ARTICLE
Auteur(s) : Jean-Marc Phelip
Unité d’Oncologie digestive, Département d’HGE, CHU de Grenoble,
38043 Grenoble BP217
Le concept de pause thérapeutique en oncologie évoque un arrêt
transitoire ou permanent d’une chimiothérapie. De manière un peu
caricaturale, on peut considérer que la délivrance de toute
chimiothérapie (non continue) implique la réalisation d’une pause
thérapeutique puisqu’il faut respecter un intervalle régulier sans
traitement entre deux cures. Cet intervalle sans traitement est
guidé par les caractéristiques pharmacocinétiques et par le profil
de tolérance des molécules utilisées. Il vise à réduire la toxicité
tout en respectant une dose efficace. Ainsi, on arrive au concept
de « dose-intensité » qui de manière plus générale doit
pouvoir se concevoir à l’échelle de la globalité du traitement.
L’idée de stopper tout traitement pour une période définie ou
jusqu’à progression a pour but de réduire la toxicité des
traitements, d’améliorer la qualité de vie des patients sans
altérer leur survie.
Comment concevoir la pause thérapeutique ?
L’arrêt de la chimiothérapie cytotoxique peut être programmé dès
son instauration (par exemple après 6 à 12 cures) ou réalisé
lorsque la réponse est adaptée au souhait du praticien ou encore
lorsque la toxicité devient limitante. Cette pause peut être
circonscrite dans le temps (3 ou 6 mois par exemple) ou
poursuivie jusqu’à la reprise évolutive de la maladie. Enfin,
suivant le concept de « pause thérapeutique » il est
possible d’alléger le traitement par une chimiothérapie
d’entretien, moins toxique (figure 1). Toutes ces
stratégies répondent au même impératif : l’amélioration de la
qualité de vie sans détérioration de la survie. Seules des études
cliniques peuvent permettre de valider ces stratégies et de les
comparer entre elles.
Rationnel
En 1990, Harris et al. [1] ont montré dans un essai randomisé sur
132 patients traités pour un carcinome mammaire avancé, que l’arrêt
de la chimiothérapie cytotoxique (mitoxantrone pendant
3 semaines) ne réduisait pas la survie sans progression ni la
survie globale par rapport à la poursuite du traitement jusqu’à
progression (chez les 43 patients répondeurs à 4 cures initiales).
En outre, la qualité de vie des patients était significativement
améliorée.
En ce qui concerne le cancer colorectal, parallèlement à
l’amélioration de l’efficacité de la chimiothérapie, l’amélioration
de la qualité de vie des patients est devenue une priorité. Elle
est évaluée dans la plupart des essais cliniques et s’appuie le
plus souvent sur l’évaluation de l’état général (OMS, Karnofsky) et
sur des échelles analogiques ou numériques (visuelle analogique de
Spitzer, score QLQ C30) [2].
Maughan et al. ont démontré les premiers l’intérêt d’une
chimiothérapie intermittente dans le cancer colorectal métastatique
[3]. Après 12 semaines de traitement, 354 patients répondeurs
ou stabilisés par une chimiothérapie de première ligne (à base de
5FU ou de Tomudex®) ont été randomisés en un groupe
« chimiothérapie intermittente (reprise du traitement en cas
de progression) » et en un groupe « poursuite de la
chimiothérapie jusqu’à progression ». Les deux groupes étaient
statistiquement comparables, en particulier pour les principaux
facteurs pronostiques et le type de chimiothérapie reçu. Il n’y
avait pas de différence entre les deux groupes concernant la
qualité de vie et les effets secondaires rapportés aux traitements.
La survie sans progression et la survie globale ne différaient pas
non plus (respectivement : survie sans progression
3,7 mois versus 4,9 mois et médiane de survie
10,8 mois versus 11,3 mois). L’absence d’amélioration de
la qualité de vie jugée par les patients eux-mêmes est surprenante,
d’autant que les patients du groupe intermittent sont restés sans
traitement pendant une médiane de 130 jours. Il est
intéressant de noter que 37 % des patients ont pu reprendre la
même chimiothérapie avec un taux de réponse (RP + stabilisation)
proche de 50 %. Bien que les résultats par type de traitement
ne soient pas connus, le bénéfice de la stratégie intermittente
dans cet essai semble être purement économique, mais il n’y a pas
eu d’effet délétère sur la survie ou la qualité de vie.
