AGA 2008 : de nouvelles perspectives dans les MICI

ARTICLE

Auteur(s) : Xavier Roblin, Jean-Marc Phelip

Service gastroentérologie, CHU St Etienne

Le retour des helminthes mais in vitro

Blum et al. [1] montrent qu’in vitro, les helminthes interagissent avec l’immunité innée permettant de protéger la souris de colite expérimentale. La lamina propria des souris parasitées produit moins d’INF gamma (0,21 vs 0,7 nanog/mL) et d’IL17 (0,1 vs 0,3 nanog/ml) que celle des souris non parasitées après ingestion de l’antigène responsable de colite expérimentale.

Ce mécanisme pourrait expliquer plus clairement les résultats cliniques favorables de Summers. Alors, doit-on prescrire ces œufs d’helminthes ? On attend depuis plus de deux ans des études cliniques complémentaires d’équipes indépendantes pour se faire une idée.

Place de l’IRM dans le diagnostic de MICI de l’enfant

Ridder et al. [2] rapportent l’intérêt de l’IRM chez 33 enfants suspects de MICI. Les résultats étaient comparés à trois gold standards différents. Ils sont rapportés dans le tableau 1.

Lorsqu’on sépare les résultats entre MC et RCUH, autant l’IRM est d’un appoint diagnostique net dans la MC, autant les résultats pour la RCUH sont mauvais. A noter que la concordance entre les observateurs était bonne dans ce travail.

Ces résultats ne sont pas surprenants et confirment les données de l’adulte en prônant dans l’avenir une place non négligeable de l’IRM dans le diagnostic de MC.

Tableau 1 

Azathioprine et MICI

Si la grossesse fait partie des contre-indications de l’utilisation de l’AZA, de nombreuses publications sont rassurantes sur les risques liés à l’AZA au cours des MICI et grossesse. Shim et al. [3] apportent encore une pierre à cette pensée.

Les auteurs ont comparé l’évolution de la grossesse de 15 femmes porteuses de MICI et traitées par AZA et de 61 femmes porteuses de MICI sans AZA. Les pourcentages de prématurité, fausses couches ou anomalies fœtales étaient comparables entre les deux groupes.

Ainsi, les risques liés à l’AZA (s’il y en a vraiment) sont largement inférieurs aux risques de poussées de MICI si nous choisissons d’arrêter la molécule pendant la grossesse. Mais il faut l’expliquer à nos patients.

Concernant le métabolisme de l’AZA, beaucoup de travaux ont été rapportés cette année. Le dernier consensus de l’AGA en 2006 proposait avant la mise sous AZA de pratiquer un génotypage et un phénotypage de la TPMT (recommandations de grade B).

Daperno et al. [4] ont étudié les taux de mutation du gène de la TPMT et son phénotype dans la population du nord de l’Italie. Pour simplifier, les résultats sont superposables à ceux d’autres populations. Les taux de mutation hétérozygote étaient d’environ 10 % comparables entre les populations avec et sans MICI. Les auteurs sont surpris de retrouver une activité TPMT plus basse chez les patients porteurs de MICI par rapport à la population générale (p = 0,014).

On sait que l’AZA est une prodrogue qui conduit à différents métabolites dont les plus actifs sont les 6-TGN. Ce métabolisme est sous le contrôle d’une enzyme TPMT présentant un polymorphisme génétique et une activité variable d’une personne à l’autre. Schématiquement plus l’activité TPMT est élevée, plus le taux de 6-TGN est bas et inversement.

Il est probable que la baisse de l’activité TPMT observée au cours des MICI par Daperno soit liée soit à une prise de 5ASA qui en diminue l’activité, soit à une hyperhomocystéinémie fréquente au cours des MICI !

L’association 5ASA-AZA peut-elle être à « risque » ?

Alors doit-on comme les auteurs le concluent, se rassurer sur cette association ? Sûrement pas. Des études dynamiques sont les seules à pouvoir démontrer si les 5ASA agissent ou non sur la TPMT en dosant les différents métabolites avant et après l’introduction de 5ASA.

En attendant, restons prudents !

Épidémiologie des MICI

Les auteurs [6] ont voulu étudier, à partir des principales données de registre, les caractéristiques des MICI au-delà de 65 ans en les comparant à un groupe de patients MICI ayant moins de 65 ans. Après 65 ans, les hospitalisations représentaient 25 % des hospitalisations globales des MICI. Après ajustement sur les principales comorbidités, les taux de mortalité hospitalière étaient significativement plus élevés après 65 ans (OR = 3,91 ; IC95 % = 2,5-6,11). Les durées d’hospitalisation postopératoires étaient plus longues. Enfin, les coûts hospitaliers étaient, bien entendu, plus élevés.

