ARTICLE
Auteur(s) : Xavier Roblin, Frédéric
Heluwaert, Bruno Bonaz
Département d’Hépato-gastroentérologie, CHU Grenoble
Les traitements immunosuppresseurs ont un rôle clé dans la prise en
charge des maladies inflammatoires cryptogénétiques de l’intestin
(MICI). Si certaines indications sont indiscutables
(corticodépendance, corticorésistance, poussée sévère, répétée, de
la maladie), la décision reste débattue quant à leur indication
après une première poussée. Il n’existe actuellement aucune donnée
pour cette indication au cours de la maladie de Crohn (MC) de
l’adulte et au cours de la rectocolite hémorragique (RCUH). Seule
une étude multicentrique chez l’enfant a montré qu’un traitement
précoce par 6-mercpatopurine (6-MP) était bénéfique [1]. Même si
ces résultats plaident en faveur de l’utilisation de la 6-MP très
tôt dans l’histoire de la maladie, les limites de l’étude imposent
des confirmations. De plus, l’évolution des MICI est extrêmement
variable. Ainsi, après une prise en charge intensive d’une première
attaque sévère de RCUH dans une série de 18 patients, Jewell et al.
[2] rapportent que 12 patients sur 16 (75 %) étaient en
rémission sous 5-aminosalicylés seuls sur une durée de 3 ans.
Une des autres indications des immunosuppresseurs est sans doute la
prévention des récidives postopératoires au cours de la MC. Une
seule étude prospective (publiée uniquement sous forme d’abstract)
est rapportée [3]. Dans cette étude, 131 patients ont été
randomisés en 3 groupes (6-MP, mésalazine ou placebo). Les taux de
rechutes à 2 ans étaient significativement plus bas sous 6-MP
(respectivement 50 %, 59 % et 69 %). Différents
paramètres ont été démontrés comme à haut risque de récidive en
postopératoire permettant de personnaliser notre attitude de prise
en charge. Ainsi un tabagisme actif, les formes “perforantes”, une
résection étendue (50 cm) et une MC jéjunale/périanale sont
des facteurs de risque majeurs pour Lautenbach et al. [4]. De plus,
Rutgeerts et al. [5] ont montré qu’il existait une forte
corrélation entre le risque de récidive clinique postopératoire et
le stade endoscopique 1 an après la chirurgie dans une série de 89
patients. Ainsi, avant de proposer une endoscopie systématique à
6 mois, la prise en compte de paramètres cliniques peut
permettre de cibler les indications (figure 1). Dans tous
les cas, les indications d’immunosuppresseurs doivent être
contrebalancées par les risques inhérents à ces molécules. C’est
pourquoi une surveillance précise s’impose afin de diminuer les
effets secondaires possibles.
Surveillance d’un traitement par 6-MP (Purinéthol®)
et AZA (Imurel®)
L’AZA et le 6-MP représentent le gold standard dans le traitement
d’entretien des MICI (MC et RCUH). Si aux USA, la 6-MP est le plus
utilisée, en Europe et en France notamment, c’est l’AZA qui
représente la principale prescription. La connaissance
pharmacologique de l’AZA a permis d’améliorer l’efficacité de la
molécule et de mieux surveiller sa prescription.
Rappel sur le métabolisme de l’azathioprine
L’AZA est utilisée en transplantation depuis 1963, cependant son
métabolisme n’est pas complètement connu. Dans l’organisme, l’AZA
est très rapidement transformée en 6-MP, par une réaction non
enzymatique faisant intervenir le glutathion, puis la 6-MP est
elle-même métabolisée selon 3 voies enzymatiques compétitives [6,
7] (figure 2).
