ARTICLE
Auteur(s) : Anaïs Vallet-Pichard, Stanislas Pol
Inserm U-567, unité d’hépatologie, université
René-Descartes–Paris-V, AP–HP, hôpital Cochin, Paris, France
Les co-infections par les virus hépatotropes et par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) sont fréquentes puisque les modes
de transmission sont identiques. L’histoire naturelle du virus de
l’hépatite C (VHC) dans l’infection par le VIH peut schématiquement
se diviser en 2 périodes :
- – la première, avant les multithérapies antirétrovirales
(highly active antiretroviral therapy ou HAART), où l’impact du VHC
sur la morbidité et la mortalité des patients était peu important
puisque les patients mourraient d’infections opportunistes
[1-2] ;
- – la seconde, à l’ère de la HAART, où la mortalité des
patients de cause non hépatique a considérablement diminué et où
l’on voit apparaître les complications des maladies hépatiques qui
deviennent à l’heure actuelle la troisième cause de décès non liés
au VIH [3].
Il est probable que cette tendance négative s’inverse dans
l’avenir, du fait de l’accès au traitement antiviral C des patients
co-infectés par le VIH, avec des résultats presque comparables à
ceux des patients mono-infectés en termes de guérison virologique
[4]. Les mécanismes pathogéniques à l’origine des lésions
hépatiques sont souvent multiples, avec association aux lésions
d’hépatite virale C, d’hépatotoxicité médicamenteuse, de stéatose
ou de stéatopathie non alcoolique (NASH), de lésions liées à
l’alcool ou à la consommation de drogues, de lésions vasculaires
(hyperplasie nodulaire régénérative)… Il a, cependant, été suggéré
que la HAART (notamment les antiprotéases [inhibiteurs de la
protéase ou IP]) pourrait diminuer la sévérité de la maladie
hépatique et la mortalité liée au foie [5-6].
Interactions réciproques entre VIH et VHC avant les
multithérapies antirétrovirales
Prévalence de la co-infection VIH-VHC
Les anticorps anti-VHC sont fréquemment détectés chez les patients
infectés par le VIH (30 % avec les tests Elisa de troisième
génération), avec une fréquence accrue (70 à 90 %) chez les
patients hémophiles et toxicomanes par voie intraveineuse. Ils sont
en général associés à une infection active avec virémie détectable
[7-8]. Du fait des bonnes sensibilités et spécificités de ces tests
et de la restauration immune des patients sous traitement
antirétroviral, le risque de sous-estimation est maintenant faible.
On peut, cependant, recommander chez les patients fortement
immunodéprimés de s’assurer de la présence ou non du virus par la
recherche de l’ARN du VHC par PCR en cas de sérologie négative.
Conséquences réciproques de la co-infection par le VIH et le
VHC
Influence du VHC sur l’histoire naturelle du VIH
Les données anciennes ne montrent pas d’impact clair du VHC sur le
VIH [9-10]. Cependant, des études plus récentes suggèrent un impact
négatif du génotype 1b sur l’évolution spontanée du VIH chez les
patients hémophiles et toxicomanes [11-12]. Par ailleurs,
l’infection par le VHC semble être un facteur important de
comorbidité et de mortalité chez les patients toxicomanes
intraveineux actifs infectés par le VIH [13]. Les mécanismes
expliquant pourquoi le VHC pourrait être un cofacteur d’aggravation
de la maladie VIH incluraient une stimulation immune non spécifique
augmentant la réplication du VIH et la déplétion en cellules T CD4.
Influence du VIH sur l’histoire naturelle du VHC
L’infection par le VIH a un impact négatif sur l’évolution du VHC
[1-2, 8] qui passe par l’augmentation de la virémie du VHC [14,
15]. Cette augmentation de la virémie (entre 2 et 8 fois) diminue
le taux de guérison spontanée à la phase aiguë de 0 à 22 %
(contre 20 à 30 % dans la mono-infection par le VHC)[16-18],
augmente le risque de transmission de la mère à l’enfant qui est 3
fois plus élevé (18 %) que dans la mono-infection par le VHC
(6 %) et le risque de transmission hétérosexuelle qui se situe
autour de 3 % (contre 0 % dans la mono-infection par le
VHC) [19, 20]. L’incidence de l’hépatite C aiguë, acquise par voie
homosexuelle chez les patients infectés par le VIH, est en
augmentation : elle est passée de 6,86 ‰ patients-années
en 2002 à 11,58 ‰ en 2006 [21] (figure 1).
La co-infection par le VIH accélère la progression de la fibrose
et augmente le risque de cirrhose [22-25]. Elle peut entraîner une
fibrose hépatique cholestasiante mortelle, qui est liée à une
toxicité directe du virus dont la charge virale est élevée,
entraînant une accumulation de protéines virales dans le réticulum
endoplasmique et la mort hépatocytaire [26]. Le taux de cirrhose
était, avant la HAART, 2 à 5 fois supérieur chez les patients
co-infectés par rapport aux patients mono-infectés et le temps
moyen entre la contamination et la cirrhose était raccourci. Le
taux annuel de progression de la fibrose était augmenté et
dépendait du taux de CD4, avec une progression plus rapide chez les
patients à moins de 200 CD4 [22, 25]. Les études les plus récentes
chez les patients sous HAART, ayant une immunorestauration,
suggèrent une évolution comparable chez les patients VIH+ et
VIH–.