D’où l’importance de mieux étudier la prise en charge thérapeutique de ce groupe de patients.

L’évolution des colites gauches sur RCUH est mal connue. Ce point est pourtant très important simplement si l’on se réfère au risque de cancer en fonction de l’étendue au cours de la RCUH.

Tremaine et al. [7] rapportent ainsi un travail rétrospectif de population du comté d’Olmsted. Les auteurs ont ainsi isolé les patients porteurs d’une colite gauche et ont étudié l’évolution de l’extension avec le temps de cette atteinte. Après 5 ans d’évolution, 44 % de ces patients ont vu leur maladie s’étendre à une pancolite. Après une régression logistique, aucune association n’était retrouvée (notamment avec les 5ASA en dose cumulée). Seuls, des taux cumulés élevés de corticoïdes étaient retrouvés comme facteurs associés à cette extension (p = 0,02) constituant probablement plus les témoins d’une forme agressive que leur cause. A noter que très peu de patients n’avaient d’anti-TNF. Manifestement, les différents traitements n’arrivent pas —en dehors peut-être de cette dernière classe— à changer l’histoire naturelle de la maladie. Restons très vigilants dans la surveillance des patients atteints de colite gauche car ce phénotype peut très fréquemment changer avec le temps.

Cancer colorectal et MICI

Lutgens et al. [8] rapportent les résultats d’une méta-analyse sur les facteurs de risque de CCR au cours de la RCUH et de la maladie de Crohn. Les risques cumulés de CCR à 10 ans, 20 ans et plus de 20 ans étaient respectivement de 1 %, 4 % et 14 %. Ces taux étaient plus bas dans les études de population (1 %, 3 % et 9 %) alors qu’ils étaient significativement plus élevés avec les données des centres de références (1 %, 12 %, 44 %). Ce RR était plus élevé pour la RCUH (5,1) que pour la MC iléocolique (3,6). Dans ce travail, la présence d’une colite extensive (RR : 10,5) et le début de la maladie avant 30 ans (RR : 17,7) étaient les seuls facteurs indépendants associés au risque de CCR.

L’association MICI, CSP est responsable d’un phénotype particulier de MICI : mortalité plus élevée, MICI plus quiescente, épargne rectale mais risque élevé de CCR.

Claessen et al. [9] rapportent les résultats d’un travail rétrospectif, multicentrique. Le but était de rechercher s’il y avait des caractéristiques cliniques des CCR en fonction ou non de la présence d’une CSP au cours des MICI. Vingt-sept CCR sur CSP-MICI et 127 CCR sur MICI sans CSP ont été inclus. Les facteurs discriminants sont rapportés dans le tableau 2.

Les décès imputables au CCR sont superposables dans les 2 groupes (30 % vs 18 % ; p = 0,28).

L’hypothèse oncogène des sels biliaires dans cette association se trouve renforcée par l’importance de l’atteinte colique droite.

L. Beaugerie a montré en présentant les premières données de la vaste étude CESAME une augmentation du risque de lymphome sous AZA au cours des MICI.

Setshedi et al. [10] ont rapporté les résultats d’une cohorte de MICI suivie dans un seul centre afin d’apprécier si l’AZA augmentait le risque de cancer au cours des MICI. Mille deux-cent dix-sept patients, dont 55 % ont été traités par AZA, ont été suivis. Si les taux de cancer quel qu’en soit le type étaient comparables entre les groupes avec et sans AZA, le taux de cancer cutané était le double sous AZA (p = 0,01). En analyse multivariée, deux facteurs indépendants étaient associés à un sur-risque de cancer : la durée de la maladie (p = 0,001) et la durée de la prise d’AZA (p = 0,018).

Nous allons attendre avec hâte les résultats de l’étude CESAME dont la puissance est largement plus importante pour confirmer ou non ces résultats.

Tableau 2 

L’utilisation de l’allopurinol avec l’AZA : une combinaison d’avenir dans certains cas !

Ainsi ce choix thérapeutique ne peut se discuter que chez les patients ayant une résistance « pharmacologique » à l’AZA (ratio 6MMP/6-TGN très élevé) avec une efficacité à moyen terme acceptable. Malgré tout, cela impose d’avoir la possibilité d’obtenir les résultats des différents métabolites de l’AZA, coûteux et non remboursés en pratique générale !

