ARTICLE
Auteur(s) : Laurent Dubuquoy, Mathilde Body-Malapel,
Alexandre Louvet, Philippe Mathurin, Sébastien Dharancy
Inserm U795, Lille, F-59037 France ; Université Lille 2,
F-59037 France ; CHRU Lille, Hôpital Huriez, Service des
Maladies de l’Appareil Digestif et de la Nutrition, Lille, F-59037
France
Les récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes
(PPAR) appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires.
Ce sont des facteurs de transcription présents dans toutes les
cellules eucaryotes qui ont la capacité de transloquer du
cytoplasme dans le noyau pour moduler l’activité transcriptionnelle
de gènes cibles en se fixant sur l’ADN. L’existence d’une
sous-famille de récepteurs homologues a été démontrée dans
différentes espèces avec 3 représentants (α, β/δ et γ) dont les 2
plus étudiés sont PPARα (ou NR1C1) et PPARγ (NR1C3). Leur
distribution est tissu-spécifique et ils nécessitent de former un
hétérodimère avec un autre récepteur nucléaire, le récepteur X pour
les rétinoïdes, pour agir dans le noyau de la cellule (figure 1). Les PPAR
participent à l’homéostasie hépatique par le contrôle du
métabolisme lipido-glucidique, de la réaction inflammatoire, de la
différenciation et du cycle cellulaire et ils constituent ainsi des
cibles thérapeutiques potentielles pour les principales
hépatopathies chroniques chez l’homme. L’objectif de cette
mini-revue est de présenter les principales caractéristiques des
récepteurs PPARα et PPARγ, le rationnel de leur utilisation et les
premiers résultats de leur ciblage en pathologie humaine.
PPARα
Distribution hépatique et régulation de PPARα
PPARα assure des fonctions cataboliques dans les organes à haut
potentiel oxydatif comme le foie, le muscle et le rein. Au niveau
hépatique, sa distribution est ubiquitaire mais l’hépatocyte en est
la principale source cellulaire [1-3]. Son expression est inhibée
par l’insuline et augmentée par les glucocorticoïdes, le stress et
le jeûne. PPARα est activé par les acides gras et leurs dérivés
(acide arachidonique, prostaglandine, etc.) ainsi que par les
molécules de la famille des fibrates (fenofibrate, clofibrate,
bezafibrate) utilisés depuis plus de 20 ans dans le cadre du
traitement des anomalies du métabolisme lipidique et la prévention
des complications cardiovasculaires.
Principales propriétés de PPARα
Régulation du métabolisme lipidique
PPARα contrôle l’expression et l’activité des principales enzymes
impliquées dans le métabolisme lipidique (tableau 1). Il permet la libération, la
dégradation et l’utilisation des acides gras par l’hépatocyte comme
substrat énergétique. Ce rôle est vital en phase de jeûne. Sur le
plan thérapeutique, les fibrates qui ciblent PPARα, ont comme effet
une augmentation des taux du HDL cholestérol, une diminution des
taux de cholestérol total et du LDL cholestérol chez les patients
dyslipémiques et diabétiques [4].
Tableau 1 Principales fonctions de PPARα dans le
métabolisme lipidique.
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PPARα et métabolisme lipidique
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Régulation des systèmes d’importation et d’exportation des
acides gras
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↑ capture des acides gras (↑ fatty acid transport protein))
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↓ efflux (↑ acyl CoA-synthetase)
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Augmentation du catabolisme des acides gras
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↑ β-oxydation peroxysomale (↑Acyl CoA oxidase)
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↑ ω-oxydation microsomale (système cytochrome CYP4A)
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↑ β-oxydation mitochondriale (↑ carnitine palmitoyl transferase
1)
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Stimulation de la cétogenèse (↑
3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase)
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Diminution de la synthèse de VLDL et augmentation des
HDL
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VLDL
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↑ lipoprotéine lipase
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↓ apolipoprotéine CIII
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HDL
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↑ apolipoprotéines AI et AII
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Contrôle du métabolisme du cholestérol
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Favorisent le retour du cholestérol circulant vers le foie pour
élimination biliaire
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Activité anti-inflammatoire
Il existe de nombreux arguments expérimentaux et cliniques en
faveur de l’activité anti-inflammatoire de PPARα au niveau
hépatique. Le principal est la mise en évidence d’une réaction
inflammatoire majorée et prolongée chez les souris invalidées
PPARα-/- sous les effets d’une stimulation inflammatoire
[5]. Plus spécifiquement au niveau hépatique, les animaux
PPARα-/- présentent une susceptibilité accrue envers
l’inflammation dans différents modèles d’hépatite aiguë avec mise
en évidence d’une exacerbation des lésions histologiques [6]. Sur
le plan explicatif, Delerive et al ont mis en évidence que
l’activation de PPARα par une fibrate inhibait la translocation
nucléaire de NF-κB [7]. L’activation de PPARα inhibe également la
synthèse des facteurs hémostatiques et des protéines de la phase
aiguë de l’inflammation produits par les hépatocytes (tableau 2).
