ARTICLE
Auteur(s) : Pierre-Emmanuel Rautou1, Dominique
Cazals-Hatem2, François
Durand1, Dominique Valla1
1Service d’Hépatologie et Inserm U481, Hôpital
Beaujon, 100 boulevard Leclerc, 92118 Clichy Cedex
2Service d’Anatomie pathologique, Hôpital Beaujon, 100
boulevard Leclerc, 92118 Clichy Cedex
L’anorexie mentale est un trouble du comportement alimentaire
sérieux dont la mortalité atteint entre 5 et 10 %. Elle touche
essentiellement les femmes jeunes (90 % dans la tranche d’âge
15-24 ans) [1]. Sa fréquence est estimée à 1 % des
adolescentes. Ce syndrome est caractérisé par une anorexie avec
conservation, au moins au début, de la sensation de faim, un
amaigrissement progressif et profond, une aménorrhée, une
dysmorphophobie dans un contexte psychologique particulier
associant le besoin de maîtrise de son corps à une dépendance
relationnelle à l’entourage (tableau 1). On peut distinguer deux types
d’anorexie mentale : 1) l’anorexie de type restrictif
(« Restricting type ») et 2) l’anorexie à type de crises
de boulimie/vomissements ou de prise de purgatifs
(« Binge-eating/purging type »).L’existence de
perturbations des tests hépatiques au cours de l’anorexie mentale
est connue depuis plusieurs dizaines d’années. Un bilan biologique
hépatique est recommandé en cas de poids inférieur à 75 % du
poids idéal [1] et est effectué systématiquement à l’admission des
anorexiques dans les services de nutrition, de psychiatrie ou de
pédopsychiatrie spécialisés dans la prise en charge des troubles du
comportement alimentaire.Ces anomalies des tests hépatiques peuvent
survenir dans deux situations : au cours de la phase
d’amaigrissement et/ou au cours de la renutrition en
hospitalisation.
Phase d’amaigrissement
Les anomalies des tests hépatiques sont généralement détectées par
un bilan systématique effectué en hospitalisation avant une
renutrition, ou en ambulatoire pour des symptômes aspécifiques
comme une asthénie ou un malaise. Il s’agit couramment
d’hypertransaminasémies modérées, parfois d’élévation des enzymes
de cholestase et dans de rares cas d’insuffisances hépatiques
aiguës.
Hypertransaminasémie modérée (200 UI/L)
La fréquence de l’hypertransaminasémie au cours de l’anorexie
mentale peut atteindre 45 % dans certaines séries (tableau 2) [2, 3]. En cumulant les données des six
études publiées à ce jour précisant l’index de masse corporelle
(IMC) [2, 4-8], une élévation des transaminases est observée en
moyenne dans 17 % des cas (495 malades, IMC moyen de
15,4 kg/m2).
Aucun mécanisme physiopathologique clair n’a jusqu’ici été
proposé pour expliquer ces anomalies et aucune donnée histologique
n’a été rapportée dans la littérature. Cependant, les deux séries
comportant plus de 100 malades chacune [4, 7] ont suggéré un rôle
de la dénutrition dans la survenue et la sévérité des
hypertransaminasémies. En effet, dans le travail de Ozawa, aucune
anomalie des transaminases n’était observée chez les patients dont
l’IMC était supérieur à 15 kg/m2, alors que si
l’IMC était inférieur à 12 kg/m2 une
hypertransaminasémie était présente dans 76 % des cas dans
cette même étude et dans 100 % des cas dans la série de
Milazzo. Dans ces deux travaux, il existait une corrélation inverse
entre les taux de transaminases et l’IMC. Ainsi, l’IMC moyen était
à 11,6 kg/m2 chez les patients dont le taux de
transaminases dépassait 200 UI/L et à 13,6 kg/m2 en
cas de transaminases inférieures à 50 UI/L [4].