Les anti-TNF

Adalimumab

L’étude rapportée par Panaccione et al. [12] est le suivi à un an de ces patients. Tous les patients inclus dans ce nouveau travail acceptaient d’être traités en ouvert par adalimumab 40 mg/15 jours ou toutes les semaines en cas d’échappement clinique. Les résultats sont rapportés dans le tableau 3 : le groupe ITT représente l’ensemble des patients, quelle que soit la réponse après induction, et le groupe répondeur, ceux ayant présenté une baisse du CDAI de 70 points à S4.

Ainsi ce travail rapporte des taux de réponse soutenue intéressants sous adalimumab après un échec de première ligne avec l’infliximab. L’essai GAIN est transformé.

Tableau 3 

Après GAIN, le suivi à 2 ans de l’étude CHARM

Le but de cette nouvelle présentation [13] était de rapporter les résultats à 2 ans chez des patients ayant été traités en ouvert par adalimumab un an de plus après l’essai CHARM. Chez les 145 patients en rémission clinique à S56 (fin de CHARM), 77 % restaient en rémission clinique à 2 ans. Dans le sous-groupe des 123 patients ayant répondu à S4 après le schéma d’induction, ces patients restaient en rémission dans 79 % des cas à 2 ans.

Ces deux travaux montrent manifestement que la réponse à l’adalimumab se maintient avec le temps. La question d’avenir est de savoir quels patients pourraient être sevrés d’anti-TNF et au bout de combien de temps. Une étude du GETAID est en cours pour répondre à cette question.

La perte d’efficacité des anti-TNF sous infliximab à la dose de 5 mg/kg/j. est une de nos préoccupations. Deux choix sont possibles : optimiser l’infliximab en raccourcissant les interdoses ou en doublant l’infliximab, ou changer d’anti-TNF et passer à l’adalimumab selon le protocole GAIN. En cas de perte d’efficacité de l’adalimumab, la molécule peut être prescrite toutes les semaines mais que convient-il de faire si la perte d’efficacité persiste ?

Allez et al. ont montré qu’une troisième ligne d’anti-TNF est possible et peut-être un jour, pourrons-nous discuter dans cette indication du natalizumab dont les résultats sont intéressants mais qui comporte un risque non négligeable de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

L’équipe de Rutgeerts et al. [14] rapporte les résultats originaux de 3 doses d’adalimumab (80 mg par semaine pendant 3 semaines) pour « récupérer » une réponse clinique. Vingt-cinq patients en échappement à l’adalimumab ont été inclus. Quinze (60 %) ont présenté une réponse clinique (12 une réponse partielle et 3 totale). Dix des 15 patients ont pu ensuite maintenir la réponse clinique après baisse de l’adalimumab à 40 mg par semaine. Les taux sériques d’adalimumab ont été dosés chez certains patients. Si, bien entendu, ces taux ont augmenté après intensification de la dose, il n’y avait pas de différence entre le groupe répondeur et le groupe non répondeur. Ce travail d’intensification de doses est intéressant, mais il doit être confirmé par une étude plus large.

L’infliximab

Step up, Top down : une suite avec la mise en exergue de la cicatrisation muqueuse

Baert et al. [15] rapportent le suivi sur 4 ans de patients ayant eu un schéma thérapeutique soit Step up, soit Top down. A la fin des 2 premières années, les patients inclus avaient une endoscopie de contrôle avec calcul du score SES. Les patients devaient être suivis pendant deux années supplémentaires. Quarante-deux patients ont été suivis pendant les 4 ans de ce travail (23 en Top down et 19 en Step up). Les patients présentant une cicatrisation muqueuse à 2 ans (SES = 0) restaient en rémission clinique de manière significativement plus fréquente (68 % vs 35 % : p = 0,004) ; tous ces patients sauf un ont pu être sevrés de l’infliximab. Les taux de rémission durable étaient plus élevés en cas de cicatrisation muqueuse obtenue en traitement Top down (76 % vs 40 % ; p = 0,27). Le faible effectif n’a sans doute pas permis d’obtenir la significativité.

Deux conclusions en résultent : 1) la cicatrisation muqueuse obtenue après un schéma Top down paraît changer l’histoire naturelle de la maladie. Il faut se rappeler à l’inverse que la cicatrisation muqueuse sous IS ou stéroïdes n’a jamais montré qu’elle changeait cette histoire naturelle. Il est possible que des différences moléculaires expliquent ces différences ; 2) il s’agit là d’un élément complémentaire pour l’attitude Top Down en attendant les résultats de l’essai SONIC.

La cicatrisation muqueuse a été rapportée dans d’autres travaux.

