ARTICLE
Auteur(s) : Christophe
Hézode1,2, Sophie Lotersztajn2, Ariane
Mallat1,2
1Service d’Hépatologie et de Gastroentérologie, CHU
Henri Mondor, Créteil
2Inserm U841, CHU Henri Mondor, Créteil
La consommation régulière de cannabis (marijuana, Cannabis sativa)
est en augmentation en France et toucherait 6,3 % des 18 à
25 ans et 1,3 % de 18 à 44 ans. Elle est due aux
effets psychoactifs récréatifs du cannabis. D’autres propriétés,
antalgiques, antiémétiques et orexigènes sont également connues
depuis l’Antiquité, induisant son utilisation en médecine
traditionnelle [1, 2].
Système cannabinoïde
Le cannabis contient plus de 60 composés, dont le principal est le
Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) (figure 1). Il agit par
l’intermédiaire de 2 récepteurs spécifiques, CB1 et CB2. Le
récepteur CB1, principalement exprimé dans le système nerveux
central, est responsable des effets psychoactifs, analgésiques,
antiémétiques et orexigènes des cannabinoïdes [1, 2]. Le nabilone
et le dronabinol (THC de synthèse), approuvés aux USA et au Canada
sont utilisés dans le traitement des vomissements chimio-induits et
de l’anorexie au stade de Sida. Un extrait de cannabis
(Sativex®) est prescrit au Canada comme antalgique en
spray au cours de la sclérose en plaques. Le récepteur CB2
prédomine dans les cellules du système immunitaire et exerce des
effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires [1, 2]. Les
fonctions spécifiques de ces deux récepteurs peuvent aujourd’hui
être déterminées à l’aide d’agonistes ou d’antagonistes spécifiques
ou d’animaux génétiquement invalidés pour l’un ou l’autre récepteur
[3-6]. Il existe également des ligands endogènes de ces récepteurs,
molécules lipidiques, qui forment la famille des endocannabinoïdes.
Ils sont impliqués dans de nombreux processus physiopathologiques
mais leurs fonctions restent souvent inconnues. Les mieux
caractérisés sont l’anandamide qui est un puissant agoniste de CB1
et le 2-arachidonoyl glycérol dont l’affinité est similaire pour
les deux récepteurs [1, 7]. La mise au point de molécules de
synthèse agonistes ou antagonistes des récepteurs CB1 et CB2 ouvre
la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques [1, 2]. Le
rimonabant, chef de file des antagonistes sélectifs de CB1, vient
ainsi d’obtenir un avis favorable de l’agence européenne du
médicament dans le traitement de l’obésité et du syndrome
cardio-métabolique [8-11].
Dans le foie normal, le niveau d’expression des récepteurs CB1
et CB2 est faible [12-14] alors qu’il est élevé en cas
d’hépatopathie chronique [12, 14-17], notamment en cas de cirrhose.
Le rôle des cannabinoïdes a été étudié dans la physiopathologie de
la stéatose, de l’hypertension portale, et de la fibrogenèse
hépatique [18].
Cannabinoïdes et stéatopathie métabolique
Il a été récemment montré que les cannabinoïdes participent à la
genèse de la stéatose en interférant avec la prise alimentaire, le
métabolisme glucido-lipidique périphérique et la lipogenèse
hépatique [19-23]. Le cannabis et les endocannabinoïdes stimulent
la prise alimentaire par l’intermédiaire de récepteurs CB1
centraux, chez l’homme et le rongeur [22, 23]. Cependant, chez la
souris obèse, l’administration de rimonabant (antagoniste de CB1)
provoque une hypophagie transitoire qui ne peut pas expliquer
complètement la perte de poids prolongée induite par la molécule,
suggérant l’existence d’effets périphériques des récepteurs CB1 sur
le métabolisme énergétique [22, 23].
Il a été rapporté un effet des cannabinoïdes sur la lipogenèse
périphérique. Dans les modèles expérimentaux d’obésité, l’induction
du récepteur CB1 exprimé par les adipocytes aboutit aux diminutions
de la production d’adiponectine, adipokine hypolipémiante, [20] et
de la lipolyse par inhibition de cycle d’oxydation des acides gras
dans la mitochondrie [24].
Il a été montré un rôle de régulation du métabolisme glucidique
par les cannabinoïdes. L’administration de rimonabant dans les
modèles murins d’obésité est associée à une correction de
l’insulinorésistance par une augmentation de la captation du
glucose par le muscle squelettique [25].