- – La première voie est sous la dépendance de
l’hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT)
intracellulaire qui conduit aux 6-thioguanine nucléotides (6-TGN)
qui représentent les métabolites actifs de l’AZA. Les 6-TGN
s’accumulent dans les érythrocytes où ils séjournent car ces
cellules ne synthétisent pas d’acides nucléiques, et servent ainsi
de tissu de substitution dans lequel on peut doser les 6-TGN. Un
déficit constitutionnel en HGPRT est observé au cours de la maladie
de Lesch et Nyhan, affection récessive liée au sexe (garçon)
caractérisée par une hyperuricémie congénitale et une
encéphalopathie hyperuricémique ; les effets
immunosuppresseurs et la cytotoxicité de l’AZA diminuent dans ce
cas. Il n’existe pas de polymorphisme génétique documenté de cette
enzyme. La 6-MP, sous l’action de l’HGPRT, est d’abord convertie en
6-thioinosine monophosphate (6-TIMP) puis en 6-thioxanthosine
monophosphate (6-TXMP) puis en 6-thioguanosine monophosphate, puis
di- et triphosphates (6-TGMP, 6-TGDP, 6-TGTP respectivement). Ce
sont ces derniers métabolites qui sont dosés dans les 6-TGN. Les
dérivés TIMP peuvent également être méthylés sous l’action de la
TPMT. Ces dérivés Me-TIMP ont également une action
immunosuppressive par inhibition de la synthèse de novo des purines
[8] car ce sont des inhibiteurs potentiels de la
phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransférase (PRPP-AT), enzyme
catalisant la première étape de la synthèse de novo des
purines.
- – La deuxième voie de la thiopurine S-méthyltransférase
(TPMT) qui transforme la 6-MP en dérivé méthylé, la
6-methylmercaptopurine (6-MMP). La TPMT est une enzyme
cytoplasmique qui catalyse de façon préférentielle la S-méthylation
des composés sulphydryls aromatiques et hétérocycliques tels que la
6-MP. La cytotoxicité de l’AZA est influencée par la TPMT ; il
existe en effet une relation inverse entre le taux de 6-TGN et
l’activité TPMT. Un polymorphisme génétique de la TPMT a été
démontré. Dans les tissus humains (érythrocytes, leucocytes,
plaquettes, hépatocytes, et cellules rénales), cette enzyme suit
une distribution trimodale [9] : 88,6% des sujets ont une
activité élevée, 11,1 % une activité intermédiaire et, chez
0,3 % des sujets, l’activité n’est pas détectée. Un déficit de
cette voie enzymatique entraîne une déviation du métabolisme de
l’AZA vers la voie HGPRT augmentant ainsi la production des
métabolites actifs, les 6-TGN, responsables de la myélotoxicité.
Chez les patients présentant un déficit complet de cette activité,
l’éviction de l’AZA est théoriquement définitive. Inversement, plus
l’activité TPMT est élevée, moins il y a de formation de 6-TGN,
dérivés cytotoxiques, source d’AZA résistance. Il existe une
induction possible de l’activité de la TPMT par l’AZA et par les
diurétiques, diminuant de ce fait l’efficacité de l’AZA. Cette
activité est augmentée chez les patients insuffisants rénaux
dialysés (25 %). L’activité TPMT mesurée sous AZA comprend 2
composants, un niveau basal génétiquement déterminé et un niveau
induit par l’AZA. La sulfasalazine, essentiellement, et les
salicylés, plus modérément, ont un effet direct inhibiteur sur
l’activité TPMT prédisposant ainsi les patients à l’activité
cytotoxique des 6-TGN [10, 11]. Les Noirs américains ont une
activité TPMT significativement plus basse que l’Américain
caucasien mais le même polymorphisme génétique est observé dans les
deux populations.
- – La troisième voie de la xanthine oxydase (XO) conduit
à l’acide 6-thiourique, métabolite inactif éliminé par voie rénale.
Cette enzyme est absente des leucocytes circulants et présente dans
les érythrocytes. Elle est retrouvée en quantité importante dans le
foie et la muqueuse de l’intestin grêle. Il n’existe pas de
polymorphisme génétique documenté de cette enzyme. Le déficit en
xanthine oxydase reste une anomalie autosomique rare, elle
toucherait 2 % de la population générale et se traduit par une
hypouricémie. La variabilité de transformation de l’AZA par ces
deux dernières voies implique une adaptation individuelle de
posologie car elle peut provoquer des troubles toxiques. La
combinaison possible d’un déficit concomitant de la xanthine
oxidase et de la TPMT pourrait être à l’origine d’une intolérance
rapide et sévère à l’AZA ; dans ce cas, une hypouricémie
pourrait en être le témoin indirect [12]. Une inhibition de son
activité par l’allopurinol a été décrite rendant nécessaire la
diminution des doses d’AZA des 2/3 ou des 3/4 de façon à ne pas
dévier le métabolisme de l’AZA vers les composés cytotoxiques
(6-TGN).
