ARTICLE
Auteur(s) : Jean-Pierre Zarski
Clinique d’Hépato-Gastroentérologie, Pôle DIGI-DUNE, et unité
Inserm U 548, CHU de Grenoble
Le traitement de l’hépatite virale chronique C repose sur
l’association interféron pégylé + ribavirine. Les Conférences de
consensus françaises et américaines ont proposé à la suite des
grands essais pivotaux contrôlés et randomisés [1-3], une durée de
traitement de 6 mois pour les patients ayant un génotype 2 ou
3 et une durée de 12 mois pour ceux ayant un génotype 1 et par
assimilation 4, 5 et 6 avec une posologie de ribavirine de
800 mg/jour pour les génotypes 2 ou 3, et de 1 000 à 1 200,
voire 1 400 mg/jour pour les autres génotypes.Récemment il a
été suggéré par plusieurs études qu’une durée plus courte de
traitement pouvait être proposée dans certains groupes de patients.
Génotype 1 à faible charge virale
Chez les patients ayant un génotype 1, Zeuzem et al. [4] ont, dans
une étude, comparé un bras traité pendant 24 semaines avec
l’interféron pégylé alpha-2b à la posologie de
1,5 μg/kilo/semaine et ribavirine 1 000 à 1 400 mg/jour
au bras historique publié auparavant par Manns et al. [3]. Chez les
malades ayant une réponse virologique rapide, définie par un ARN du
VHC < 29 UI/mL à la semaine 4, le taux de réponse virologique
soutenue était identique dans les deux groupes, 24 semaines et
48 semaines (89 % versus 85 %). Par contre, chez les
malades ayant une négativation de l’ARN du VHC à la semaine 12, la
différence était statistiquement significative (25 % versus
93 %). Il est à noter que cette réponse virologique soutenue
était essentiellement observée chez les malades ayant une charge
virale faible au départ, < 250 000 UI/mL. Des résultats
relativement identiques ont été retrouvés par Ferenci et al. [5]
avec un taux de réponse virologique de 77 % en intention de
traiter et de 87 % per protocole, chez les malades ayant un
génotype 1 et 4 et une réponse virologique précoce à la semaine S4.
Il existait toutefois une différence selon le niveau de virémie,
les patients ayant une virémie élevée ≥ 400 000 UI/mL avaient un
taux de réponse de 74 % contre 93 % chez ceux ayant une
virémie basse ; la réponse virologique soutenue était
également plus élevée chez les patients ayant une fibrose F ≤ 2
(90 %) contre 79 % chez ceux ayant un score de fibrose F
≥ 3 ; enfin, le taux de réponse virologique soutenu était de
84 % chez les patients ayant un génotype 1 contre 100 %
chez ceux ayant un génotype 4. Jensen et al. [6], avec l’interféron
pégylé alpha-2a, ont défini les variables associées à une réponse
virologique rapide et celles associées à une réponse virologique
soutenue, lorsque les malades atteints de génotype 1 étaient
traités 24 semaines. L’ARN du VHC < 200 000 UI/mL, un
génotype 1b versus un génotype 1a et un ARN du VHC entre 200
000 et 600 000 UI étaient associés à une réponse
virologique rapide, alors qu’en termes de réponse virologique
soutenue, seul le fait d’avoir une réponse virologique rapide et un
ARN du VHC préthérapeutique < 200 000 (RR = 2,7) (1,1–6,3) était
associé à celle-ci. Une étude récente [7] a également montré que le
risque de rechute n’était pas identique selon que la négativation
de la polymerase chain reaction (PCR) à S4 était appréciée par une
technique Cobas Amplicor avec un seuil de détection <
50 UI/mL, ou par une technique plus sensible de PCR en temps
réel Taqman avec un seuil de détection < 10 UI/mL : en
effet, dans cette étude incluant 79 malades, le taux de rechute
était de 7 % lorsque la négativation avait été appréciée par
une technique de PCR temps réel Taqman, et de 22 % par une
technique conventionnelle. Cette différence était plus marquée chez
les malades ayant une charge virale préthérapeutique ≥ 600 000
UI/mL.
Bronowicki et al. [8] ont également essayé de diminuer la durée
de traitement de la ribavirine en comparant la bithérapie
conventionnelle pendant 48 semaines chez les patients ayant un
génotype 1 contre 24 semaines de bithérapie et
24 semaines de monothérapie par l’Interféron pégylé seul. Les
résultats de cette étude ont clairement montré qu’il n’était pas
possible de réduire la durée de la bithérapie chez la majorité des
malades ; les seules variables indépendamment associées à une
durée de ribavirine de 24 semaines étaient l’âge <
44 ans, et une charge virale de 5,5 log avant traitement de
même qu’une PCR négative à la semaine 2 pendant le traitement.
Au total, chez les patients ayant un génotype 1 et par
assimilation 4, 5 et 6, il est nécessaire de traiter pendant
48 semaines sauf peut-être lorsqu’ils ont une réponse
virologique rapide à la semaine 4 au mieux appréciée par une
technique sensible de PCR en temps réel < 10 UI/mL et un ARN du
VHC faible au départ, < 250 000 ou 200 000 UI/mL (figure 1). Les
recommandations des conférences de consensus s’appliquent donc
encore. On peut toutefois maintenant utiliser une PCR quantitative
précoce, c’est-à-dire un ARN du VHC effectué à la semaine 4 pour
mieux prédire la réponse virologique soutenue, et s’aider de la
charge virologique préthérapeutique pour définir les patients qui
pourraient bénéficier de ce traitement court.
Génotypes 2 et 3
Plusieurs études ont proposé de réduire la durée de traitement à 12
ou 16 semaines chez les patients ayant un génotype 2 ou 3.