Enfin, le système cannabinoïde a un effet de régulation de la
stéatogenèse hépatocytaire. Le récepteur CB1 est présent sur les
hépatocytes, notamment dans les régions périveinulaires, et active
les facteurs transcriptionnels et les enzymes clés de la synthèse
des acides gras dans in vitro [12]. Dans le modèle murin d’obésité
par un régime hyperlipidique, il existe une surexpression des
récepteurs CB1 hépatocytaires et de l’anandamide hépatique,
associée à une synthèse accrue d’acides gras et de triglycérides
dans l’hépatocyte et à une stéatose [12]. Ces anomalies
métaboliques disparaissent chez les souris invalidées pour le
récepteur CB1, démontrant le caractère CB1-dépendant de la
stéatogenèse dans cette situation.
Ces données expérimentales sont en accord avec les résultats des
essais thérapeutiques chez des malades obèses traités par le
rimonabant. Il a été observé une perte de poids significative de 5
à 10 % par rapport au placebo et une amélioration des
paramètres d’insulino-résistance [8-11].
Cannabinoïdes et hypertension portale
Il a été rapporté un effet hypotenseur de l’anandamide dans des
modèles de choc hémorragique, endotoxinémique ou cardiogénique,
ainsi que dans différents modèles d’hypertension artérielle [2].
Cette hypotension est liée à un effet vasodilatateur induit par les
récepteurs CB1. Au cours de la cirrhose, l’hypertension portale est
secondaire, d’une part, à une augmentation de la résistance
intra-hépatique hépatique liée aux remaniements architecturaux et à
une vasoconstriction excessive des veinules portes et des
capillaires sinusoïdes, et d’autre part, à une vasodilatation
artérielle, en particulier splanchnique, consécutive à une
surproduction périphérique de molécules vasodilatatrices [26]. Il a
été montré que le rimonabant réduit la vasodilatation artérielle
splanchnique et l’hypertension portale dans deux modèles
expérimentaux de cirrhose [17] suggérant que l’activation du
système cannabinoïde participe à la vasodilatation systémique
induite par la cirrhose. A l’appui de cette hypothèse, les
récepteurs CB1 sont exprimés dans les cellules endothéliales
d’artères mésentériques et la concentration monocytaire
d’anandamide est plus élevée chez les malades cirrhotiques comparés
aux témoins [16]. En résumé, l’anandamide a un effet vasodilatateur
mésentérique marqué, dépendant de CB1, qui favorise le
développement de l’hypertension portale.
Cannabinoïdes et fibrogenèse hépatique
La fibrogenèse hépatique est caractérisée par l’accumulation d’une
matrice extracellulaire de composition altérée dans le parenchyme
hépatique qui désorganise progressivement l’architecture du lobule.
Elle résulte d’un processus de cicatrisation tissulaire exagérée
qui associe une augmentation de synthèse des composants matriciels
et une altération des mécanismes normaux de dégradation de ces
molécules. La fibrogenèse est déclenchée en réponse à une agression
chronique du foie, généralement à l’origine d’une activité
nécrotico-inflammatoire qui atteint de façon prédominante les
hépatocytes (alcool, virus, syndrome dysmétabolique) mais également
les cellules biliaires (cirrhose biliaire primitive, cholangite
sclérosante). Les cellules étoilées du foie et les fibroblastes des
espaces portes jouent un rôle crucial dans ce phénomène. Sous
l’action de cytokines produites par les cellules de la réaction
inflammatoire, ces cellules subissent un processus de
transformation phénotypique en myofibroblastes caractérisé
notamment par des propriétés mitogéniques accrues conduisant à leur
accumulation dans les zones de nécrose, ainsi que par la production
des protéines constituant la fibrose et de molécules bloquant la
dégradation de cette fibrose [27].
Au cours de la cirrhose, il existe une surexpression de
l’anandamide hépatique et l’expression des récepteurs CB1 et CB2
est élevée, en particulier dans les myofibroblastes hépatiques [13,
14]. Ces résultats ont conduit à étudier le rôle du système
endocannabinoïde dans la fibrogenèse hépatique.
L’effet de CB1 a été évalué dans trois modèles de fibrogenèse,
intoxication par le tétrachlorure de carbone, ligature du
cholédoque, et administration répétée de thioacétamide, en
comparant des souris sauvages témoins, des souris sauvages traitées
par un antagoniste spécifique du récepteur CB1 et des souris ayant
une inactivation génétique du récepteur CB1. Il a été montré que
l’inactivation fonctionnelle ou génétique de CB1 est associée à une
diminution de la fibrose. Cet effet est lié à une réduction de
l’induction du TGFβ1 dans le foie et à une diminution de la
prolifération et de l’accumulation des myofibroblastes hépatiques
[14]. Ces résultats démontrent l’effet profibrogénique de CB1 au
cours de la fibrogenèse hépatique. À l’inverse, dans un travail
réalisé chez des souris invalidées génétiquement pour le récepteur
CB2 dans le modèle d’intoxication chronique par le tétrachlorure de
carbone, il a été montré que le récepteur CB2 diminue la
progression de la fibrose par, d’une part, la réduction de la
prolifération et d’autre part l’induction de l’apoptose des
myofibroblastes hépatiques [13]. Ces résultats démontrent l’effet
antifibrogénique du récepteur CB2 au cours de la fibrogenèse
hépatique.