Résistance et toxicité à l’azathioprine : un problème de
métabolisme
La résistance à l’AZA est fréquemment rencontrée aux doses
habituellement prescrites (2 à 2,5 mg/kg/jour). Cette notion
nous impose souvent de changer de thérapeutique ou d’augmenter,
« à l’aveugle », la posologie d’AZA. Inversement, devant
toute toxicité, notamment hématologique, de l’AZA, un arrêt de la
molécule ou une baisse de posologie est effectué sans possibilité
de l’analyse du mécanisme.
Ces complications sont la conséquence :
- – d’une activité TPMT élevée ou un déficit ;
- – d’un sous-dosage en AZA : d’où l’intérêt d’un
« monitorage » des 6-TGN.
Activité TPMT élevée
Si environ 1/300 patients (0,3 %) a un déficit génétique en
TPMT, une activité significativement plus élevée de cette enzyme
est en fait plus fréquemment retrouvée, dans environ 10 % des
cas. Dans ce cas, le métabolisme de l’AZA est « dévié »
vers la 6-MMP. Ces dérivés méthylés, souvent considérés comme
inactifs, ont toutefois également un effet immunosuppresseur car ce
sont des inhibiteurs potentiels de la synthèse des purines de novo
[13]. De façon concomitante, ces patients ont un taux de 6-TGN bas
du fait de la relation inverse entre l’activité TPMT et le taux des
6-TGN. Par contre, des données récentes impliqueraient la 6-MMP
dans l’hépatotoxicité de l’AZA, notamment pour des taux de 6-MMP
> 6 000 pmoles/8×108 érythrocytes [14]. Des données
récentes montrent également qu’une déplétion en glutathion, sous
l’action de l’AZA, entraînerait des lésions mitochondriales qui
aboutiraient à la mort hépatocytaire par déplétion en ATP [15].
Sous-dosage en AZA
Une illustration simple de ce fait est que les patients qui ne
répondent pas à l’AZA, à la posologie usuelle de 2 à
2,5 mg/kg/j, peuvent répondre à des posologies plus élevées en
cas de MICI [16]. Ceci est probablement lié aux particularités du
métabolisme de l’AZA (cf. ci-dessus). Dans ce cas, il paraît
intéressant de disposer d’un marqueur d’efficacité du métabolisme
de l’AZA ; les 6-TGN apparaissent comme le candidat potentiel.
Dans ce contexte, un suivi du taux des 6-TGN pourrait être d’une
grande aide dans la surveillance thérapeutique des patients sous
AZA. Le but recherché étant d’optimiser le rapport
efficacité/toxicité de l’AZA. Ce dosage a également un intérêt dans
l’étude de la compliance des patients. En effet, la mise en
évidence d’un taux de 6-TGN bas ou nul avec une activité TPMT
normale confirme la non-observance thérapeutique.
La concentration en 6-TGN a été récemment corrélée à la réponse
clinique chez des enfants leucémiques traités par 6-MP (taux
thérapeutique > 275 pmoles/8×108 érythrocytes) [17].
Dans le domaine des MICI, Cuffari et al. [18], ont, les premiers,
montré une corrélation inverse entre le niveau de 6-TGN et
l’évolutivité de la MC. Un taux de 6-TGN > 250
pmol/8x108 érythrocytes était hautement corrélé avec la
rémission clinique chez plus de 130 adolescents avec MC. De même,
Dubinsky et al. [19], dans une étude prospective chez 92 patients
de moins de 19 ans, porteurs d’une maladie de Crohn (n = 79),
d’une rectocolite hémorragique (n = 8) ou d’une colite indéterminée
(n = 5), sous 6-MP ou AZA depuis au moins 4 mois, sont arrivés
aux mêmes conclusions. Le taux médian des 6-TGN était plus élevé
chez les répondeurs que chez les non-répondeurs (312 vs 199 ;
p < 0,0001). Le taux seuil de 6-TGN, au-delà duquel les patients
avaient une probabilité élevée de répondre au traitement était de
235 pmoles/8x108 érythrocytes. Les taux de 6-TGN étaient
significativement associés avec la réponse (p = 0,002). La dose
médiane de 6-MP n’était pas significativement différente entre les
répondeurs et les non-répondeurs ; cela confirme que
l’efficacité de l’AZA n’est pas fonction des doses mais de son
métabolisme (la dose efficace n’étant que le témoin du métabolisme
de l’AZA par le patient).