L’équipe de Louvain [16] a recherché si l’utilisation de l’infliximab toutes les 8 semaines permettait d’obtenir plus de cicatrisation muqueuse qu’un traitement épisodique par infliximab. Les auteurs ont étudié rétrospectivement les données de 263 patients ayant eu une réponse clinique au schéma d’induction et une surveillance endoscopique. Soixante et un pour cent des patients ont présenté une cicatrisation muqueuse (40 % totale et 21 % partielle) après une médiane de 4 perfusions. L’utilisation d’un traitement continu toutes les 8 semaines était fortement associée à une cicatrisation muqueuse : OR : 2,75 ; IC 95 % = 1 ,45-4,88 ; p < 0,001. L’utilisation d’IS n’était pas associée à la présence ou non d’une cicatrisation muqueuse ; enfin, la présence d’une cicatrisation muqueuse était fortement associée à une réponse clinique soutenue (p < 0,01).

Deux remarques : les résultats rapportés ne représentent que les patients ayant répondu au schéma d’induction. Enfin, il faut absolument avoir une définition consensuelle de la cicatrisation muqueuse. Sans cela, il sera réellement difficile d’avancer sur ce point.

La même équipe a recherché si l’utilisation de l’infliximab diminuait au long cours le recours à une chirurgie majeure (résection ou stricturoplastie). Les essais ACCENT 1 et 2 avaient montré sur un suivi de 1 an que les patients sous infliximab toutes les 8 semaines avaient eu moins recours à l’hospitalisation et à la chirurgie.

Les auteurs [17] ont repris la cohorte des 61 patients traités par infliximab depuis 1995. La figure 1 montre les taux de chirurgie majeure en fonction de la réponse à l’infliximab.

Les différences dans chaque sous-groupe étaient significatives (p < 0,05). Les auteurs montrent que le traitement continu diminue le taux d’hospitalisation et de chirurgie.

Que faire devant une pochite réfractaire ?

C’est à cette question que Ferrante et al. [18] ont tenté de répondre. La pochite est fréquente après colectomie avec AIA avec réservoir (environ 50 % à un an). Les taux de pochites réfractaires aux antibiotiques sont d’environ 20 % à 7 ans.

Les auteurs ont rapporté les résultats de l’infliximab chez 24 patients porteurs de pochites réfractaires (100 % d’échec aux antibiotiques, 41 % avec en plus des 5ASA, 7 % des probiotiques, 54 % de l’AZA et 26 % des corticoïdes). Ce travail étant rétrospectif, un patient sur 2 seulement a eu le schéma d’induction classique d’infliximab (S0, S2, S6). A 10 semaines, 88 % des patients présentaient une réponse clinique et 33 % une rémission clinique. Lorsque le score PDAI était calculé, celui-ci passait de 9 à 5 après infliximab (p = 0,002).

Ce travail est limité par son caractère rétrospectif et sa faible puissance. Un travail prospectif et randomisé s’impose pour confirmer ces résultats dans cette indication.

Le certolizumab

Résultats préliminaires de l’étude Welcome

Il s’agit manifestement d’une nouvelle possibilité en cas d’échec d’une première ligne d’anti-TNF à mettre en rapport avec le regret qu’il n’y ait pas de groupe contrôle pour cette induction à l’inverse de l’essai GAIN !

Des nouvelles concernant l’anti IL12-23p40 (Ustekinumab) dans la MC

Cette année, les auteurs [20] tentent d’apprécier s’il existe finalement une corrélation entre l’efficacité de la molécule et une CRP > 10. La figure 2 résume les résultats.

Ces résultats sont comparables chez les patients ayant eu de l’infliximab au préalable. En cas de CRP > 10, les taux sont de 75 % vs 20 % si la CRP était inférieure à 10.

L’utilisation de la CRP > 10 pour trouver une supériorité de la molécule par rapport au placebo nous rappelle le travail princeps sur le certolizumab en induction de Schreiber et al. Un essai de phase 2 n’est pas un essai de phase 3. Arrêtons d’en faire des études de comparaison quand cela arrange les auteurs !

MICI et situations particulières : grossesse, récidives postopératoires

Concernant la récurrence clinique après colectomie et anastomose iléoanale au cours de la MC, Reinisch et al. [22] ont rapporté un nouvel essai de prévention. Les auteurs ont comparé dans un essai multicentrique, randomisé en double aveugle 4 g/j de mésalamine à 2,5 mg/j d’AZA. Aucune différence entre les deux bras n’était rapportée tant sur la récidive clinique (CDAI > 200 et augmentation de ce score de plus de 70 points) que sur l’aggravation du score endoscopique de Rutgeerts anastomotique.

