ARTICLE
Auteur(s) : Catherine Julié
Service d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques, Hôpital
Ambroise Paré, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 9 avenue
Charles de Gaulle, 92100 Boulogne Billancourt et UFR de médecine
Paris Ile-de-France Ouest, Université
Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines
Des données récentes ont montré l’association de lésions
histologiques du parenchyme hépatique avec la chimiothérapie [1,
2]. En raison de l’usage de plus en plus extensif de la
chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer colorectal métastatique,
ces données proviennent principalement des patients porteurs de
carcinome colorectal métastatique traités par chimiothérapie
préopératoire. Nous allons donc centrer cette mini-revue sur les
lésions hépatiques observées après chimiothérapie préopératoire
pour métastase hépatique de cancer colorectal.
En effet, les récents progrès liés à une plus grande efficacité
des protocoles de chimiothérapie ainsi qu’à l’introduction de
thérapeutiques ciblées, ont ouvert de nouvelles perspectives dans
le traitement des métastases hépatiques des cancers colorectaux,
tant résécables que non résécables. Cependant, l’enthousiasme pour
la chimiothérapie néoadjuvante a été un peu tempéré par la
publication de lésions histologiques du parenchyme hépatique non
tumoral associées à la chimiothérapie préopératoire, et qui
pourraient éventuellement augmenter le risque opératoire.
Dans cette mini-revue, nous allons tout d’abord décrire les
lésions hépatiques associées à la chimiothérapie ainsi que leur
diagnostic histologique, puis nous intéresser à la corrélation
entre le type des lésions et le type de chimiothérapie. Enfin, nous
aborderons l’impact clinique de ces lésions.
Lésions histologiques associées à la chimiothérapie
Deux types de lésions histologiques associées à la chimiothérapie
ont été rapportés : lésions vasculaires d’une part et
stéatopathie métabolique d’autre part.
Lésions vasculaires
Rubbia-Brandt et al. [3] ont été les premiers à décrire des lésions
vasculaires du parenchyme hépatique non tumoral dans les pièces
opératoires de patients ayant subi une résection hépatique après
chimiothérapie. Les auteurs ont observé des lésions de dilatation
sinusoïdale et d’hémorragie dans 51 % des pièces de résection
hépatique après chimiothérapie, alors que chez les patients traités
par chirurgie seule, le parenchyme hépatique était normal. Ces
lésions correspondaient macroscopiquement à l’aspect de « foie
bleu » que chirurgiens et pathologistes connaissent bien (figure 1).
Histologiquement, les lésions commencent dans la zone
centrolobulaire, consistent essentiellement en une dilatation et
congestion sinusoïdale souvent sévères, et peuvent être
éventuellement associées à une occlusion fibreuse de la veine
centrolobulaire ou à une hyperplasie nodulaire régénérative. Comme
ces lésions sinusoïdales étaient identiques à celles de la maladie
veino-occlusive, ou syndrome d’obstruction sinusoïdale, les auteurs
ont donné le nom de syndrome d’obstruction sinusoïdale (SOS) à ces
lésions vasculaires associées à la chimiothérapie. L’hypothèse
pathogénique proposée est celle d’une lésion toxique initiale sur
la cellule endothéliale sinusoïdale, aboutissant à la rupture de la
paroi sinusoïdale.
L’hyperplasie nodulaire régénérative est définie comme des
nodules non néoplasiques qui ne sont pas délimités par des septa
fibreux. Sur le plan pathogénétique, cette lésion serait liée à une
modification du flux intra-hépatique. L’hyperplasie nodulaire
régénérative peut entraîner une hypertension portale et une
cholestase.
Les lésions vasculaires hépatiques peuvent évoluer vers une
fibrose extensive pouvant atteindre un aspect histologique de
cirrhose.