La détermination du génotypage et/ou de l’activité TPMT, avant
institution d’un traitement par AZA, a également un intérêt pour
savoir quels sont les patients susceptibles de faire un accident
hématologique sous AZA (homozygotes déficitaires, activité TPMT
faible) ou au contraire d’être répondeurs faibles (activité TPMT
élevée). Une récente étude du GETAID sur les MICI [20] montre que
seulement 27 % des patients qui ont présenté un accident
hématologique sous AZA sont déficitaires en TPMT. Dans ce cas, les
accidents hématologiques surviennent dans le premier mois suivant
l’introduction de l’AZA, voire même dans les deux premières
semaines. Ceci suppose que l’on ne parle pas d’échec thérapeutique
tant que le taux des 6-TGN n’est pas supérieure à 250
pmoles/8×108 érythrocytes ou que l’on n’attribue pas
trop vite à l’AZA son imputabilité dans les complications
hématologiques, privant ainsi le patient d’une molécule efficace.
Cela laisse entrevoir une nouvelle ère thérapeutique de l’AZA, pour
une vieille molécule (AMM en 1968), reposant sur un
« phénotypage » des patients. On peut en effet penser que
la détermination du génotypage et/ou de l’activité TPMT avant
introduction de l’AZA et la surveillance des 6-TGN devrait
permettre : de raccourcir le délai d’action de l’AZA ;
d’optimiser le pourcentage de rémission clinique tout en diminuant
la toxicité (notamment hématologique) ; de proposer aux
patients résistants (activité TPMT élevée) une autre voie
thérapeutique comme, par exemple, la 6-thioguanine (6-TG) qui est
essentiellement métabolisée par l’HGPRT, court-circuitant ainsi les
étapes enzymatiques limitantes, et qui débouche directement sur les
6-TGN, ou l’association éventuelle avec des inhibiteurs de la TPMT
(dérivés 5-aminosalycilés ou inhibiteurs sélectifs).
Toxicité de l’azathioprine
L’utilisation de l’Aza et de la 6-MP peut entraîner un certain
nombre d’effets secondaires qui conduisent à l’arrêt du traitement
chez moins de 7 % des malades. Certains effets secondaires
peuvent néanmoins être sévères, en particulier, les effets
myélotoxiques, les complications pancréatiques et hépatiques et les
réactions immunoallergiques systémiques.
Atteintes hématologiques : une augmentation du volume
globulaire moyen (VGM) est habituellement observée sous traitement.
Elle constitue un signe indirect en faveur d’une bonne compliance
au traitement. Elle n’implique pas de dosages de vitamine B12 ou de
folates sauf contexte clinique particulier et ne justifie pas non
plus de supplémentation systématique en folates ou vitamine B12.
Une leucopénie est également fréquemment observée. La survenue
d’une thrombopénie est beaucoup plus rare. Les accidents
hématologiques graves surviennent dans près de 50 % des cas
chez des sujets avec une activité TPMT normale, ce qui souligne le
caractère multifactoriel de la physiopathologie des complications
hématologiques observées au cours du traitement par Aza ou
6-MP.
Atteintes hépatiques : Aza et 6-MP sont susceptibles
d’induire des hépatites cholestatiques et de manière exceptionnelle
une maladie veino-occlusive. La survenue de complications
hépatiques semble corrélée aux taux de 6-MMP.