Interactions réciproques entre VIH et VHC à l’ère des
multithérapies antirétrovirales
Influence du VHC et de son traitement sur le VIH
L’impact du VHC sur la réponse au traitement antirétroviral est
limité. La remontée des CD4 est retardée mais est finalement
obtenue sans association avec une progression de la maladie VIH
[13, 27].
Le traitement antiviral C diminue le taux de CD4 des patients
qu’ils soient ou non traités pour le VIH, justifiant un monitoring
mensuel des taux de CD4 et de la charge virale du VIH pendant la
durée de la bithérapie interféron pégylée et ribavirine
[28-30].
Influence du VIH et de son traitement sur le VHC
La HAART ne permet pas de contrôler la multiplication virale C,
contrairement à ce qui est décrit pour le virus de l’hépatite B
avec certains analogues nucléosidiques.
Par ailleurs, la restauration significative des cellules CD4 et
CD8 sous traitement antirétroviral diminue rarement la charge
virale du VHC [31-32]. Ces données suggèrent que la HAART ne
diminue pas clairement l’incidence de la maladie hépatique associée
à la réplication virale.
Une diminution significative des CD4 pourrait modifier la
répartition des quasi-espèces du VHC, avec un risque potentiel de
sélection des quasi-espèces dont la pathogénie est augmentée [33].
Inversement, étant donné la pathogénie immunomédiée du VHC, la
restauration immunitaire sous HAART pourrait être délétère
(hépatite de restauration immune) [34]. Le nombre de lymphocytes T
CD8 hépatiques dirigés spécifiquement contre les antigènes du VHC
est corrélé à l’activité de la maladie. La HAART restaure à la fois
le nombre de cellules CD4 et CD8. Des cas d’aggravation de la
maladie hépatique ont été décrits parallèlement à la restauration
immune. Les cliniciens doivent prendre en compte ces éléments et
suivre de façon rapprochée les patients co-infectés par le VIH et
le VHC sous traitement antirétroviral.
Se pose aussi la question de la séquence temporelle respective
des 2 traitements (antirétroviral et antiviral). La plupart des
analogues nucléosidiques sont à éviter en association avec la
ribavirine [35] avec un risque d’anémie et de neutropénie accru
pour l’AZT, risque de cytopathie mitochondriale pour didanosine et
D4T [30]. Plus récemment, des études ont suggéré que la prise
d’abacavir était associée à une moins bonne réponse à la bithérapie
interféron pégylée et ribavirine [36]. Par ailleurs, la didanosine
et la stavudine semblent être des facteurs de progression de la
fibrose [35]. Il est donc préférable que le traitement antiviral C
soit proposé en premier, sous réserve que le patient n’ait pas dans
l’immédiat d’indication au traitement antirétroviral [35].
Inversement, il a été suggéré que les IP pourraient diminuer la
sévérité de la maladie hépatique et que les IP, associés à un taux
de CD4 élevé, pourraient avoir un impact bénéfique sur la
progression de la fibrose chez les patients co-infectés [5].
Causes associées de maladie hépatique
Hépatotoxicité des antirétroviraux
Toutes les classes sont potentiellement hépatotoxiques [37, 38]. La
prévalence de cette hépatotoxicité n’est pas bien définie. Le
diagnostic est souvent difficile, car la plupart des patients ne
répondent pas aux critères chronologiques et sémiologiques qui
permettent un diagnostic clair de toxicité médicamenteuse [37]. Les
patients sont polymédicamentés, peuvent consommer de l’alcool ou
des drogues et être co-infectés par le VHC ou le VHB. L’utilisation
des analogues nucléosidiques de la reverse transcriptase
(zidovudine, stavudine, didanosine) peut se compliquer de
microstéatose sévère associée à une acidose lactique [30, 39]. Il a
été récemment rapporté des cas d’hyperplasie nodulaire régénérative
(HNR) avec un lien clair à l’exposition à la didanosine [40].
Les hépatites liées aux IP sont observées chez 2 à 8,5 %
des patients traités, avec un risque augmenté chez les patients
co-infectés par le VHC et le VHB [38]. Une toxicité hépatique est
également associée à l’utilisation des analogues non nucléosidiques
de la reverse transcriptase, notamment des hépatites fulminantes.
Ce risque est augmenté par une hépatopathie sous-jacente [41].
Dans la plupart des cas, les anomalies hépatiques régressent à
l’arrêt du médicament incriminé, en dehors des formes fulminantes
et des cholestases associées aux maladies vasculaires du foie.
L’utilisation d’une autre molécule, par exemple d’un autre IP,
n’entraîne pas de rechute.