Chez l’homme, il a été mis en évidence que les patients
hyperlipidémiques traités par les fibrates présentaient une
diminution des concentrations sériques des protéines de la phase
aiguë de l’inflammation (fibrinogène, protéine C réactive) ainsi
que du TNFα, de l’IFNγ et d’IL6 [8].
Tableau 2 Principales cibles de l’activité
anti-inflammatoires de PPARα.
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PPARα et inflammation
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Dégradation des médiateurs lipidiques
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Prostaglandines E2, leukotriènes B4
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Inhibition des voies de signalisation de l’inflammation
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Inhibition de la voie NF-kB
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Inhibition des cytokines pro-inflammatoires
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Diminution de la synthèse des protéines de la phase aiguë et des
facteurs hémostatiques
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Implication dans la carcinogenèse hépatique
Les proliférateurs des peroxysomes favorisent le développement de
tumeurs hépatiques bénignes et malignes par un mécanisme non
génotoxique chez le rongeur. Les souris invalidées sont
réfractaires à ces phénomènes mettant en évidence un rôle de PPARα
au cours du processus de carcinogenèse hépatique dans cette espèce
[9]. Cette constatation suggère un risque potentiel chez l’homme
exposé à des proliférateurs des peroxysomes environnementaux,
synthétiques ou médicamenteux. Les fibrates, utilisés depuis
plusieurs décennies pour traiter les anomalies du métabolisme
lipidique, sont considérés comme d’utilisation sûre. L’effet des
fibrates promouvant la carcinogenèse hépatique chez le rongeur
n’est en fait pas extrapolable chez l’homme en raison des
différences inter-espèces significatives tant sur le plan
quantitatif (niveau d’expression hépatique de PPARα) que qualitatif
(panel de gènes contrôlés par PPARα) [10].
PPARγ
Distribution hépatique et agonistes de PPARγ
PPARγ est fortement exprimé dans le tissu adipeux où il assure des
fonctions anaboliques et de stockage. Dans le foie PPARγ est
surtout exprimé par la cellule de Kupffer, mais il est également
détecté dans les hépatocytes, les cellules endothéliales et les
cellules étoilées quiescentes. Dans ces dernières, son expression
diminue parallèlement à l’acquisition du phénotype activé
myofibroblastique [11]. Les acides gras polyinsaturés et les
dérivés des prostaglandines ont été initialement décrits comme les
principaux ligands naturels de PPARγ mais leur capacité
physiologique, in vivo, d’activer PPARγ reste discutée. Les
molécules de la classe de thiazolidinediones ou glitazones (GZ)
sont les principaux agonistes synthétiques de PPARγ utilisés chez
l’homme.
Principales propriétés de PPARγ
Régulation du métabolisme glucidique
PPARγ agit sur le métabolisme glucidique en partie par son action
adipogénique ; mais également sur les voies de signalisation
de l’insuline et sur l’expression de gènes impliqués dans le
métabolisme glucidique. Les GZ, qui sont parmi les ligands de PPARγ
les plus affins, sont capables d’améliorer la sensibilité
musculaire à l’insuline chez les patients insulino-résistants. La
pioglitazone et la rosiglitazone, sont utilisées comme médicaments
dans ce cadre. Les effets secondaires fréquemment rapportés
(>1%) avec les GZ sont les troubles visuels, une prise de poids
et des œdèmes. Ces deux derniers effets sont liés à une
augmentation du tissu adipeux sous-cutané et à une rétention
hydrique. L’utilisation des GZ est contre-indiquée en cas
d’insuffisance cardiaque et une mise en garde a été faite en
mai 2007 par la Food and Drug Administration (FDA) sur
l’utilisation de la rosiglitazone et une augmentation potentielle
d’infarctus du myocarde. Cette cardiotoxicité directe ou indirecte
mérite, en l’état actuel des connaissances, une attention
particulière car elle pourrait potentiellement compromettre
l’utilisation des GZ.