Atteintes pancréatiques : l’incidence des pancréatites
aiguës liées à l’Imurel® reste discutée, la MC elle-même
pouvant être responsable de pancréatite indépendamment de tout
traitement. Ces pancréatites surviennent dans le premier mois du
traitement et sont en général bénignes. En cas d’authentique
pancréatite aiguë sous Aza ou 6-MP, il est inutile, voire
dangereux, d’essayer de remplacer Aza par la 6-MP et inversement
puisqu’une réaction croisée est constante.
AZA- 6.MP et grossesse. Le rôle tératogène possible de l’Aza et
de la 6-MP a conduit pendant de nombreuses années à conseiller
l’interruption du traitement immunosuppresseur chez les malades
souhaitant entreprendre une grossesse, voire une interruption
thérapeutique de grossesse en cas de grossesse déclarée. Des études
récentes, portant sur plusieurs centaines de malades, sont venues
contredire cette recommandation en ne montrant pas de risques
accrus de malformation foetale au cours des traitements par
Aza-6-MP. Chez l’homme, certaines études ont montré
expérimentalement une atteinte de la spermatogenèse.
Risques de lymphome et de cancer : l’Aza et la 6-MP ont été
impliqués dans la survenue de lymphomes chez les sujets traités
pour une polyarthrite rhumatoïde ou pour la prévention du rejet de
greffe. L’évaluation de la responsabilité éventuelle de ces drogues
au cours de la MC est compliquée par le fait que la MC elle-même,
indépendamment des traitements reçus, est associée à un risque
accru de développer un lymphome ou un cancer. L’existence d’un
sur-risque lié au traitement immunosuppresseur lui-même reste
controversée, il serait responsable de moins de 5 % de
l’ensemble des lymphomes survenant au cours des MICI. Un travail en
cours parrainé par la SNFGE et conduit par L. Beaugerie permettra
sur une très large population de mieux analyser ce risque.
Intérêt du dosage pharmacologique des métabolites de l’AZA
Le dosage des 6-TGN
L’existence d’un seuil de 6-TGN reste encore débattu. Trois études
ont isolé un seuil d’efficacité des 6-TGN : Dubinsky et al.
avec 235 pmol [19], Cuffari et al. avec 250 pmol [18] puis 292 pmol
[21]. À l’inverse, Lowry et al. [22] n’isolaient pas de seuil
d’efficacité des 6TGN. Il en était de même pour Bellaiche et al.
[23] dans une plus petite série. Dans notre expérience, le
monitorage des 6-TGN nous a permis de montrer, qu’à deux mois,
l’absence de rémission clinique malgré un taux de 6-TGN > 250
pmol présentait une valeur prédictive de résistance à l’AZA de
91 %. De plus, l’augmentation des doses d’AZA, afin d’obtenir
un taux de 6TGN > 250 pmoles, chez 73 patients en échec d’AZA, a
permis d’obtenir une rémission clinique sans corticothérapie dans
80 % des cas à 6 mois [24]. La discordance des résultats
sur l’existence ou non d’un seuil pour les 6-TGN est sans doute
liée à la technique de dosage des 6-TGN. Ainsi, même si la
discussion d’un seuil d’efficacité reste ouverte, tout le monde
s’accorde à penser que ce dosage est utile, soit en cas
d’inefficacité de l’AZA (recherche d’une non-observance ou d’une
activité TPMT élevée), soit en cas d’effets secondaires
hématologiques ou hépatotoxiques (recherche de taux élevé de 6-TGN
ou d’un rapport 6-MMP/6-TGN élevé).
Intérêt du dosage de l’activité TPMT
Cuffari et al. ont montré récemment qu’un taux d’activité TPMT >
12UI/ml était un facteur de résistance à l’AZA [21]. Ces résultats
doivent être confirmés par des études randomisées et prospectives.
Intérêt du génotypage de la TPMT
Les patients porteurs d’une mutation homozygote au niveau du gène
de la TPMT présentent un risque majeur et précoce de myélotoxicité
[25]. Si l’AZA n’est pas contre-indiquée formellement, la dose à
utiliser ne doit pas dépasser 0,2 à 0,3 mg/kg/j sous surveillance
du taux de 6-TGN et de l’hémogramme. Les résultats de Colombel et
al. ne montrant pas de lien entre génotypage et myélotoxicité
étaient confirmés par Dubinsky et al. [19] montrant que seul 1
patient sur 12 présentant une leucopénie sous AZA était porteur
d’une mutation du gêne de la TPMT.