Un autre facteur qui pourrait favoriser la survenue
d’hypertransaminasémies au cours de l’anorexie mentale peut être
l’abus d’alcool ou de substances toxiques, rapporté dans 12 à
27 % des cas, particulièrement dans la forme d’anorexie avec
crises de boulimie/vomissements ou prise de purgatifs [1]. Dans une
étude récente interrogeant plus de 200 anorexiques ambulatoires,
une consommation d’alcool était mise en évidence dans 42 % des
cas, en moyenne de 2,6 ± 4,1 verre par semaine [8].
La prise de médicaments hépatotoxiques est une autre explication
possible à l’élévation des transaminases chez les anorexiques. Il
peut s’agir de traitements de l’anorexie mentale ou des troubles
psychiatriques associés comme des antidépresseurs que 47 % des
anorexiques disent prendre [8]. Ainsi, la fluoxétine qui favorise
le maintien à long terme du gain de poids et diminue les symptômes
dépressifs chez les anorexiques [1], peut s’accompagner d’élévation
des transaminases avec une fréquence atteignant 12 %. Il peut
également s’agir d’automédication, par exemple par du paracétamol,
son hépatotoxicité étant majorée par la dénutrition protéique et le
jeûne via la diminution du contenu hépatique en glutathion [9-11].
Une augmentation nette de la demi-vie du paracétamol observée chez
les enfants atteints de malnutrition protéino-énergétique pourrait
également favoriser la toxicité du paracétamol au cours de
l’anorexie mentale [9].
Une origine en partie extrahépatique, notamment musculaire, a
été évoquée par certains en raison de l’élévation des taux sériques
de créatine phosphokinase chez quelques malades [4]. Cependant,
ceci semble être très marginal, ce d’autant que la rhabdomyolyse
est exceptionnelle au cours de l’anorexie mentale et que
l’élévation des transaminases s’accompagne parfois d’élévation des
γ-GT ou des phosphatases alcalines.
Tableau 1 Définition de l’anorexie mentale par le
DSM-IV, 1993 (Diagnostic and statistical manual).
|
A. Refus de maintenir un poids égal ou supérieur au poids minimum
compte tenu de l’âge et de la taille (moins de 85% du poids
attendu).
|
|
B. Peur intense de prendre du poids ou de devenir gros, même avec
un poids anormalement bas.
|
|
C. Altération de la perception du poids ou de l’apparence
corporelle, influence excessive du poids ou de la forme corporelle
sur l’estime de soi, ou déni de la gravité de la maigreur
actuelle.
|
|
D. Chez les femmes pubères : aménorrhée (absence d’au moins 3
cycles menstruels consécutifs, ou règles ne survenant qu’après
administration d’hormones).
|
Tableau 2 Articles étudiant les perturbations du bilan
hépatique au cours de l’anorexie mentale.