Stéatopathie métabolique
La stéatopathie métabolique, ou non alcoolique, représentant
l’ensemble des pathologies hépatiques associées à l’accumulation de
graisse dans les hépatocytes, correspond à la manifestation
hépatique de l’insulino-résistance, qui est une composante du
syndrome métabolique [4-6]. La prévalence de la stéatopathie non
alcoolique en Amérique du Nord et dans les régions similaires varie
de 3 à 23 % [7], et son épidémiologie est analogue à celle de
l’obésité [8, 9].
Les aspects histologiques de la stéatopathie non alcoolique sont
d’une part la stéatose, et d’autre part la stéatohépatite non
alcoolique (NASH).
La stéatose, qui correspond à l’accumulation de graisse
dans le cytoplasme hépatocytaire, représente la manifestation la
moins sévère de la stéatopathie non alcoolique. La
stéatohépatite non alcoolique est une forme plus sévère,
évoluant vers la cirrhose dans 20 % des cas [10]. Son
diagnostic histologique repose sur une combinaison de lésions [11,
12], les lésions le plus souvent observées étant la stéatose, la
ballonnisation hépatocytaire, l’inflammation lobulaire et la
fibrose périsinusoïdale. D’autres lésions telles que les corps de
Mallory peuvent aussi être présentes. Vauthey et al. [13] ont
récemment décrit la présence de stéatohépatite non alcoolique après
chimiothérapie préopératoire. L’évolution de la stéatose vers la
stéatohépatite non alcoolique pourrait être due au stress oxydatif
induit par la chimiothérapie [14, 15].
Ces lésions histologiques ne sont pas mutuellement exclusives.
Par exemple, un patient avec stéatose peut développer une
stéato-hépatite et/ou des lésions vasculaires.
Diagnostic histologique
Lésions vasculaires
Rubbia-Brandt et al. [3] ont proposé un système de grading des
lésions sinusoïdales en fonction de leur extension dans le lobule
(figure 2) : le
grade 1 correspond à une extension centro-lobulaire limitée à un
tiers de la surface lobulaire, le grade 2 correspond à une
extension aux deux tiers de la surface lobulaire, le grade 3
correspond à une atteinte de la totalité de la surface du lobule.
Stéatopathie métabolique
La stéatose se définit comme la présence de vacuoles de
graisse dans le cytoplasme hépatocytaire, et peut être gradée selon
le pourcentage d’hépatocytes atteints. Habituellement, une stéatose
est considérée comme sévère quand plus de deux tiers des
hépatocytes sont atteints (figure 3).
Le diagnostic histologique de la stéatohépatite non
alcoolique repose sur une combinaison de lésions, parmi
lesquelles des lésions hépatocytaires (figure 4).
L’évaluation histologique reste le seul moyen d’affirmer la
présence de lésions hépatocytaires, et donc de distinguer la
stéatohépatite d’une « simple » stéatose [11]. Vauthey et
al. [13] ont utilisé le score de Kleiner pour le diagnostic de
stéatohépatite. Ce score d’activité, développé et validé sur
biopsie hépatique, comprend trois items (stéatose, inflammation
lobulaire et ballonnisation hépatocytaire), qui sont chacun
semi-quantifiés, puis additionnés [16]. Cependant, le diagnostic de
stéatohépatite peut parfois être rendu difficile sur une pièce
opératoire par la présence « d’hépatite chirurgicale »
qui est induite par la manipulation peropératoire du foie.
L’hépatite chirurgicale a été décrite par Aloïa et al. dans
41 % de leurs cas, par la présence de nombreux polynucléaires
neutrophiles disséminés dans le parenchyme hépatique (figure 5) [17]. Ces
cellules inflammatoires peuvent, si elles sont situées dans un
parenchyme hépatique par ailleurs stéatosique, masquer ou au
contraire imiter une stéatohépatite.
Ces lésions histologiques présentent souvent une distribution
irrégulière dans le parenchyme hépatique, ce qui rend leur
diagnostic par biopsie percutanée difficile. C’est pourquoi
certains auteurs conseillent d’effectuer, chez les patients à haut
risque de lésions hépatiques, l’évaluation des lésions induites par
la chimiothérapie par laparoscopie avec inspection macroscopique du
parenchyme hépatique et éventuellement biopsie chirurgicale
[13].