Afin d’étayer ces résultats au plan clinique, nous avons étudié
l’impact de la consommation de cannabis sur la fibrose hépatique
chez 270 malades consécutifs atteints d’hépatite chronique C
n’ayant jamais été traités, pour lesquels la durée de la maladie
virale C était connue [28]. L’ensemble des facteurs identifiés
influençant la progression de la fibrose hépatique a été relevé
pour chaque malade, et un questionnaire standardisé a permis de
quantifier les consommations d’alcool, de tabac et de cannabis
entre la date de l’infection et celle de la biopsie hépatique. Pour
l’analyse des résultats, les malades ont été classés en trois
groupes selon leur consommation de cannabis : non-fumeurs
(52 %), fumeurs occasionnels (moins d’un joint/jour,
15 %) et fumeurs quotidiens (≥ 1 joint/jour, 33 %). Les
deux principaux critères d’évaluation ont été la vitesse de
progression de la fibrose définie par le rapport entre le stade de
fibrose et la durée estimée de la maladie, et la fibrose sévère,
(≥ F3 selon la classification Métavir). En analyse
multivariée, la consommation quotidienne de cannabis était un
facteur prédictif indépendant de vitesse rapide de progression de
la fibrose (OR = 3,4 [IC 95 % = 1,5-7,4]) ou de fibrose sévère
(OR = 2,3 (IC 95 % = 1,-4,8)). Ces résultats viennent d’être
confirmés dans une étude indépendante américaine [29].
La figure 2 illustre la
relation entre la sévérité de la fibrose et la consommation
quotidienne de cannabis en fonction de l’âge à la biopsie et de la
consommation d’alcool. Elle montre que chez les malades qui
n’avaient pas une consommation excessive d’alcool (<
30 g/j), la prévalence de fibrose sévère était
significativement plus élevée chez les usagers quotidiens que chez
les fumeurs occasionnels et les non-fumeurs, quel que soit l’âge à
la biopsie. En revanche, chez les consommateurs excessifs d’alcool,
l’effet du cannabis sur la fibrose était probablement masqué par
l’impact important de l’alcool.
Nous avons également comparé la prévalence de la fibrose sévère
(≥ F3) chez les fumeurs occasionnels et quotidiens. Quel que
soit le niveau de consommation d’alcool, la proportion de malades
avec une fibrose sévère était significativement supérieure chez les
consommateurs quotidiens que chez les consommateurs occasionnels
(figure 3).
En revanche, il n’existait aucune relation entre la consommation de
cannabis et l’activité histologique.
Ces résultats sont en accord avec les données expérimentales
démontrant les propriétés profibrogéniques du récepteur CB1 et
doivent inciter à recommander aux malades atteints d’hépatite
chronique C de s’abstenir d’un usage régulier de cannabis.
L’ensemble de ces travaux ouvre des perspectives thérapeutiques
nouvelles et invite à évaluer l’effet antifibrosant d’un
antagoniste de CB1 au cours des maladies chroniques du foie.
Références
1 Piomelli D. The endocannabinoid system : a drug
discovery perspective. Curr Opin Investig Drugs 2005 ;
6 : 672-9.
2 Pacher P, Batkai S, Kunos G. The
endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy.
Pharmacol Rev 2006 ; 58 : 389-462.
3 Ledent C, Valverde O, Cossu G, Petitet F,
Aubert JF, Beslot F, et al. Unresponsiveness to
cannabinoids and reduced addictive effects of opiates in CB1
receptor knockout mice. Science 1999 ; 283 : 401-4.
4 Buckley NE, McCoy KL, Mezey E, Bonner T,
Zimmer A, Felder CC, et al. Immunomodulation by
cannabinoids is absent in mice deficient for the cannabinoid CB(2)
receptor. Eur J Pharmacol 2000 ; 396 : 141-9.
5 Huffman JW. CB2 receptor ligands. Mini Rev Med Chem
2005 ; 5 : 641-9.
6 Thakur GA, Nikas SP, Makriyannis A. CB1
cannabinoid receptor ligands. Mini Rev Med Chem 2005 ;
5 : 631-40.
7 Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The
endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat Rev
Drug Discov 2004 ; 3 : 771-84.
8 Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ,
Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabinoid-1
receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular
risk factors in overweight patients : 1-year experience from
the RIO-Europe study. Lancet 2005 ; 365 : 1389-97.
9 Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM,
Devin J, Rosenstock J. Effect of rimonabant, a
cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk
factors in overweight or obese patients : RIO-North
America : a randomized controlled trial. Jama 2006 ;
295 : 761-75.