|
Auteur, Année
|
Effectif
|
IMC
|
Malades avec hypertransaminasémie
|
|
N
|
kg/m2
|
N
|
|
|
Cravario, 1974 [6]
|
27
|
14,4
|
1
|
3,7
|
|
Kanis, 1974 [2]
|
24
|
15
|
0
|
0
|
|
Milner, 1985 [3]
|
42
|
ND
|
19
|
45
|
|
Mira, 1987 [5]
|
22
|
15,9
|
2
|
9
|
|
Palla, 1988 [19]
|
24
|
ND
|
8
|
33
|
|
Umeki, 1988 [16]
|
27
|
ND
|
16
|
59
|
|
Hall, 1989 [17]
|
31
|
ND
|
10
|
32
|
|
Waldholtz, 1990 [20]
|
13
|
ND
|
0
|
0
|
|
Sherman, 1994 [21]
|
19
|
ND
|
5
|
26
|
|
Mickley 1996 [22]
|
282
|
ND
|
19
|
6,5
|
|
Ozawa, 1998 [4]
|
101
|
13,2
|
29
|
28,7
|
|
Milazzo, 2003 [7]
|
107
|
15
|
28
|
26
|
|
Miller 2005 [8]
|
214
|
16,8
|
26
|
12
|
Hypertransaminasémie marquée (> 200 UI/L)
À l’inverse des hypertransaminasémies modérées, les élévations
marquées des transaminases sans autre cause que l’anorexie mentale
(virale, médicamenteuse, auto-immune…) sont rares puisque seule une
trentaine de cas a été jusqu’ici décrite, dont dix avec
insuffisance hépatique aiguë (tableau
3). L’IMC est dans tous les cas inférieur à
13,5 kg/m2, et la dénutrition semble plus sévère
lors d’insuffisance hépatique aiguë (l’IMC médian étant à
11,5 kg/m2 dans notre série de 9 insuffisances
hépatiques aiguës). Les patients sont asymptomatiques tant que la
fonction hépatique est préservée. En revanche, en cas
d’insuffisance hépatique aiguë, un coma hypoglycémique est
révélateur dans plus de la moitié des cas. Ces hypoglycémies
sévères, habituellement rares au cours de l’anorexie mentale [1],
sont un autre témoin de l’état de grande carence nutritionnelle de
ces malades anorexiques.
L’histologie hépatique ne montre que de discrètes lésions
hépatocytaires, à type de clarification hépatocytaire due à une
déplétion en glycogène (figure 1), associée à
d’abondants dépôts de lipofuschine correspondant à des produits de
dégradation cellulaire, sans nécrose (figure 1). La stéatose
microvacuolaire évocatrice de toxicité médicamenteuse est
exceptionnelle et il n’existe généralement pas d’hépatopathie
chronique sous-jacente (pas de fibrose ou d’inflammation portale,
de lésion biliaire). La déplétion hépatocytaire en glycogène, qui
est marquée et constante lorsque la biopsie hépatique est effectuée
précocement dans les deux jours qui suivent le pic de
transaminases, s’atténue à distance probablement après les
perfusions de solutions glucosées. Chez la moitié des patients
hospitalisés pour insuffisance hépatocellulaire aiguë, l’examen
histologique a révélé des lésions centrolobulaires à type de
fibrose périsinusoïdale et/ou d’atrophie hépatocytaire sans
inflammation ; dans certains cas, l’apoptose de quelques
hépatocytes centrolobulaires a été révélée par la technique du
TUNEL (figure 2)
[12].
L’évolution de ces patients après réhydratation, rééquilibration
hydroélectrolytique et perfusion de sérum glucosé est rapidement
favorable : une baisse de moitié des ASAT et une remontée du
TP au-dessus de 50 % sont observées dans les 48 heures.
Aucune encéphalopathie hépatique n’a été rapportée. Une
surveillance rapprochée des glycémies est nécessaire, car le seul
cas d’évolution fatale décrit dans la littérature s’est produit
suite à un coma hypoglycémique [13].
La pathogénie des hypertransaminasémies majeures avec
insuffisance hépatique aiguë semble reposer sur un mécanisme
d’hypoxie hépatocytaire. La présentation clinique et biologique
suggère un tel mécanisme : a) l’élévation des
transaminases > 20 fois la normale, prédomine sur l’ASAT et est
rapidement réversible ; b) la baisse du TP, profonde le
premier jour, se corrige en 10 jours ; c) une atteinte
rénale (augmentation de la créatininémie par rapport au taux de
base) est constante ; d) une baisse transitoire du débit
cardiaque, possiblement due à une arythmie cardiaque est souvent
observée ; elle est rapportée chez 2 % des états
d’anorexie [8].
La baisse du débit cardiaque est mal comprise et pourrait être
multifactorielle. Les troubles du rythme sont favorisés par une
hypokaliémie : l’hypokaliémie est observée chez 20 % des
patientes, particulièrement celles utilisant des laxatifs. Une
hypocalcémie est observée dans 6 % des cas [8]. Un allongement
du QT en l’absence de ces troubles métaboliques, est également plus
fréquent chez les anorexiques, peut-être en raison d’un
déséquilibre du système nerveux autonome cardiaque [14].