On ne connaît pas aujourd’hui le temps de traitement optimal,
par chimiothérapie, du cancer colorectal métastatique stabilisé ou
en réponse sous traitement. L’allongement de la durée de vie des
patients ne permet pas d’envisager la poursuite systématique des
traitements cytotoxiques. La toxicité limitante oblige souvent à un
ajustement de dose, voire à l’arrêt de la chimiothérapie. En outre,
la toxicité cumulée chimio-induite est parfois responsable d’une
dégradation importante de la qualité de vie. Les nombreuses
molécules de chimiothérapie actuellement disponibles permettent
d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques :
chimiothérapie d’induction, d’entretien, chimiothérapie renforcée
ou non, chimiothérapie séquentielle ou continue jusqu’à
progression.
L’intérêt des pauses thérapeutiques dans le traitement
cytotoxique des cancers colorectaux métastatiques est suggéré par
plusieurs hypothèses :
- – amélioration de la qualité de vie des
patients ;
- – réduction de la toxicité cumulée des molécules
utilisées ;
- – réduction du risque de sélection de clones cellulaires
résistants.
Ce concept doit cependant répondre à un impératif : la
pause thérapeutique ne doit pas avoir d’impact négatif sur la
survie des patients.
Enfin, il est important de considérer l’impact médico-économique
positif d’une telle stratégie.
Amélioration de la qualité de vie et réduction de la toxicité
cumulée des traitements
La toxicité neurologique de l’oxaliplatine apparaît fréquemment
après 8 à 10 cures (de Folfox) et nécessite des ajustements de
doses et parfois son interruption. Après 12 cures de Folfox4 (figure 2), environ
20 % des patients présentent une neuropathie périphérique de
grade III ou IV. Elle est invalidante avec impossibilité de
réaliser des gestes simples de la vie quotidienne (écrire, attraper
un verre, etc.…). Elle est réversible à l’arrêt de l’oxaliplatine
avec moins de 5 % de toxicité de grade III persistante après 1
an d’arrêt [4]. Le Gercor a évalué l’impact d’une stratégie dite
« stop-and-go » correspondant à un arrêt programmé de
l’oxaliplatine après 3 mois de traitement par Folfox7 (figures 2 et 3) et pendant
6 mois (poursuite du LV5-FU2 seul pour 12 cures), suivi d’une
reprise de l’oxaliplatine pour 3 mois. Cette séquence
thérapeutique était comparée à la poursuite de l’oxaliplatine selon
un schéma Folfox4 jusqu’à toxicité limitante ou progression (essai
Optimox1) [5]. Les résultats ont montré que l’intensification des
doses d’oxaliplatine (130 mg/m2 pour le Folfox7
versus 80 mg/m2 pour le Folfox4) délivré de manière
séquentielle était capable de donner des résultats carcinologiques
similaires au schéma traditionnel de type Folfox4 délivré jusqu’à
progression. Il y avait par ailleurs une diminution de la
neurotoxicité de grade III-IV (13,3 % versus 17,9 %), non
significative, mais en faveur du schéma séquentiel (figure 3). La
réintroduction de l’oxaliplatine n’a pu être réalisée que chez
40,1 % des patients parmi lesquels 69,4 % ont pu obtenir
une nouvelle réponse ou stabilisation. Il n’y avait pas de
véritable pause thérapeutique dans cet essai mais un allégement de
la chimiothérapie qui a permis d’en améliorer la tolérance. La même
équipe a comparé le bras séquentiel (Optimox1) à un bras de
chimiothérapie par Folfox à concurrence de 6 cures suivi d’un arrêt
« complet » du traitement jusqu’à progression (Optimox2)
[6]. Là encore, les deux groupes étaient statistiquement
comparables et les résultats montrent des taux de réponses
similaires pour les deux stratégies (60 % de RP+S) sans
différence de survie sans progression (12,9 mois versus
11,7 mois). Les données réactualisées de cet essai présentées
à l’ASCO 2007 montrent cependant une survie sans progression et une
survie globale moins favorables dans le bras « pause
thérapeutique » (18,9 mois versus 24,6 mois,
p = 0,05 et 6,7 mois versus 8,3 mois,
p = 0;04). Les taux de réponse sont similaires (61 %
versus 63 %). Ces résultats suggèrent qu’il ne faut peut être
pas attendre la progression pour envisager une reprise de la
chimiothérapie et que la pause thérapeutique doit être d’une durée
prédéterminée et relativement courte. Les patients du bras Optimox2
ont pu bénéficier en moyenne de 4,6 mois sans traitement (figure 3).
