ARTICLE
Auteur(s) : Thomas Sersté1, Dominique
Cazal-Hatem2, Claire Francoz1, Dominique-Charles
Valla1
1Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, 100 Bld du
Général Leclerc, 92118 Clichy Cedex
2Service d’anatomie pathologique, Hôpital Beaujon, 100
Bld du Général Leclerc, 92118 Clichy Cedex
Un patient âgé de 19 ans, d’origine haïtienne a une hépatite
aiguë sévère accompagnée de fièvre. Il ne présente aucun antécédent
particulier. Il vit en France depuis 5 ans et n’a pas effectué
de voyage à l’étranger depuis son arrivée en France. Il ne consomme
pas d’alcool et ne déclare aucune addiction. Il n’est pas en
contact avec des toxiques. Il n’a pas de rapports sexuels à risque.
Il ne prend pas de médicaments de façon prolongée.À l’admission, la
température du patient est de 38,5 °C. L’examen physique met
en évidence des adénopathies inguinales d’un cm au plus et une
hépatomégalie franche. On remarque également la présence d’œdème
palpébral bilatéral.Les examens de laboratoire mettent en évidence
une anémie (hémoglobine 10,8 puis 6,6 g/L, VGM 73 fL), une
hyperleucocytose de 15 000/μL avec 47 % de polynucléaires
neutrophiles et une myélémie, ainsi qu’une hypoplaquettose (153 000
puis 57 000 par mm3). Le TP est franchement diminué à
54 % ainsi que le facteur V à 65 %. Les transaminases
sont fortement augmentées : ASAT à 120 fois la limite de la
normale (N), ALAT à 100 N. La bilirubinémie atteint 233
micromoles par litre et est conjuguée pour un tiers seulement. Les
LDH sont à plus de 20 N. Les gammaglobulines sont à
13,5 g/L, la céruloplasmine à 200 mg/L, la ferritinémie
de 44 090 ng/mL.Il se développe en 48 heures une insuffisance
rénale, la créatininémie atteignant 245 μmol/L, avec une
polyurie.La recherche des marqueurs d’hépatite A, B, C, D, E, CMV,
HSV et EBV est négative, ainsi que la recherche d’anticorps
anti-VIH et antiparvovirus B19. Les auto-anticorps antitissus et
antinoyaux sont indétectables dans le sérum.À l’échographie, le
foie apparaît de grande taille, la rate est petite (5 cm), les
voies biliaires normales, et il existe une perte de gradient
cortico-médullaire des reins. L’examen d’une goutte épaisse ne met
pas en évidence de parasite sanguin. L’examen du myélogramme montre
une nécrose médullaire (figure 1).
Diagnostic
Ce jeune malade d’origine haïtienne, sans antécédent notable, avait
donc une anémie d’aggravation rapide associée à une hépatite aiguë
sévère. Les principales causes possibles de cette association sont
indiquées dans le tableau 1. Parmi les
éléments d’un diagnostic urgent, l’examen de la lame de sang et le
myélogramme sont généralement essentiels. Mais l’atrophie splénique
et les remaniements de l’échostructure rénale étaient à eux seuls
des éléments suggérant fortement la drépanocytose.
Chez ce malade, l’examen du frottis sanguin (figure 2) montrait de
nombreuses hématies falciformes. Le diagnostic de drépanocytose fut
ultérieurement confirmé. L’électrophorèse de l’hémoglobine, en
montrant une double mutation hétérozygote de type SC (47 %
HbS, 45 % HbC), a permis de conclure au diagnostic de crise
aiguë drépanocytaire accompagnée d’hépatite aiguë avec hémolyse
massive et insuffisance rénale. Aucun facteur déclenchant n’a été
retrouvé (hypoxémie, infection, accès palustre, déshydratation,
acidose, exposition au froid ou à l’humidité, ingestion d’alcool,
ou de cocaïne notamment). L’évolution a été favorable après un
traitement associant réhydratation, oxygénothérapie et
exsanguinotransfusion de 50 % de la masse sanguine maintenant
le taux d’hémoglobine S à 20 %.
Tableau 1 Association anémie et hépatite sévères.
Principales causes.