Surveillance des effets secondaires sous AZA/6-MP
Surveillance de l’hémogramme : elle est indispensable,
toutes les semaines pendant le premier mois puis une fois/mois
pendant toute la durée du traitement (cette surveillance peut être
espacée tous les 2 à 3 mois, à distance de la période « à
risque » des patients déficitaires en TPMT). Cette
surveillance a pour but de rechercher une éventuelle myelotoxicité
(prévalence d’environ 3 %) de ces molécules. Cette
complication survient principalement dans plus de la moitié des cas
dans les deux premiers mois et dans deux tiers des cas dans les
4 mois après l’introduction [20]. Malgré tout, des cas
d’atteinte médullaire ont été décrits après 11 ans d’AZA mais
l’imputabilité directe de l’AZA était probablement discutable. Des
atteintes hématologiques sont décrites malgré des taux de 6-TGN
normaux. Cela impose de doser systématiquement les taux de folates
et de vitamine B12. En cas de normalité, une mutation au niveau du
gêne de l’ITPase, enzyme du métabolisme de l’AZA, doit être évoquée
comme cela a été récemment rapporté dans la littérature . Sur un
plan pratique, en fonction des résultats de l’hémogramme, E.
Lerebours et al. lors des journées de formation continue de la
SNFGE proposaient [26] : polynucléaires neutrophiles (PN) <
1 000/mm3 et/ou plaquettes < 100
000 mm3 : arrêt du traitement ; 1 000
< PN < 1 500/mm3 et/ou 100 000 < plaquettes
< 150 000/mm3 : réduction de 50 % de la
posologie ; lymphopénie < 500/mm3 :
prévention des infections opportunistes par Bactrim®.
Après guérison de la complication hématologique, la stratégie
thérapeutique ultérieure dépend de la sévérité des anomalies
hématologiques observées. En cas d’accident mineur, situation la
plus fréquente, il est possible, après avoir recherché et supprimé
une éventuelle interaction médicamenteuse, de poursuivre le
traitement immunosuppresseur en adaptant la posologie en fonction
des résultats des contrôles rapprochés de la NF. En cas d’accident
grave, il est recommandé de réaliser une mesure de l’activité de la
TPMT ou une étude du polymorphisme génétique de la TPMT.
Surveillance électrolytique et des fonctions
hépatiques : la posologie des thiopurines devra être
réduite en cas d’insuffisance rénale imposant une surveillance
biologique. Des atteintes hépatotoxiques sont retrouvées dans
2,5 % des cas. Les mécanismes sont variables
(immunoallergiques, toxicité des 6MMP chez les patients ayant une
forte activité TPMT [19], enfin risque d’hyperplasie nodulaire
régénérative imposant en cas de doute une PBH. En pratique, il est
souvent difficile d’imputer formellement des perturbations du bilan
hépatique observées sous Aza ou 6-MP à un effet secondaire du
traitement et avant d’arrêter de principe le traitement
immunosuppresseur un bilan étiologique complet s’impose. En effet,
au cours de la MC, de nombreux facteurs sont susceptibles de
modifier le bilan biologique hépatique : infection virale, en
particulier CMV, effet des modifications de l’alimentation et de
l’état nutritionnel et surtout conséquences hépato-biliaires des
phénomènes de translocation bactérienne favorisés par les sténoses
et la rupture de la barrière muqueuse intestinale.
Des risques de pancréatites en général peu sévères sont
décrits lors du premier mois de traitement. Leur apparition
entraîne, en cas d’imputabilité formelle, l’éviction définitive non
seulement de l’AZA mais également de la 6-MP. Par contre aucun
bilan pancréatique n’est à réaliser, de façon systématique, en
l’absence de symptômes évocateurs de pancréatite (une augmentation
des enzymes pancréatiques ayant été rapportée en l’absence de toute
manifestation clinique).