Une 3e étude confirme ces données. Labianca et al.
ont montré chez 336 patients des taux de réponse (35 % versus
29 %), une survie sans progression (7,3 versus 8,8 mois)
et globale (17,6 versus 16,9 mois) similaire entre un bras
LV5-FU2-irinotécan (figures 2 et 3) continu jusqu’à
progression et la même chimiothérapie délivrée pendant 2 mois
suivis d’une pause thérapeutique de 2 mois, etc. [7].
Réduction de la sélection de clones cellulaires résistants
Les mécanismes de résistance à la chimiothérapie sont complexes.
Schématiquement, on distingue les résistances primaires et les
résistances secondaires. Ainsi, en ce qui concerne le cancer
colorectal, près de 50 % des patients présentent d’emblée une
résistance dite « primaire » à la chimiothérapie et la
totalité des autres présenteront une résistance dite
« secondaire » qui se traduira par un échappement
thérapeutique. Parmi les mécanismes impliqués dans la résistance
secondaire, la sélection de clones cellulaires par la
chimiothérapie semble jouer un rôle prépondérant. La chimiothérapie
est en effet capable d’induire l’amplification de gènes impliqués
dans le métabolisme cellulaire causant par exemple une
dysrégulation de la thymidylate synthase, cible du 5FU. Elle peut
également de manière moins spécifique amplifier le gène de
résistance multidrogue (MDR), diminuer les phénomènes d’adhésion
cellulaire favorisant la dissémination métastatique, ou encore
interférer dans les mécanismes de différenciation cellulaire et
donc de sensibilité au traitement [8]. En pratique, l’association
de différentes drogues vise en partie à limiter ces mécanismes.
L’interruption temporaire de la chimiothérapie cytotoxique pourrait
également, en réduisant ces phénomènes de résistances acquises,
améliorer la chimio-sensibilité tumorale dans le temps. Cependant,
aucune étude clinique n’a encore validé ce concept.
Impact médico-économique d’une stratégie intermittente
L’impact en termes de coût est bien entendu corrélé au prix des
molécules utilisées. Il est relativement réduit dans l’étude de
Maughan [3] où le 5FU seul était en cause mais est nettement plus
important lorsqu’il s’agit de chimiothérapie à base d’oxaliplatine
ou d’irinotécan.
Dans les travaux cités, la stratégie de pause thérapeutique a
permis de réduire le nombre de cures délivrées de 3 à 5 cures.
Outre l’économie directe sur le coût des traitements
(400 euros/cure de Folfox ou de LV5-FU2-irinotécan), il faut
prendre en compte la réduction du nombre de journées
d’hospitalisations (450 euros/jour).
Les chimiothérapies modernes du cancer colorectal associant
cytotoxiques et thérapeutiques ciblées (Erbitux®,
Avastin®), ont multiplié d’un facteur 100 le coût des
traitements. L’impact économique des stratégies de pause
thérapeutique avec ces molécules sera sans aucun doute beaucoup
plus important et devra être pris en compte.
Perspectives
Le concept de pause thérapeutique paraît donc tout à fait valide
pour le cancer colorectal permettant un bénéfice carcinologique au
moins aussi bon qu’une stratégie continue, une réduction de la
toxicité cumulée et une qualité de vie probablement meilleure. Les
études disponibles montrent par ailleurs que pour la plupart des
patients la même chimiothérapie peut être reprise avec une
efficacité carcinologique satisfaisante.