10 Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effects of
rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with
dyslipidemia. N Engl J Med 2005 ; 353 : 2121-34.
11 Scheen AJ, Finer N, Hollander P,
Jensen MD, Van Gaal LF. Efficacy and tolerability of
rimonabant in overweight or obese patients with type 2
diabetes : a randomised controlled study. Lancet 2006 ;
368 : 1660-72.
12 Osei-Hyiaman D, Depetrillo M, Pacher P,
Liu J, Radaeva S, Batkai S, et al.
Endocannabinoid activation at hepatic CB(1) receptors stimulates
fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. J
Clin Invest 2005 ; 115 : 1298-305.
13 Julien B, Grenard P, Teixeira-Clerc F, Van
Nhieu JT, Li L, Karsak M, et al. Antifibrogenic
role of the cannabinoid receptor CB2 in the liver. Gastroenterology
2005 ; 128 : 742-55.
14 Teixeira-Clerc F, Julien B, Grenard P, Tran
Van Nhieu J, Deveaux V, Li L, et al. CB1
cannabinoid receptor antagonism : a new strategy for the
treatment of liver fibrosis. Nat Med 2006 ; 12 :
671-6.
15 Ros J, Claria J, To-Figueras J,
Planaguma A, Cejudo-Martin P, Fernandez-Varo G,
et al. Endogenous cannabinoids : a new system involved in
the homeostasis of arterial pressure in experimental cirrhosis in
the rat. Gastroenterology 2002 ; 122 : 85-93.
16 Fernandez-Rodriguez CM, Romero J, Petros TJ,
Bradshaw H, Gasalla JM, Gutierrez ML, et al.
Circulating endogenous cannabinoid anandamide and portal, systemic
and renal hemodynamics in cirrhosis. Liver Int 2004 ;
24 : 477-83.
17 Batkai S, Jarai Z, Wagner JA,
Goparaju SK, Varga K, Liu J, et al.
Endocannabinoids acting at vascular CB1 receptors mediate the
vasodilated state in advanced liver cirrhosis. Nat Med 2001 ;
7 : 827-32.
18 Mallat A, Lotersztajn S. Endocannabinoids as novel
mediators of liver diseases. J Endocrinol Invest 2006 ;
29 : 58-65.
19 Cota D, Marsicano G, Tschop M, Grubler Y,
Flachskamm C, Schubert M, et al. The endogenous
cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic
drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest 2003 ;
112 : 423-31.
20 Bensaid M, Gary-Bobo M, Esclangon A,
Maffrand JP, Le Fur G, Oury-Donat F, et al. The
cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 increases Acrp30 mRNA
expression in adipose tissue of obese fa/fa rats and in cultured
adipocyte cells. Mol Pharmacol 2003 ; 63 : 908-14.
21 Ravinet Trillou C, Delgorge C, Menet C,
Arnone M, Soubrie P. CB1 cannabinoid receptor knockout in
mice leads to leanness, resistance to diet-induced obesity and
enhanced leptin sensitivity. Int J Obes Relat Metab Disord
2004 ; 28 : 640-8.
22 Matias I, Di Marzo V. Endocannabinoids and the
control of energy balance. Trends Endocrinol Metab 2007 ;
18 : 27-37.
23 Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B,
Pasquali R. The emerging role of the endocannabinoid system in
endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev 2006 ;
27 : 73-100.
24 Jbilo O, Ravinet-Trillou C, Arnone M,
Buisson I, Bribes E, Peleraux A, et al. The CB1
receptor antagonist rimonabant reverses the diet-induced obesity
phenotype through the regulation of lipolysis and energy balance.
Faseb J 2005 ; 19 : 1567-9.
25 Liu YL, Connoley IP, Wilson CA, Stock MJ.
Effects of the cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 on
oxygen consumption and soleus muscle glucose uptake in
Lep(ob)/Lep(ob) mice. Int J Obes (Lond) 2005 ; 29 :
183-7.
26 Mallat A. Hepatic stellate cells and intrahepatic
modulation of portal pressure. Digestion 1998 ; 59 :
416-9.
27 Lotersztajn S, Julien B, Teixeira-Clerc F,
Grenard P, Mallat A. Hepatic fibrosis : molecular
mechanisms and drug targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005 ;
45 : 605-28.
28 Hézode C, Roudot-Thoraval F, Nguyen S,
Grenard P, Julien B, Zafrani ES, et al. Daily
cannabis smoking as a risk factor for fibrosis progression in
chronic hepatitis C. Hepatology 2005 ; 42 : 63-71.
29 Ishida JH, Jin C, Bacchetti P, Tan V,
Peters M, Terrault A. Influence of cannabis use on
severity of hepatitis C disease. Hepatology 2007 ; 44(Suppl
1) : 268.
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