Des intolérances digestives (nausées essentiellement,
voire vomissements) sont parfois rencontrées au début de la mise en
route du traitement par AZA. Il est conseillé alors de mettre ces
patients sous Purinéthol. Les symptômes s’amendent en général dans
plus de 50 % des cas. Ces effets secondaires de l’AZA seraient
liés à la libération d’un composé thioimidazole lors de la
transformation d’AZA en 6-MP.
En cas de souhait de grossesse : chez l’homme,
certaines études ont montré expérimentalement une atteinte de la
spermatogenèse. Aucune étude épidémiologique n’a confirmé
l’implication pratique de ces résultats en termes de fertilité ou
de risques accrus de malformations fœtales. En pratique, comme chez
la femme, il n’y a pas lieu de proposer un arrêt systématique du
traitement en cas de souhait de procréation.
Surveillance d’un traitement par thioguanines : 6-TG
(Lanvis®)
La 6-TG a surtout été utilisée dans le traitement des leucémies
aiguës lymphoblastiques de l’enfant . Par rapport à l’AZA/6-MP, la
6-TG est surtout métabolisée en 6-TGN, qui sont les métabolites
dits actifs de l’AZA/6-MP. Elle permet ainsi de
« shunter » les étapes enzymatiques débouchant sur des
composés non actifs (acide 6-thiourique, sous l’action de la
xanthine oxydase) ou des composés qui ont une certaine activité
immunosuppressive mais qui sont potentiellement hépatotoxiques
(dérivés 6-MMPR, sous l’action de la thiopurine
méthyltransférase : TPMT). Depuis la description princeps de
Dubinsky et al. [27] sur Lanvis® au cours des MC
intolérantes ou avec pancréatites aiguës sous AZA/6MP, deux travaux
complémentaires ont montré des résultats intéressants de
Lanvis® dans ce type d’indication. Ainsi Bonaz et al.
[28] ont inclus 53 patients (intolérance : n = 42 ;
résistance : n = 11) qui ont été traités par 6-TG
(20 mg/j). Aucun patient n’a présenté de récidive de
pancréatite aiguë sous 6-TG. Aucune anomalie hématologique n’a été
rapportée sous 6-TG malgré des taux élevés de 6-TGN (660 pmoles).
Les probabilités de rémission sans stéroïdes ou infliximab
(Remicade®) à 6 et 12 mois étaient de 47 % et
82 %, respectivement. Depuis, Dubinsky et al. [29] ont
rapporté, dans près de 20 % des cas, des tableaux
d’hyperplasie nodulaire régénérative. De nombreux biais à cette
étude imposent d’attendre les résultats de suivi au long cours
d’autres cohortes avant d’apprécier la place réelle de cette
molécule.
Surveillance d’un traitement par méthotrexate
Le méthotrexate est une molécule dont l’efficacité est bien
démontrée dans l’induction de la rémission et le traitement
d’entretien de la MC. Il n’existe aucune étude prospective
randomisée concernant les résultats du méthotrexate dans la prise
en charge de l’induction au cours des MC. Les résultats sont donc
rétrospectifs. Lemann et al. [30] rapportent un taux de rémission
clinique de 84 % dans une série de 41 patients porteurs de MC
réfractaires. Malgré tout, les résultats sont sans doute liés au
mode d’administration et à la dose de méthotrexate. Oren et al.
[31] rapportent que la dose la plus efficace dans cette indication
est de 25 mg en IM une fois par semaine. Dans le traitement
d’entretien de la MC, les travaux de Feagan et al. [32] dans une
étude prospective randomisée contre placebo montraient un taux de
rémission à 40 semaines de 65 % sous méthotrexate
(15 mg/semaine en IM) contre 39 % sous placebo.
Actuellement aucune étude n’a comparé AZA et méthotrexate en
première ligne. C’est pourquoi pour beaucoup, l’indication du
méthotrexate reste l’échec de l’AZA au cours de la MC. Dans la
RCUH, les études sont plus rares et discordantes. La principale
étude était celle rapportée par Oren et al. [33] ne montrant pas
d’efficacité du méthotrexate au cours de la RCUH mais les auteurs
ont utilisé la molécule per os. Depuis quelques études, sur peu de
patients toutefois, montrent que le méthotrexate, utilisé selon le
même protocole que dans la MC, donnerait en termes d’induction, de
rémission et de maintenance, des résultats superposables à ceux de
la MC [34]. Malgré tout le travail d’experts dans le cadre des
recommandations pour la pratique clinique (RPC), rapporté par
Philippe Marteau, lors des dernières Journées Francophones, ne
retient pas cette indication dans le traitement d’entretien de la
RCH.