Cette hépatotoxicité peut participer à la détérioration du foie
en incluant des mécanismes de stéatohépatite non alcoolique
(NASH).
Autres causes de lésions hépatiques chez les patients
co-infectés par le VIH et le VHC (alcool, drogues, NASH, HNR)
La consommation chronique d’alcool chez les patients infectés par
le VHC a un impact hépatique délétère puisqu’elle augmente les taux
d’ARN du VHC et la progression de la fibrose par le biais de la
stéatose hépatique et de l’hépatite alcoolique [42]. L’arrêt de
l’alcool est donc justifié chez les patients co-infectés pour
limiter l’impact hépatique négatif et améliorer la situation
immune. Environ 30 % des patients ayant le VIH ont une
consommation d’alcool chronique (au moins ancienne) [25]. Enfin,
l’alcool, en lui-même, peut favoriser les toxicités hépatiques
médicamenteuses.
Les drogues (en particulier amphétamine et cocaïne) ont une
toxicité hépatique parfois sévère (hépatite fulminante avec
insuffisance rénale et rhabdomyolyse).
La NASH reliée au syndrome métabolique (associé au diabète, à la
dyslipidémie, au surpoids et à l’HTA) ou à la HAART est un
cofacteur d’aggravation de la maladie hépatique. Le rôle délétère
de la NASH est suggéré par la plus grande fréquence de stéatose, de
corps de Mallory et d’infiltrats à polynucléaires neutrophiles chez
les patients VIH que les patients non VIH, avec un possible effet
de la HAART sur les mitochondries déclenchant la péroxydation
lipidique et la production de cytokines pro-inflammatoires qui
favorisent l’apoptose et la fibrose (figure 2).
Enfin des lésions d’hyperplasie nodulaire régénérative (HNR)
sont possibles chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC,
délétères car évoluant vers l’hypertension portale et ses
complications, indépendamment d’une évolution cirrhogène de
l’hépatopathie [40].
Morbidité et mortalité
La diminution des décès liés au VIH après l’utilisation de la HAART
a entraîné l’émergence des complications liées aux maladies
hépatiques qui deviennent une cause importante de mortalité chez
les patients infectés par le VIH. Les données récentes sur
7 ans de suivi après l’introduction de la HAART, entre 1995 et
2003, chez 20 940 patients infectés par le VIH ont montré qu’en
2003, 215 patients étaient décédés (1 %). Les causes de décès
étaient les suivantes : Sida (40,4 %), maladie hépatique
sévère (12,6 %) et autres (40,4 %) (figure 3). Les maladies
sévères hépatiques étaient d’origine virale C dans 92,6 % des
cas et/ou alcoolique dans 70 % des cas. La mortalité de cause
hépatique était de 12,6 % en 2003, alors qu’elle était par
comparaison de 1,5 % en 1995, 6,6 % en 1997 et
14,3 % en 2001. Cette mortalité hépatique représentait
23,7 % des décès non liés au VIH. La prévalence du carcinome
hépatocellulaire, comme cause de décès, restait élevée en 2003 à
14,8 contre 25 % en 2001. En revanche, l’accès au traitement
pour le VHC était meilleur en 2003 qu’en 2001 (44,4 contre
26,3 %) [3]. Les chiffres actualisés, en 2004, sur 24 000
patients (dont 19,4 % co-infectés par le VHC), retrouvent une
mortalité globale de 1,2 %, avec 34,8 % de mortalité liée
au Sida, 16,7 % liée au foie et 48 % d’autre origine [42]
(figure 3).
Les mécanismes pouvant expliquer l’augmentation de la mortalité
hépatique sont multiples : l’augmentation de la longévité sous
HAART, l’augmentation de la prévalence de la consommation d’alcool
et de la NASH, la toxicité hépatique potentielle de la HAART [24].
Mais à l’inverse, l’accès au traitement antiviral C contrebalance
cet impact négatif [28-30]. Par ailleurs, les IP pourraient avoir
un rôle potentiel bénéfique sur la progression de la maladie
hépatique et pourraient réduire à long terme la mortalité hépatique
[5-6].
Conclusion
Si l’impact du VHC sur l’histoire naturelle du VIH est faible, à
l’inverse, l’impact du VIH sur l’histoire naturelle du VHC est
clair et négatif. Le développement des multithérapies
antitrétrovirales a permis de diminuer les causes de mortalité
liées au VIH mais a permis l’expression des complications liées aux
maladies hépatiques sévères qui sont devenues une des causes
importantes de morbidité et mortalité. Chez les patients
co-infectés, l’augmentation de la durée de vie des patients et de
la prévalence chez ces patients, de la consommation d’alcool et de
la NASH pourraient également expliquer cette mortalité hépatique
accrue. Il est probable que cette tendance négative s’inverse dans
l’avenir, du fait de l’accès au traitement antiviral C qu’il faut
amplifier avec des résultats presque comparables à ceux des
patients mono-infectés en termes de guérison virologique.
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