Plusieurs points méritent cependant d’être éclaircis. Il existe
peu de données concernant le nombre optimal de cures ou le temps
optimal de traitement initial (avant pause). Coates et al. avaient
montré dans un essai randomisé que la qualité de vie, la survie
sans progression et la survie globale étaient inférieures dans le
groupe de patient traité par 3 cures de chimiothérapie initiale
pour un carcinome mammaire avancé suivi d’une pause thérapeutique
par rapport à ceux traités par la même chimiothérapie en continu
jusqu’à progression [9]. Les auteurs concluaient à l’effet délétère
de la pause thérapeutique. Il est probable que la dose intensité de
la chimiothérapie d’induction ait été insuffisante (seulement 3
cures de doxorubicine + cyclophosphamide ou 3 cures de
cyclophosphamide + méthotrexate + 5FU + prednisone) pour permettre
une réponse tumorale prolongée. Il existe donc certainement un
seuil de dose de chimiothérapie d’induction en dessous duquel il ne
faut pas envisager d’arrêter le traitement. Pour le cancer du
côlon, la plupart des essais ont évalué 3 mois de traitement
avant arrêt avec un bénéfice au moins identique à la poursuite du
traitement. Il est possible qu’une dose intensité plus importante
de chimiothérapie initiale puisse avoir des effets bénéfiques plus
marqués. On peut en effet imaginer que l’importance de la réponse
initiale au traitement soit corrélée à la durée et à l’innocuité de
la pause thérapeutique.
Il est probable que tous les patients ne bénéficient pas de
telles stratégies. Dans l’étude Optimox2, le sous-groupe des
patients de « bon pronostic » (1 seule métastase, LDH
normales et Performans Status < 2) bénéficiait d’une pause
thérapeutique plus longue que le groupe de mauvais pronostic
(35 semaines versus 20 semaines, p = 0,005). Seules des
études prospectives prenant en compte les principaux facteurs
pronostiques connus (différenciation cellulaire, stade tumoral,
caractère symptomatique, taux des marqueurs tumoraux, instabilité
des microsatellites, p53, DCC…) ainsi que les facteurs prédictifs
d’efficacité et de toxicité des traitements permettront de
déterminer les conditions optimales de la pause thérapeutique.
Ainsi, la connaissance et la prise en compte de ces facteurs
permettront certainement de sélectionner au mieux les candidats
répondeurs à la chimiothérapie et susceptibles de bénéficier d’un
arrêt des traitements.
Il faut enfin insister sur la nécessité d’évaluer dans ces
stratégies la place des thérapies ciblées. En augmentant les taux
de réponses, elles renforceront peut-être l’intérêt de l’arrêt
transitoire des traitements. À l’inverse, leur efficacité sera
peut-être minorée en cas d’interruption les rendant, de ce fait,
candidates à des traitements d’entretien. L’étude Dream ou Optimox3
actuellement promue par le Gercor a pour objectif d’évaluer
l’impact du bevacizumab sur la durée de la pause thérapeutique.
Conclusion
Les moyens thérapeutiques actuels et la meilleure connaissance des
facteurs pronostiques doit nous faire réfléchir à la nécessité de
modifier notre approche thérapeutique du cancer colorectal
métastatique. Le concept de pause thérapeutique semble tout à fait
valide à la vue des essais publiés dont les résultats convergent. À
l’instar de beaucoup de tumeurs dites
« chimiosensibles », la notion de traitement d’induction
suivi d’un traitement d’entretien ou d’une simple surveillance doit
encore être évaluée dans le cancer colorectal métastatique pour
préciser la dose-intensité optimale du traitement initial qui doit
être suffisante pour espérer un contrôle tumoral prolongé et
définir au mieux la durée de l’arrêt de la chimiothérapie (pause
thérapeutique prolongée jusqu’à progression ou pause de durée
courte prédéterminée). Il faudra en outre déterminer l’intérêt d’un
traitement d’entretien et la place des nouvelles thérapeutiques
ciblées. L’impact économique de telles stratégies ne devra pas être
négligé compte tenu du coût sans cesse plus élevé des traitements.
Références
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« Folfiri » in advanced colorectal cancer (ACC) : A
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(ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, 24 No. 18S :
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9 Coates A, Gebski V, Bishop JF, Jeal PN,
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