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• Hépatite hypoxémique au cours de toute anémie aiguë très sévère
(surtout si associée à une hypotension)
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Hémolyses
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• Maladie de Wilson (hémolyse par relargage du cuivre
hépatique ; transaminases assez peu élevées, céruloplasmine
généralement basse, cuprurie élevée, anneau de Kayser)
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• Anémie hémolytique auto-immune associée à une hépatite
auto-immune (test de Coombs, hypergammaglobulinémie, anticorps
anti-tissus)
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• Paludisme (anamnèse, frottis et goutte épaisse)
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• Microangiopathie thrombotique (hémolyse mécanique avec
schizocytose, insuffisance rénale aiguë, contexte)
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• Syndrome des antiphospholipides « catastrophique »
(hémolyse mécanique et immune, insuffisance rénale aiguë, HTA,
atteinte pulmonaire, neurologique, intestinale, cardiaque,
cutanée)
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• HELLP syndrome, toxémie gravidique et stéatose aiguë
gravidique : contexte
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• Hémoglobinurie paroxystique nocturne (Marchiafava-Micheli)
(associée à un syndrome de Budd-Chiari « aigu »)
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• Choc infectieux (porte d’entrée, hémocultures)
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• Intoxication aiguë par le plomb
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• Hépatite aiguë (surtout virale) survenant chez un malade atteint
d’hémolyse chronique (déficit en G6PD p.ex., parfois méconnue)
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Insuffisance médullaire
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• Infection à parvovirus B19 (enfant, aplasie ou
érythroblastopénie, sérologie)
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• Aplasie compliquant une hépatite virale aiguë (souvent retardée,
souvent hépatite virale non étiquetée, myélogramme et
séro-virologie)
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• Syndrome aplasie–hépatite aiguë non virale (diagnostic par
élimination d’autres causes)
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• Leucémies aiguës et lymphomes avec infiltration hépatique massive
(hépatomégalie, myélogramme, voire biopsie hépatique
transveineuse)
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Les hépatopathies drépanocytaires
Généralités
Les hépatopathies drépanocytaires désignent un ensemble large
d’atteintes hépatiques en relation avec la maladie drépanocytaire
[1]. Elles surviennent généralement chez les sujets porteurs de la
mutation SS homozygote, plus rarement chez le sujet porteur du
trait drépanocytaire, de la mutation double hétérozygote SC, ou de
la mutation hétérozygote associée à la bêtathalassémie. Les
atteintes hépatiques peuvent être secondaires au processus de
falciformation intravasculaire et aux transfusions multiples
requises par ces malades.
Les conséquences directes de la falciformation entrent dans le
cadre de processus ischémiques dus à l’occlusion vasculaire. Les
conséquences indirectes de la falciformation sont liées aux
transfusions multiples. Ce sont essentiellement les infections par
les virus des hépatites B et C ainsi que les surcharges en fer. Il
faut également inclure, parmi les conséquences indirectes de
l’anémie falciforme, celles liées à la formation de calculs
biliaires pigmentaires secondaires à l’hémolyse.
Épidémiologie
La drépanocytose est la maladie d’origine génétique la plus
fréquente en Ile-de-France. En Afrique, elle touche à l’état
homozygote une naissance pour 1 200 et 10 % de la population
est porteuse du trait drépanocytaire [2]. Elle est en France, trois
fois plus fréquente que la mucoviscidose : 4 000 adultes sont
porteurs de la maladie à l’état homozygote. L’incidence de la
maladie est maximale en Afrique mais la maladie est également
présente en Amérique du Sud, sur le pourtour méditerranéen, et en
Inde.
L’espérance de vie à la naissance de ces patients est de
45 ans ; 95 % des enfants atteignent l’âge
adulte.
Physiopathologie
La drépanocytose est issue d’une mutation autosomique récessive
affectant le 6e acide aminé (acide glutamique) de la
chaîne bêta de l’hémoglobine (figure 3). Celui-ci est
substitué par une valine ce qui change la conformation spatiale de
la molécule d’hémoglobine. À l’état homozygote, chacun des deux
gènes bêta hémoglobiniques (paternel et maternel) sont touchés.
Ainsi, il existe 3 génotypes majeurs : AA homozygote normal,
AS hétérozygote asymptomatique, SS homozygote drépanocytaire
malade. On décrit également de rares cas d’hétérozygoties
composites : SC, S-βthal (associé au trait thalassémique), SD
punjab et SO arab. L’hémoglobine S est un tétramère de globine qui
peut se polymériser, en cas de baisse de la pression partielle en
oxygène, d’acidose, de déshydratation ou d’élévation de la
température. L’hémoglobine S polymérisée a une très faible affinité
pour l’oxygène [3].
Présentations cliniques
Les complications hépatiques de cette maladie sont liées à la crise
vaso-occlusive que crée la falciformation, et aux transfusions
multiples. Dans une série de 70 sujets atteints de la maladie,
91 % avaient une hépatomégalie [4]. Les anomalies se
rapportant aux atteintes hépatiques incluent également une
hyperbilirubinémie et une augmentation des phosphatases alcalines.
Il faut garder à l’esprit que la bilirubine augmentée est
partiellement secondaire à l’hémolyse et que les phosphatases
alcalines peuvent être d’origine osseuse.
La crise aiguë drépanocytaire
La crise aiguë drépanocytaire hépatique est secondaire à l’atteinte
vaso-occlusive. Elle s’accompagne de douleurs abdominales, nausées,
hépatomégalie et ictère. Une forme majoritairement cholestatique de
l’atteinte hépatique de la drépanocytose a été décrite. Dans ce
cas, la cytolyse est généralement modérée, alors que la cholestase
est majeure. Les atteintes vaso-occlusives peuvent prendre une
forme sévère, souvent fatale, conséquence de l’ischémie hépatique
et de la nécrose hypoxique du foie. Dans ce cas, la cytolyse est
majeure, accompagnée de chute de la fonction hépatocellulaire [5].