Corrélation des lésions avec le type de chimiothérapie
Lésions vasculaires
Plusieurs études rétrospectives ont démontré la relation entre
oxaliplatine et lésions vasculaires hépatiques [3, 13, 17-19]. Dans
l’article de Rubbia-Brandt et al. [3], les lésions vasculaires
étaient fortement corrélées à l’administration d’oxaliplatine,
puisqu’elles étaient présentes chez 74 % des patients traités
par 5FU-oxaliplatine et 88 % des patients traités par
5FU-oxaliplatine-irinotécan (comparé à 23 % pour les patients
traités par irinotécan). D’autres études rétrospectives ont aussi
démontré une forte association entre les lésions vasculaires et
l’administration d’oxaliplatine. Dans l’étude de Vauthey et al.
[13], les lésions sinusoïdales étaient présentes près de cinq fois
plus souvent chez les patients traités par oxaliplatine que chez
ceux traités par irinotécan (19 % contre 4 %). Dans
l’étude d’Aloïa et al. [17], le taux de lésions vasculaires chez
les patients traités par oxaliplatine était de 54 %. Ce taux
était de 61 % dans la série de Mehta et al [18], avec en
particulier un taux de lésions vasculaires de grade 1
significativement plus élevé chez les patients traités par
oxaliplatine que chez ceux traités par une autre drogue et ceux
traités par chirurgie seule (53 % contre 27 et 23 %).
Dans la série de Pawlik et al. [19], le taux de dilatations
sinusoïdales de grade 3 était de 10 % après traitement par
oxaliplatine, comparé à 0 % pour les patients qui n’avaient
pas reçu de chimiothérapie. Ces études n’ont pas montré de
corrélation entre la dose cumulative d’oxaliplatine et la présence
de lésions sinusoïdales. Cependant, dans l’étude d’Aloïa et al., la
fréquence des lésions vasculaires sévères (comme une nécrose
hémorragique centro-lobulaire) augmentait avec le nombre de cycles
[17]. Dans l’étude prospective que nous avons effectuée sur les
pièces opératoires de 57 patients inclus dans l’essai
multicentrique de l’EORTC 40983, nous avons confirmé la relation
entre la chimiothérapie néoadjuvante à base d’oxaliplatine et les
lésions sinusoïdales, qui étaient présentes dans 48 % des cas
après 6 cycles de Folfox, et chez seulement 11 % des patients
traités par chirurgie seule [20]. Surtout, dans notre étude, les
lésions sinusoïdales grade 2-3, étendues à plus d’un tiers de la
surface lobulaire, étaient spécifiques de la chimiothérapie
(41 % contre 0 % dans le groupe chirurgie seule).
Une étude récente a montré de façon très intéressante que
l’association de bevacizumab au schéma 5FU/Ox protège le parenchyme
hépatique des lésions vasculaires [21]. En effet, dans cette étude,
le taux de lésions de dilatation sinusoïdale était plus bas chez
les 62 patients traités par bevacuzimab que chez les 43 patients
traités par 5FU/Ox seul (lésions sinusoïdales quel que soit leur
grade : 27 % contre 53 %, lésions grade 2-3 :
8 % contre 28 %).
Stéatopathie métabolique
La relation entre chimiothérapie et stéatose n’est pas
claire. Certaines études suggèrent que les patients ayant reçu de
la chimiothérapie développent plus souvent une stéatose [19,
22-25], tandis que d’autres ne montrent pas de corrélation entre
chimiothérapie et stéatose sévère, quand cette stéatose est
distinguée de la stéatohépatite [13].
Deux études ont montré une augmentation de l’incidence de
stéatohépatite non alcoolique chez les patients traités par
chimiothérapie préopératoire pour métastases hépatiques de cancer
colorectal. Fernandez et al. [26] ont noté un score de NASH
significativement plus élevé chez les patients qui avaient reçu une
chimiothérapie préopératoire (principalement à base d’irinotécan)
que ceux qui avaient été traités par 5FU ou qui n’avaient pas eu de
chimiothérapie. Dans l’étude multicentrique de Vauthey et al. [13],
l’irinotécan était la seule drogue associée à la présence de NASH.