L’hypomagnésémie, plus fréquente au cours de l’anorexie mentale
[15], peut rendre réfractaires les hypokaliémies et hypocalcémies
au traitement substitutif, en diminuant la sécrétion d’hormone
parathyroïdienne.
Une deuxième cause possible de baisse du débit cardiaque est une
cardiomyopathie aiguë, décrite lors d’hypomagnésémies, ou de la
prise d’émétisants comme le sirop d’IPECA [14]. Les patients
atteints d’anorexie mentale semblent très sensibles à ces
diminutions du débit cardiaque, sources d’une possible hypoxie
hépatique sur un foie en déplétion glycogénique profonde. Lors
d’une hypoxie chez un sujet normal, les réserves hépatocytaires en
glycogène sont utilisées comme substrat à la glycolyse anaérobie et
ainsi à la synthèse d’ATP. Lors d’hypoxie hépatocytaire en
situation de déplétion glycogénique, l’ATP pourrait être rapidement
consommé et des lésions cellulaires pourraient apparaître. Cette
hypothèse est étayée par plusieurs études animales montrant que des
hépatocytes avec faible stock de glycogène sont moins résistants à
l’anoxie que ceux ayant de larges réserves glycogéniques (figure 3).
Tableau 3 Observations rapportées dans la littérature,
d’anorexiques ayant des transaminases à plus de 200 UI/L.
|
Auteur, année
|
Pic d’ASAT/ALAT (UI/L)
|
TP ou INR
|
Biopsie hépatique
|
|
Nordgren, 1977 [23]
|
440/620
|
ND
|
Infiltrat inflammatoire périportal modéré.
|
|
Ratcliffe, 1985 [13]
|
583/ND
|
ND
|
PBH le jour du pic de transaminases : Absence totale de
glycogène hépatocytaire.
|
|
Yamada, 1996 [24]
|
ND/1 684
|
« TP légèrement abaissé »
|
ND
|
|
Komuta, 1998 [25]
|
1 142/803
|
ND
|
- PBH 18 jours après pic de transaminases :
- Microscopie optique : anomalies mineures, mais
clarification hépatocytaire. Absence d’infiltrat inflammatoire et
de stéatose. Dépôts importants de glycogène dans les
hépatocytes.
- Microscopie électronique : accumulation majeure de
glycogène dans les hépatocytes. Ballonnisation hépatocytaire
discrète. Densité basse d’organites intracellulaires.
|
|
Ozawa, 1998 [4] (N = 13)
|
Médiane : 367/398
|
« Anomalies discrètes »
|
ND
|
|
Furata, 1999 [26]
|
5 000/3 980
|
TP 32 %
|
ND
|
|
Rivera-Nieves, 2000 [27]
|
2 510/2 000
|
INR 1,2
|
Anomalies discrètes. Petits agrégats de cellules de Kupffer
dispersés. Rares lymphocytes lobulaires sans signe de nécrose
hépatocytaire associée. Espaces portes intacts dépourvus d’activité
inflammatoire.
|
|
Di Pascoli, 2004 [28]
|
9 980/3 930
|
INR 1,35
|
ND
|
- De Caprio, 2006 [29]
- (N = 2)
|
|
ND
|
ND
|
|
Rautou, 2006 [12] (N = 9)
|
Médiane : 2 345/1 960
|
TP < 50 % chez tous
|
- PBH entre 2 et 9 jours après pic de
transaminases :
- Microscopie optique : Chez tous les malades,
clarification hépatocytaire avec diminution du glycogène
intracytoplasmique et dépôts de lipofuschine. Chez certains
malades, lésions centrolobulaires à type de fibrose, d’atrophie ou
de nécrose hépatocytaire modérée.