Histologiquement (figures 3 et 4), la crise aiguë
vaso-occlusive hépatique est associée à des signes de cholestase
aiguë, incluant des thrombi biliaires, à une distension des
veinules portes ; à une congestion sinusoïdale avec des amas
de drépanocytes et à une nécrose centrolobulaire liée à l’ischémie.
Des foyers d’hyperplasie nodulaire régénérative peuvent également
se rencontrer. Une hyperplasie des cellules de Küppfer et des
signes d’hémophagocytose peuvent être observés.
L’hépatalgie et l’hépatomégalie sont généralement secondaires à
la séquestration hépatique des globules rouges falciformés [6]. Les
sites usuels de séquestration des globules sont classiquement le
poumon et la rate, de telle sorte que généralement la rate
s’atrophie avec le temps ; toutefois, la séquestration
hépatique des globules rouges peut également survenir, ce qui
participe à l’hépatomégalie et à l’anémie. Cette séquestration peut
s’inverser rapidement ce qui conduit à un retour à la normalité de
l’hématocrite.
La lithiase biliaire
La lithiase biliaire est extrêmement fréquente chez les patients
drépanocytaires : elle touche 58 % des patients atteints
de la double mutation SS et est formée de bilirubinate de calcium
[7]. La cholécystite qui peut la compliquer est un diagnostic
différentiel de la crise aiguë drépanocytaire hépatique.
Les hépatopathies transfusionnelles
Dans les séries autopsiques, les patients souffrant de
drépanocytose ont une cirrhose dans 16 à 29 % des cas. Les
causes de ces cirrhoses regroupent les infections virales
chroniques (transmises lors des transfusions), l’anoxie hépatique
et la surcharge en fer. L’infection par le virus de l’hépatite B
est fréquente chez les patients drépanocytaires mais il reste
néanmoins difficile d’évaluer le mode de contamination. La
prévalence de l’hépatite virale B est effectivement élevée dans les
régions du globe qui sont touchées par la drépanocytose.
L’infection liée au virus de l’hépatite C est pour l’essentiel la
conséquence des transfusions multiples. Dans une série de 121
patients drépanocytaires, la prévalence de l’infection par le virus
de l’hépatite C était de 20 % [8].
La surcharge en fer est liée à l’accumulation de fer dans les
macrophages à la suite des transfusions multiples [9]. La résonance
magnétique est l’examen de choix pour évaluer cette surcharge. À la
différence de l’hématochromatose génétique, la surcharge en fer
concerne aussi la rate.
Présentations exceptionnelles
Les présentations plus rares des atteintes hépatiques de la
drépanocytose sont essentiellement secondaires à des occlusions
vasculaires. Elles regroupent entre autres le syndrome de
Budd-Chiari, l’infarctus hépatique et l’abcès hépatique.
Une transplantation hépatique a été effectuée dans un petit
nombre de cas associés à une insuffisance hépatique [10]. Les cas
décrits ont bénéficié de transfusions postopératoires abondantes
dans le but de limiter les atteintes de la falciformation sur le
greffon.
En conclusion, l’atteinte hépatique de la drépanocytose a un
spectre clinique très large allant de la découverte asymptomatique
d’une élévation des transaminases à l’insuffisance hépatique
fulminante.
Références
1 Schubert TT. Hepatobiliary system in sickle cell disease.
Gastroenterology 1986 ; 90 : 2013-21.
2 Motulsky AG. Frequency of sickling disorders in U.S.
blacks. N Engl J Med 1973 ; 288 : 31-3.
3 Petrakis NL. Sickle-cell disease. Lancet 1974 ;
7 : 1368-9.
4 Bauer TW, Moore GW, Hutchins GM. The liver in
the sickle cell disease. A clinicopathologic study of 70 patients.
Am J Med 1980 ; 69 : 833-7.
5 Johnson CS, Omata M, Tong MJ, Simmons JF,
Weiner J, Tatter D. Liver involvement in sickle cell
disease. Medicine 1985 ; 64 : 349-56.
6 Hatton CS, Bunch C, Weatherall DJ. Hepatic
sequestration in sickle cell anaemia. Br Med J 1985 ;
290 : 744-5.
7 Bond LR, Hatty SR, Horn ME, Dick M,
Meire HB, Bellingham AJ. Gall stones in the sickle cell
disease in the UK. Br Med J 1987 ; 295 : 234-6.
8 De Vault KR, Friedman LS, Westerberg S,
Martin P, Hosein B, Ballas SK. Hepatitis C in the
sickle cell anaemia. J Clin Gastroenterol 1994 ; 18 :
206-9.
9 Brownel A, Lowson S, Brozowic M. Serum ferritin
concentration in sickle cell crisis. J Clin Pathol 1986 ;
39 : 253-5.
10 Lang T, Berquist WE, So SK, Cox KL,
Rich EJ, Vichinsky E, et al. Liver transplantation
in a child with sickle cell anemia. Transplantation 1995 ;
27 : 1490-2.
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