Ces deux études soulignaient le rôle de l’obésité dans le
développement de la NASH. En effet, dans l’étude de Fernandez et
al. [26], un IMC élevé était significativement corrélé à un score
de NASH élevé. Dans l’étude de Vauthey et al. [13], le risque de
stéatohépatite était plus élevé chez les patients avec un IMC
supérieur à 25 kg/m2. Les auteurs recommandent donc
la prudence quand un traitement à base d’irinotécan est envisagé
chez un patient avec un BMI supérieur à 25 kg/m2,
surtout si ce patient est un candidat potentiel à une résection
hépatique majeure.
Impact clinique
Si les lésions histologiques associées à la chimiothérapie sont
maintenant bien décrites, la relation entre ces lésions et
l’évolution clinique est moins bien définie. Quelques études se
sont intéressées aux éventuelles conséquences cliniques des lésions
histologiques de la chimiothérapie.
Lésions vasculaires
Vauthey et al. [13] ont confirmé d’autres résultats [27] selon
lesquels une chimiothérapie à base d’oxaliplatine ne dépassant pas
six cycles n’entraîne pas d’augmentation de la morbidité ou de la
mortalité après résection hépatique. Ces auteurs ont montré que les
lésions vasculaires augmentent le risque de saignement opératoire
mais n’augmentent pas la morbidité ou la mortalité périopératoire.
En particulier, il n’a pas été observé de décès parmi les 22
patients avec des lésions sinusoïdales modérées à sévères (grade
2-3). Dans l’étude d’Aloïa et al. [17], seules les lésions
vasculaires sévères (nécrose hémorragique centro-lobulaire et
hyperplasie nodulaire régénérative) étaient associées à une
augmentation des transfusions peropératoires.
Stéatopathie métabolique
Dans l’étude de Berhns et al. [23], les patients avec
stéatose modérée à sévère présentaient une morbidité
périopératoire et un taux de mortalité plus élevés que les patients
avec stéatose légère ou qui n’avaient pas de stéatose. Cependant,
pour Kooby et al. [25], si la stéatose est associée à un plus grand
risque de complications, en particulier de complications
infectieuses, elle n’a pas d’impact significatif sur la mortalité.
La stéatohépatite semble être une entité plus dangereuse.
Fernandez et al. [26] ont rapporté le premier cas d’insuffisance
hépatique imputé à une stéatohépatite due à la chimiothérapie, chez
un patient avec un IMC de 35 kg/m2. Vauthey et al.
[13] ont rapporté une augmentation du taux de mortalité à trois
mois chez les patients avec stéatohépatite (taux de 15 %,
comparé à 2 % pour les patients qui n’avaient pas de
stéatohépatite). En particulier, les patients avec stéatohépatite
avaient un risque plus élevé de décès par insuffisance hépatique
postopératoire.
Conclusion
La chimiothérapie est sans aucun doute associée à des lésions
histologiques du parenchyme hépatique. Ces lésions consistent,
d’une part, en des lésions vasculaires et, d’autre part, en une
stéatohépatite non alcoolique.
Les lésions vasculaires consistent essentiellement en une
dilatation et hémorragie sinusoïdale, et sont plus fréquentes avec
l’oxaliplatine. Seules les lésions vasculaires les plus sévères
(nécrose hémorragique centro-lobulaire et hyperplasie nodulaire
régénérative) ont un impact clinique, avec un plus grand risque de
saignement peropératoire. L’association de bevacizumab à la
chimiothérapie conventionnelle aurait un effet protecteur sur les
lésions sinusoïdales.
La relation entre la chimiothérapie et la stéatose n’est pas
claire.
La stéatohépatite est plus fréquente avec l’irinotécan, et est
observée plus fréquemment chez les patients avec un IMC élevé. Une
étude a rapporté un taux de mortalité postopératoire plus élevé
chez les patients avec stéatohépatite.