Encore une fois, le design de l’étude (après le travail d’Hanauer et celui d’Ardizzone) est discutable. Dans ce cas, on aurait aimé que l’étude randomise les patients juste après la chirurgie. Il est possible que finalement, la thérapeutique proposée arrive trop tard !

Bien sûr, ce florilège de travaux n’est qu’un petit aperçu biaisé par les auteurs de tous les travaux présentés sur le thème des MICI cette année ; pour en savoir plus, les plus courageux n’auront plus qu’à ouvrir l’épais Gastroenterology de tous les abstracts.

Références

2 Ridder LD, Horsthuis K, Smets AM, Nievelstein RA, van Leewen M, Benninga MA, et al. Magnetic resonance imaging for suspected IBD in a pediatric population. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A201.

3 Shim LS, Simring A, Murray H, Eslick GD, Weltman MD. The effects of azathioprine or 6-mercaptopurine on birth outcome in women with IBD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A344.

4 Daperno M, Canaparo R, Sostegni R, Verneto A, Serpe L, Calvo PL, et al. Genotype and phenotype analysis of TPMT in a northern Italian population. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A206.

5 Daperno M, Sostegni R, Canaparo R, Verneto A, Serpe L, Blanco I, et al. Mesalamine does not impact on TPMT activity in IBD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A205.

6 Ananthakrishnan AN, McGinley EL, Binio DG. IBD in the ederly is associated with worse outcomes : A national study of hospitalizations. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A499.

7 Tremaine W, Timmons LJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Pardi DS, Sandborn WJ, et al. Proximal extension of left sided ulcerative colitis : A population based study. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A5.

8 Lutgens MW, Van der Heijden G, Vleggaar FP, Oldenburg B. A comprehensive metaanalysis of the risk of CRC in IBD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A33.

9 Claessen MM, Lutgens MW, van Buuren H, Oldenburg B, Tytgat K, Siersema PD, et al. More right sided IBD associated CRC in patients withprimary sclerosing cholangitis. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A34.

10 Setshedi M, Epstein D, Hift R, Winter TA, Watermeyer GA. Risk of malignancy in IBD treated with AZA or 6-MP : The cape town experience. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A140.

11 Leung Y, Sparrow M, Hanauer S. Long term safety and efficacy of allopurinol and AZA or 6-MP in patients with IBD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A209.

12 Panaccione R, Sandborn W, D’Haens G, Enns RE, Wolf DA, Lomax KG, et al. Adalimumab maintains long term remission in moderately to severely active CD after infliximab failure : 1 year follow up of Gain trial. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A133.

13 Panaccione R, Colombel JF, Sandborn W, Rutgeerts P, D’Haens G, Lomax KG, et al. Adalimumab maintains long term remission in moderately to severely active CD through 2 years. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A134.

14 Karmiris K, Noman M, Paintaud G, Ferrante M, Duvau AC, Degenne D, et al. A 3 week course weekly administered adalimumab as a rescue therapy for patients with CD who lost response to 40mg weekly : Relationship with adalimumab trough serum levels. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A640.

15 Baert FL, Mootgart L, Van Assche G, et al. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in early CD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A640.

16 Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, Noman M, Van Assche G, Hoffman I, et al. Maintenance Q8 therapy of CD with infliximab is associated with endoscopic mucosal healing in the long term. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A133.

17 Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, Noman M, Van Assche G, Hoffman I, et al. Infliximab therapy for refractory CD decreases the long term need for bowel surgery. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A134.

18 Ferrante M, D’Haens G, Dewitt O, Baert FJ, Geboes K, Van Assche G, et al. Efficacy of infliximab in refractory pouchitis and CD related complications of the pouch : A Belgian case series. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A68.

19 Vermeire S, Abreu M, D’Haens G, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol in patients with active CD who previously lost response or were intolerant to infliximab : open label induction preleminary results of the welcome study. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A67.

20 De Villiers J, Toedter G, Lang Y, Blank M, Sandborn WJ. Relationship of CRP with clinical response following therapy with monoclonal antibody to IL12/23 p-40 (Ustekinumab) in CD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A491.

21 Jharap B, de Boer N, van der Woude C, Hommes D, Stokkers PC, de Jong D, et al. Thiopurine metabolite measurements during pregnancy in mother and child. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A69.

22 Reinisch, W, Angelberger, et al. A double blind, double dummy, randomized, controlled, multicenter trial on efficacy and safety of AZA vs mesalamine for prevention of clinical relapses in CD patients with postoperative moderate or severe endoscopic recurrence. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A70.