Activité immuno-modulatrice
Les lymphocytes T, les cellules NK et les monocytes/macrophages
expriment PPARγ et l’activation de ces récepteurs par des agonistes
inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires et
immunomodulatrices [12, 13]. Dans les lymphocytes cette activité
immunomodulatrice passe par une diminution de l’activité du nuclear
factor of activated T cells, facteur de transcription régulant le
promoteur de l’IL-2 [12]. PPARγ inhibe également la prolifération
des lymphocytes T et la production d’IFNγ, du TNFα et d’IL-2 par
les lymphocytes T CD4+. L’activation de PPARγ interfère
avec l’activité des facteurs de transcription tels le NF-κB, la
protéine activatrice-1, et les transducteurs de signal et
activateurs de transcription (STAT). La meilleure démonstration est
la mise en évidence d’une diminution du risque de rejet aigu et
chronique par un agoniste de PPARγ, la pioglitazone, dans un modèle
de transplantation chez l’animal [14].
Propriétés antifibrosantes
PPARγ joue un rôle clé dans la prévention et le traitement de la
fibrose hépatique. Les cellules étoilées du foie (CEF) quiescentes,
en réponse à une agression, acquièrent un phénotype activé en
myofibroblastes qui est associé à une perte de l’expression de
PPARγ. In vitro, l’activation des myofibroblastes est reversée par
les agonistes de PPARγ [1, 15]. L’activation de PPARγ inhibe de
façon dose dépendante la prolifération des myofibroblastes, le
chimiotactisme induit par le platelet-derived growth factor,
l’expression du monocyte chemotactic protein-1, un puissant
chimio-attractant pour les monocytes et les lymphocytes T. De plus,
les ligands de PPARγ inhibent l’expression de la fraction α de
l’actine musculaire lisse, du collagène de type 1 et de la
fibronectine [16]. Une étude in vivo portant sur des modèles de
fibrose hépatique induite chez le rat par administration de
dimethylnitrosamine ou de tétrachlorure de carbone a mis en
évidence que l’administration orale de pioglitazone ou de
rosiglitazone réduisait le dépôt de matrice extracellulaire dans le
foie, l’activation des CEF et inhibait le TNFα sérique [16].
Propriétés anti-prolifératives
Les lignées d’hépatocytes tumoraux et les cellules tumorales
humaines extraites de CHC expriment de façon constitutive PPARγ.
Plusieurs études in vitro suggèrent que les agonistes naturels et
synthétiques de PPARγ stimuleraient la différenciation,
diminueraient la prolifération cellulaire et favoriseraient
l’apoptose [17, 18]. L’utilisation des GZ entraîne un arrêt du
cycle cellulaire dose dépendant en phase G1 lié à une augmentation
de l’expression des inhibiteurs des cyclines dépendantes de kinases
p21, p27, et p18 [19] et favoriserait une apoptose hépatocytaire
liée à l’activation de la caspase 3 [18]. Dans un modèle animal de
carcinogenèse par xénogreffe tumorale chez la souris nude, la
troglitazone, utilisée selon différents schémas thérapeutiques,
prévenait l’apparition de tumeurs (en mode préventif), diminuait
significativement la croissance tumorale (après introduction
précoce) et induisait une régression tumorale (après une
introduction tardive) [17]. Ces résultats expérimentaux pourraient
susciter l’organisation d’essais thérapeutiques dans le cadre du
CHC tout en sachant que pour l’instant les essais cliniques de
phase II testant les GZ pour d’autres cancers ont donné des
résultats plutôt modestes ou décevants [20, 21].
Applications thérapeutiques en hépatologie
Stéatopathies
Les propriétés intrinsèques des GZ ciblant PPARγ pour traiter
l’insulinorésistance en ont fait rapidement des molécules
intéressantes dans le traitement des stéatopathies comme la NASH
(figure 2).