Afin d’éviter des lésions histologiques hépatiques chroniques
éventuellement plus évolutives, qui pourraient empêcher une
chirurgie curative, il est recommandé, chez les patients avec des
métastases hépatiques initialement non résécables, d’effectuer la
chirurgie dès que les métastases deviennent résécables. Les
patients avec des métastases hépatiques résécables peuvent
bénéficier d’une chimiothérapie néoadjuvante, mais ne doivent pas
non plus recevoir une chimiothérapie trop longue [28].
Addendum
Le nombre de publications sur ce sujet d’actualité augmente
rapidement. C’est pourquoi je vous propose quelques références
supplémentaires, d’articles sortis depuis la remise de mon
manuscript. Je souhaite insister particulièrement sur la série
strasbourgeoise (Nakano et al.), qui suggère que les lésions
sinusoïdales sont associées à un plus grand taux de complications
après hépatectomie majeure.
- – Nakano H, Oussoultzoglou E, Rosso E, Casnedi S,
Chenard-Neu MP, Dufour P, et al. Sinusoidal injury increases
morbidity after major hepatectomy in patients with colorectal liver
metastases receiving preoperative chemotherapy. Ann Surg
2008 ; 247 : 118-24.
- – Kandutsch S, Klinger M, Hacker S, Wrba F, Gruenberger
B, Gruenberger T. Patterns of hepatotoxicity after chemotherapy for
colorectal cancer liver metastases. Eur J Surg Oncol 2008 ;
doi: 10.1016/j.ejso.2008.01.001.
- – Aloysius MM, Zaitoun AM, Beckingham IJ, Neal KR,
Aithal GP, Bessell EM, et al. The pathological response to
neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX-4 for colorectal liver
metastases: a comparative study. Virchows Arch 2007 ;
451 : 943-8.
Remerciements
J’adresse mes plus vifs remerciements au Pr Emmanuel Mitry (Service
d’Hépato-Gastroentérologie et Oncologie Digestive, Hôpital Ambroise
Paré) pour ses conseils précieux.
Références
1 Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM, Lauwers GY,
Vauthey JN, Abdalla EK. Chemotherapy-associated
hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases. Br J
Surg 2007 ; 94 : 274-86.
2 Morris-Stiff G, Tan YM, Vauthey JN. Hepatic complications
following preoperative chemotherapy with oxaliplatin or irinotécan
for hepatic colorectal metastases. Eur J Surg Oncol 2007 (in press)
doi : 10.1016/J. ejso.2007.07.007.
3 Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P,
Roth AD, Brezault C, Le Charpentier M, et al.
Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with
oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic
colorectal cancer. Ann Oncol 2004 ; 15 : 460-6.
4 Salt 2nd WB. Nonalcoholic fatty liver disease
(NAFLD) : a comprehensive review. J Insur Med 2004 ;
36 : 27-41.
5 Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G,
Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, et al.
Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic
syndrome. Hepatology 2003 ; 37 : 917-23.
6 Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N,
Nakagawa T, Taniguchi H, Fujii K, et al. The
metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver
disease. Ann Intern Med 2005 ; 143 : 722-8.
7 Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic
fatty liver disease. Gastroenterology 2002 ; 122 :
1649-57.
8 McCullough AJ. Update on nonalcoholic fatty liver
disease. J Clin Gastroenterol 2002 ; 34 : 255-62.
9 Mulhall BP, Ong JP, Younossi ZM. Non-alcoholic
fatty liver disease : an overview. J Gastroenterol Hepatol
2002 ; 17 : 1136-43.
10 McCullough AJ. Pathophysiology of nonalcoholic
steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 2006 ; 40(Suppl
1) : S17-S29.
11 Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis : pathologic
features and differential diagnosis. Semin Diagn Pathol 2005 ;
22 : 330-8.
12 Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM,
Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic
steatohepatitis : a proposal for grading and staging the
histological lésions. Am J Gastroenterol 1999 ; 94 :
2467-74.
