, transcriptomiques ou
protéomiques.
Dans l’immédiat, les indications raisonnables du sorafenib
retenues en France [6] sont (tableau 4)
les CHC dits avancés de la classe A de Child (ou ayant une fonction
hépatique peu modifiée) et ayant un état général correct (patients
passant moins de 50 % de la journée au lit). Il nous faut
impérativement éviter 2 écueils : celui de proposer du
sorafenib à des sujets qui auraient pu bénéficier d’une autre
thérapeutique et celui de le donner à des patients à la fonction
hépatique altérée ou à l’état général dégradé pour lesquels le
bénéfice en survie, s’il existe, ne saurait être que minime ;
il nous faut aussi apprendre à gérer les effets secondaires,
inhabituels pour l’hépatogastroentérologue, de ce type de
molécules, effets secondaires rarement graves en eux-mêmes, mais
qui peuvent considérablement dégrader la qualité de vie s’ils ne
sont pas correctement traités et prévenus. Enfin, il est pour
l’instant difficile d’avoir des règles permettant de savoir quand
arrêter ce type de traitement, car il est difficile de se baser sur
la taille tumorale, et il faut utiliser des arguments
« composites » et subjectifs associant tolérance, taille
et aspect de la vascularisation des tumeurs, voire marqueurs
tumoraux (non évalués dans l’étude SHARP). Parallèlement, de
nombreux progrès sont attendus dans les champs de la chirurgie, des
thérapeutiques transpariétales (sujets non abordés ici), des
traitements palliatifs intra-artériels, progrès qui comprendront
leur association avec ces traitements systémiques efficaces et bien
tolérés. Cette profusion de possibilités, après une si longue
pénurie, doit nous inciter à inclure nos patients dans les essais
thérapeutiques actuellement en cours ou qui vont débuter, de façon
à avoir très rapidement plusieurs options thérapeutiques. Ces
études seront associées à des études translationnelles, dont le but
sera de déterminer les facteurs prédictifs d’efficacité, notamment
de ces nouvelles thérapies ciblées, de façon à rapidement approcher
de ce traitement à la carte si longtemps espéré.
Tableau 3 Principaux effets secondaires (ES) observés
dans le bras sorafenib et dans le bras placebo au cours de l’essai
randomisé contrôlé en double insu, comparant le sorafenib au
placebo (essai SHARP) distingués en effets secondaires de tous
grades ou effets secondaires sévères (grades 3 et 4). Noter
l’absence d’effets secondaires mettant en jeu le pronostic vital
(grade 4) dans le bras sorafenib et la fréquence identique d’effets
secondaires sévères hépatiques ou hémorragiques dans les deux
bras.
|
|
Sorafenib (n = 297)
|
|
Placebo (n = 302)
|
|
ES dus au traitement (%)
|
Tous
|
Grade 3/4
|
Tous
|
Grade 3/4
|
|
Diarrhée
|
39
|
8/–
|
11
|
2/–
|
|
Douleurs (abdominales)
|
8
|
2/–
|
3
|
<1/–
|
|
Perte de poids
|
9
|
2/–
|
<1
|
0/–
|
|
Anorexie
|
14
|
<1/–
|
3
|
<1/–
|
|
Nausées
|
11
|
<1/–
|
8
|
1/–
|
|
Syndrome cutané
|
21
|
8/–
|
3
|
<1/–
|
|
Vomissements
|
5
|
1/–
|
3
|
<1/–
|
|
Alopécie
|
14
|
0/–
|
2
|
0/–
|
|
Anomalies hépatiques
|
<1
|
<1/–
|
0
|
0/–
|
|
Hémorragies
|
7
|
<1/–
|
4
|
<1/<1
|
Tableau 4 Propositions d’indications et de
contre-indications à l’utilisation du sorafenib dans les carcinomes
hépatocellulaires ; proposition de l’intergroupe
PRODIGE-AFEF.
|
Indications
|
|
Inéligibilité pour un autre traitement
|
|
Child-Pugh A
|
|
OMS 0-2
|
|
Diagnostic idéalement histologique
|
|
ARRAY(0x26b2b0)
|
|
Contre-indications
|
|
Insuffisance coronarienne ou cardiaque
|
|
HTA, troubles du rythme non contrôlés
|
|
Infection sévère
|
|
Hémorragie digestive récente
|
|
Anémie (< 8 g/dL), thrombopénie
(< 60 G/L)
|
|
Albumine < 28 g/L, bilirubinémie > 50 μmol/L
|
|
Taux de prothrombine < 35 %
|
Références
1 Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular
carcinoma. Lancet 2003 ; 362 : 1907-17.
2 Kulik LM, Carr BI, Mulcahy MF,
Lewandowski RJ, Atassi B, Ryu RK, et al. Safety
and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with
and without portal vein thrombosis. Hepatology 2008 ;
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3 Barbare JC, Bouché O, Bonnetain F,
Raoul JL, Rougier P, Abergel A, et al.
Randomized controlled trial of tamoxifen in advanced hepatocellular
carcinoma. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 4338-46.
4 Villanueva A, Newell P, Chiang DY,
Friedman SL, Llovet JM. Genomics and signalling pathways
in hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2007 ; 27 :
55-76.
5 Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V,
Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib
in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008 ;
359 : 378-90.
6 Boige V, Barbare JC, Rosmorduc O, Groupe de
travail carcinome hépatocellulaire. Utilisation du sorafenib dans
le traitement du carcinome hépatocellulaire : recommandations
PRODIGE-AFEF. Gastroenterol Clin Biol 2008 ; 32 :
3-7.
|
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