Mangia et al. [9] ont ainsi montré avec l’association interféron
pégylé alpha 2b + ribavirine que chez les patients ayant une
réponse virale définie par un ARN du VHC < 50 UI/mL à la semaine
4, le taux de réponse virologique soutenue était de 85 % dans
le groupe 12 semaines contre 91 % dans le groupe
24 semaines. Il n’existait pas de différence significative non
seulement pour le génotype 2 (87 versus 89 %) mais aussi pour
le génotype 3 (77 versus 100 %, p = 0,24). Par contre, chez
les patients n’ayant pas cette réponse virologique à la semaine 4,
il était nécessaire de continuer pendant 24 semaines. De même,
Von Wagner et al. [10] ont montré qu’il n’existait pas de
différence statistiquement significative entre une durée de 16 et
une durée de 24 semaines, chez les patients recevant de
l’interféron pégylé alpha 2a + ribavirine 800 à 1 200 mg/jour,
en particulier chez les patients ayant un génotype 2, à faible ou
forte charge virale, ainsi que les patients ayant un génotype 3,
faible charge virale. Chez les patients ayant un génotype 3 et une
forte charge virale, la différence n’était pas statistiquement
significative (54 versus 67 %, p > 0,2). Toutefois dans ces
études, les effectifs des différents groupes restaient relativement
faibles. La plus grande étude contrôlée et randomisée a été
récemment présentée par Shiffman et al. [11]. Ils ont comparé une
durée de 16 versus une durée de 24 semaines, avec de
l’interféron pégylé alpha 2a, et des effectifs importants
respectivement de 732 et 731 patients dans chaque groupe. En
intention de traiter (62 versus 70 %) et en analyse per
protocole (65 versus 76 %), la différence était
statistiquement significative (respectivement p = 0,0004 et p <
0,0001). Même chez les patients ayant une réponse virologique
rapide à la semaine 4, définie par un ARN < 58 UI/mL, ce qui
représentait 67 % de l’effectif, la réponse virologique
soutenue restait statistiquement significative : 82 %
dans le groupe 16 semaines versus 90 % dans le groupe
24 semaines (p = 0,0007). A noter que chez les malades n’ayant
pas cette réponse virologique rapide, le taux de réponse
virologique soutenue n’était que de 49 %. L’analyse par
sous-groupes faisait toutefois apparaître l’absence de gain chez
les patients ayant une charge virale ≤ 400 000 UI/mL (83 versus
86 %) ; en revanche, lorsque la charge virale était entre
400 000 et 800 000 UI/mL le gain était de 10 % et il
était de 16 % lorsque la charge virale était > 600 000
UI/mL.
Une autre hypothèse pourrait être, si l’on veut diminuer la
durée de traitement, d’augmenter la dose de ribavirine afin de
réduire le risque de rechute. Yu et al. [12] ont ainsi comparé une
durée de 16 contre une durée de 24 semaines chez des patients
ayant un génotype 2 avec une randomisation 1/2 et une dose de
ribavirine de 1 000 à 1 200 mg/jour associée à l’interféron pégylé
alpha 2a. Dans cette étude, le taux de réponse virologique soutenue
était identique dans les groupes 16 versus 24 semaines
(94 % versus 95 %) avec un taux de rechute presque
identique (6 % versus 3 %). Une autre étude conduite par
Dalgard et al. [13] semble confirmer cette hypothèse. Dans cette
étude randomisée de non-infériorité, 428 patients naïfs ayant un
génotype 2 ou 3 ont été inclus en recevant l’interféron pégylé
alpha-2b (1,5 μg/kilo) et la ribavirine (800–1
400 mg/jour) pendant une durée de 14 ou de 24 semaines.
Seuls les patients ayant une réponse virologique rapide définie par
un ARN du VHC < 50 UI/mL après 4 semaines de traitement
(70 %) étaient inclus. Chez ces malades, une réponse
virologique soutenue était observée dans 81 % des cas après
14 semaines de traitement, 88 % des cas chez ceux
recevant le traitement pendant 24 semaines. La différence
entre les 2 groupes, soit 6,7 % des cas n’était pas
significative. L’analyse per-protocole confirmait ces
résultats.
Au total, chez les patients ayant un génotype 2 ou 3, il reste
nécessaire de les traiter pendant une durée de 24 semaines,
même s’il existe une réponse virologique rapide à la semaine 4
(figure 2).
L’analyse des résultats suggère qu’il pourrait être possible de
réduire la durée du traitement si la charge virale initiale est
basse, < 400 000 UI/mL avec peut-être aussi la nécessité dans ce
cas d’augmenter la posologie de la ribavirine. Il est possible
ainsi qu’il faille augmenter la durée du traitement chez les
malades ayant de mauvais facteurs pronostiques de réponse.
Conclusion
Les conclusions de la Conférence de consensus française et celles
de la Conférence américaine restent encore parfaitement valides.
Chez les patients ayant un génotype 1, la durée de traitement doit
être de 48 semaines avec une bithérapie et la posologie de
ribavirine adaptée au poids, entre 1 000, 1 200 ou 1
400 mg/jour. Seuls les patients ayant une charge virale faible
< 250 000 ou 200 000 UI/mL pourraient peut-être
bénéficier d’une durée de traitement de 24 semaines si l’ARN
du VHC devient négative à la semaine 4. Chez les patients ayant un
génotype 2 ou 3, la durée du traitement doit être de
24 semaines et la posologie de ribavirine de 800 mg/jour.
Il existe peut-être un sous-groupe de patients ayant une charge
virale basse, < 400 000 UI/mL pouvant être traités pendant
16 semaines, mais peut-être dans ce cas faut-il augmenter la
posologie de la ribavirine.
Références
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