13 Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, Wu TT,
Zorzi D, Hoff PM, et al. Chemotherapy regimen
predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after
surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006 ;
24 : 2065-72.
14 Laurent A, Nicco C, Chéreau C,
Goulvestre C, Alexandre J, Alves A, et al.
Controlling tumor growth by modulating endogenous production of
reactive oxygen species. Cancer Res 2005 ; 65 :
948-56.
15 Alexandre J, Nicco C, Chéreau C,
Laurent A, Weill B, Goldwasser F, et al.
Improvement of the therapeutic index of anticancer drugs by the
superoxide dismutase mimic mangafodipir. J Natl Cancer Inst
2006 ; 98 : 236-44.
16 Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M,
Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al.
Design and validation of a histological scoring system for
nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005 ; 41 :
1313-21.
17 Aloia T, Sebagh M, Plasse M, Karam V,
Lévi F, Giacchetti S, et al. Liver histology and
surgical outcomes after preoperative chemotherapy with fluorouracil
plus oxaliplatin in colorectal cancer liver metastases. J Clin
Oncol 2006 ; 24 : 4983-90.
18 Mehta NN, Ravikumar R, Coldham CA, Buckels JA, Hubscher SG,
Bramhall SR, et al. Effect of preoperative chemotherapy on liver
resection for colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol 2007
(in press) doi : 10.1016/J.ejso.2007.09.007.
19 Pawlik TM, Olino K, Gleisner AL,
Torbenson M, Schulick R, Choti MA. Preoperative
chemotherapy for colorectal liver metastases : impact on
hepatic histology and postoperative outcome. J Gastrointest Surg
2007 ; 11 : 860-8.
20 Julié C, Lutz MP, Aust DA, Kandutsch S,
Collette L, Praet M, et al. Pathological analysis of
hepatic injury after oxaliplatin-based neoadjuvant chemotherapy of
colorectal cancer liver metastases. Results of the EORTC Intergroup
phase III study 40983 (abstract). J Clin Oncol 2007 :
25 ; (abstract 241).
21 Ribero D, Wang H, Donadon M, Zorzi D,
Thomas MB, Eng C, et al. Bevacizumab improves
pathologic response and protects against hepatic injury in patients
treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver
metastases. Cancer 2007 ; 110 : 2761-7.
22 Peppercorn PD, Reznek RH, Wilson P,
Slevin ML, Gupta RK. Demonstration of hepatic steatosis
by computerized tomography in patients receiving
5-fluorouracil-based therapy for advanced colorectal cancer. Br J
Cancer 1998 ; 77 : 2008-11.
23 Behrns KE, Tsiotos GG, DeSouza NF,
Krishna MK, Ludwig J, Nagorney DM. Hepatic steatosis
as a potential risk factor for major hepatic resection. J
Gastrointest Surg 1998 ; 2 : 292-8.
24 Belghiti J, Hiramatsu K, Benoist S,
Massault P, Sauvanet A, Farges O. Seven hundred
forty-seven hepatectomies in the 1990s : an update to evaluate
the actual risk of liver resection. J Am Coll Surg 2000 ;
191 : 38-46.
25 Kooby DA, Fong Y, Suriawinata A, Gonen M,
Allen PJ, Klimstra DS, et al. Impact of steatosis on
perioperative outcome following hepatic resection. Gastrointest
Surg 2003 ; 7 : 1034-44.
26 Fernandez FG, Ritter J, Goodwin JW,
Linehan DC, Hawkins WG, Strasberg SM. Effect of
steatohepatitis associated with irinotécan or oxaliplatin
pre-treatment on resectability of hepatic colorectal metastases. J
Am Coll Surg 2005 ; 200 : 845-53.
27 Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B,
Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, et al.
Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery
alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC
Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet
2008 ; 371 : 1007-16.
28 Nordlinger B, Benoist S. Benefits and risks of
neoadjuvant therapy for liver metastases. J Clin Oncol 2006 ;
24 : 4954-5.
|
Version imprimable
Version PDF