C’est dans ce domaine que les études animales sont les plus
nombreuses, et que les essais thérapeutiques chez l’homme sont les
plus avancés. Dans les modèles animaux de NASH, la pioglitazone a,
par exemple, démontré son efficacité pour : 1) diminuer la
stéatose et la stéato-hépatite [22, 23] ; 2) prévenir la
fibrose en diminuant l’activation des CEF et l’expression des
inhibiteurs tissulaires de metalloprotéases et du procollagene 1
[22, 24] ; 3) diminuer les lésions précancéreuses [24] ;
4) restaurer l’activation des récepteurs de l’insuline [23].
Plusieurs essais thérapeutiques [25-30], suggèrent que les GZ
pourraient constituer des molécules intéressantes pour le
traitement de la NASH chez l’homme. Ces études sont en faveur d’une
normalisation fréquente des taux de transaminases pendant la durée
de traitement par les GZ mais cet effet ne semble pas perdurer
après leur arrêt [27]. Sur le plan histologique, la stéatose et
l’activité nécrotico-inflammatoire régressent mais la diminution de
la fibrose n’a été qu’inconstamment retrouvée potentiellement en
raison d’une durée de traitement relativement courte (6 ou
12 mois).
Maladie alcoolique du foie (MAF)
Les études ont mis en évidence in vitro une interaction spécifique
entre l’acétaldehyde, principal métabolite oxydatif de l’éthanol,
et les PPAR (figure
3). L’acétaldéhyde inhibe l’activité transcriptionnelle de
PPARα en bloquant sa fixation à l’ADN dans les hépatocytes en
culture [31]. L’expression hépatique des PPAR (α/γ) et leur
activité transcriptionnelle sont diminuées dans les modèles animaux
d’intoxication chronique par l’alcool administré par gavage, et
sont inversement corrélées au degré d’inflammation et de fibrose
hépatique ainsi qu’au niveau de TNFα. Les gènes cibles de PPARα
intervenant dans le métabolisme lipidique comme la fatty acid
binding protein et la fatty acyl CoA oxydase sont diminuées dans
ces modèles et favorisent le développement de la stéatose. Ces
anomalies sont réversibles par l’administration à visée
thérapeutique d’un agoniste de PPARα ou de PPARγ. Plusieurs études
réalisées chez l’animal mettent en évidence le rôle thérapeutique
de l’administration de pioglitazone dans la prévention du
développement des lésions hépatiques induites par l’alcool [32].
Les principaux effets observés de la pioglitazone sont : 1)
l’inhibition de production hépatique du TNFα ; 2) l’activation
de la voie c-Met ; 3) une diminution de la synthèse hépatique
en triglycérides [33] ; 4) l’inhibition de la sensibilité des
macrophages hépatiques envers le LPS [32]. Il existe un rationnel
expérimental pour moduler l’activité de PPARα/γ au cours de la MAF
chez l’homme.
Hépatopathies virales
Quelques études se sont intéressées au rôle de PPARα/γ au cours de
l’infection par le VHC. Les principaux résultats sont la mise en
évidence d’un déficit fonctionnel et d’expression hépatocytaire et
d’activité transcriptionnelle de PPARα et/ou de PPARγ : 1) au cours
de l’hépatite C chronique chez l’homme [2, 34] ; 2) dans un
modèle expérimental de souris transgénique [35] ; 3) dans des
modèles de cellules hépatocytaires transfectées exprimant la
protéine de capside du VHC [2, 34, 35]. Deux essais thérapeutiques
ouverts publiés sous forme de lettres suggéreraient un effet
thérapeutique potentiel d’un pan-agoniste de PPARα/β/γ appartenant
à la famille des fibrates, le bezafibrate. Dans le premier essai,
30 patients initialement non répondeurs à une monothérapie par
interféron présentaient une diminution inattendue de la charge
virale C, de l’activité sérique des ASAT/ALAT [36]. Une autre
équipe a traité en ouvert 7 patients pendant 8 semaines avec
400 mg/j de bezafibrate [37]. Les taux sériques de l’ALAT et l’ASAT
diminuaient sans atteindre le seuil de la significativité mais la
charge virale C était significativement plus basse au terme du
traitement. La pioglitazone, agoniste de PPARγ est par ailleurs
actuellement en cours d’évaluation dans l’hépatite C chez des
patients naïfs infectés par génotype 1 et présentant une
insulino-résistance (cf.
http://clinicaltrials.gov/show/NCT00189163).
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