Méthotrexate et atteinte hépatique
Si une surveillance régulière du bilan hépatique est proposée sous
méthotrexate, le risque de fibrose hépatique n’est retrouvé que
dans des groupes à risque (alcool, obésité, syndrome
polymétabolique). La ponction biopsie hépatique autrefois
recommandée de manière régulière n’est plus de mise. Une élévation
transitoire des enzymes hépatiques est fréquente dans les premiers
mois sans conséquence histologique.
Surveillance pulmonaire
Des cas de pneumonies interstitielles parfois mortelles ont été
rapportés sous méthotrexate imposant en cas de dyspnée ou de toux
une radiographie de thorax. Ces événements sont rares : 2
cas pour 100 patients/an.
Toxicité hématologique
L’interférence entre le méthotrexate et le métabolisme des folates
impose un apport hebdomadaire en folates. Des risques d’atteintes
médullaires sont possibles mais rares et sont souvent associés à
d’autres traitements potentiellement hématotoxiques
(noramidopyrine, triméthoprime). Une surveillance régulière de
l’hémogramme s’impose sur le même mode que l’AZA.
Il faut de plus rappeler que la grossesse est
contre-indiquée sous méthotrexate imposant la prescription d’un
moyen contraceptif systématique. Enfin, des effets secondaires à
type de nausées et de stomatite sont rapportés en début de
traitement, régressant en général avec le temps ou avec une baisse
des doses.
Des études pharmacologiques ont été rapportées sur l’intérêt du
dosage du méthotrexate dans le sang ou les érythrocytes.
Contrairement à l’AZA, ces résultats ne sont pas prédictifs de
réponse ou toxicité.
Surveillance d’un traitement par ciclosporine au cours des RCUH
graves
Il est maintenant bien démontré que la ciclosporine en IV est
efficace au cours des RCUH graves ou réfractaires. Les résultats
montrent en association avec l’AZA, une réponse favorable dans
73 % des cas à court terme mais seuls 47 % des patients
suivis plus d’un an évitent une colectomie [35]. L’utilisation de
la ciclosporine impose un centre entraîné à cette prise en charge
avec une collaboration médicochirurgicale. Son mode de prescription
doit être parfait et est résumé dans le tableau 1 ci-dessus. Dans tous les cas, une
surveillance clinicobiologique et radiologique s’impose dans ces
formes sévères afin de ne pas retarder une indication chirurgicale.
L’utilisation d’autres immunosuppresseurs comme le tacrolimus et
le mycophénolate mofétil reste encore du domaine d’essais
cliniques. Les études semblent apporter dans certains cas des
résultats favorables mais doivent être confirmées.
Tableau 1 Mode d’utilisation pour la
ciclosporine.
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Bilan préthérapeutique
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Contre-indications
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Tension artérielle
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Grossesse
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Cholestérol (si < 3mM : risque neurologique)
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HTA, Insuffisance rénale
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Magnésium (si < 0,6 mM : à corriger car risque
neurologique)
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Épilepsie
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Fonction hépatique et rénale
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Atteinte colique ancienne ou dysplasie
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Protocole thérapeutique
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Dose : 2 mg/kg/j en infusion continue puis passage en
microémulsion per os à J7 si réponse 5 mg/kg/j
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Prévention vis-à-vis de Pneumocystis carinii
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Arrêt si non réponse à J7
|
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Si réponse :
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– T0 ciclo : taux entre 100 et 200 mg/ml ;
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|
– adjoindre AZA en l’absence de contre-indication ;
|
|
– surveillance iono, créatinine bilan hépatique, Mg, tension
artérielle ;
|
|
– arrêt entre 3 et 6 mois.
|
|
Vérifier l’absence de prise de traitements ayant une interaction
avec la ciclosporine
|
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