- Microscopie électronique : densité en organites et
en particules de glycogène basse
|
Autres perturbations des tests hépatiques
Les perturbations des enzymes de cholestase n’ont jamais été
spécifiquement étudiées au cours de l’anorexie mentale. Il semble
que des élévations des PAL et des γ-GT modérées puissent se
produire dans moins de 10 % des cas [3-5, 16]. Elles seraient
corrélées au taux de transaminases et, moins fortement, à l’IMC
[4]. Un ictère est également possible mais paraît peu fréquent et
modéré, le taux maximal de bilirubinémie rapporté étant de 50
μmol/L [3].
En cas d’insuffisance hépatique aiguë de l’anorexie mentale, les
perturbations des enzymes de cholestase restent au second plan.
Ainsi, les γ-GT et les PAL étaient en médiane respectivement à 1,7
et 3,6 fois la normale alors que les transaminases étaient à
environ 60 fois la normale [12].
Une thrombopénie est présente chez 5 % des anorexiques
ambulatoires [8] et chez 60 % des anorexiques ayant une
insuffisance hépatique aiguë, la mesure des gradients hépatiques de
ces derniers étant normale [12]. En pratique, une thrombopénie chez
une anorexique ayant des perturbations des tests hépatiques est
donc possible sans hypertension portale. On ne peut donc pas
utiliser cet élément comme orientation vers une hépatopathie
chronique.
Phase de renutrition
Un deuxième type d’atteinte hépatique survient après le début de la
réalimentation chez environ un tiers des patientes anorexiques qui
avaient auparavant un bilan hépatique normal. Ces anomalies se
produisent après un délai médian de 20 jours, alors qu’une
reprise de poids a déjà eu lieu (l’IMC moyen étant de
14,6 kg/m2 dans la série de Ozawa [4]). Il s’agit
d’élévations modérées des transaminases, à moins de 10 fois la
limite supérieure de la normale, ces taux se normalisant avec la
poursuite de l’alimentation et du gain de poids.
Après la réalimentation, il existe également une élévation
significative des taux de PAL et de γ-GT par rapport aux valeurs
précédant la renutrition, mais les valeurs restent dans les limites
de la normale : ainsi les γ-GT passent de 0,20 à 0,5 fois la
limite supérieure de la normale [4]. La bilirubinémie diminue au
cours de la renutrition parallèlement à la créatininémie. Ceci
suggère que l’ictère soit, au moins en partie, lié à une
insuffisance rénale par déshydratation.
Aucun cas d’insuffisance hépatique aiguë n’a été décrit après le
début de la renutrition. Néanmoins, la réalimentation doit être
progressive en surveillant très attentivement la phosphorémie. En
effet, les patients très dénutris peuvent développer un syndrome de
renutrition (« refeeding syndrome »), particulièrement
lors des 2 premières semaines [17]. Celui-ci se manifeste notamment
par une insuffisance cardiaque aiguë explicable par un apport
inapproprié de sodium et de protides responsable d’une expansion
volémique trop rapide sur un cœur ayant des troubles de la fonction
ventriculaire gauche systolique et diastolique [14]. Un autre
facteur susceptible de favoriser une insuffisance cardiaque lors de
la renutrition est l’hypophosphorémie secondaire à la
réalimentation [18]. Pour cette raison, une surveillance rapprochée
de la phosphorémie dans les premiers jours de la renutrition est
nécessaire. En cas d’hypophosphorémie, une supplémentation doit
être effectuée avant de poursuivre la réalimentation.
Conclusion
Les atteintes hépatiques qui se produisent au cours de l’anorexie
mentale ont des mécanismes encore mal connus, dans lesquels le
déficit en glycogène semble avoir un rôle important.
Ces perturbations se produisent lorsque la dénutrition est
avancée et certains les considèrent comme un signe de sévérité de
l’anorexie mentale [4]. Dans tous les cas l’évolution semble
favorable après reprise de poids, mais aucune étude ne s’est
intéressée au devenir à long terme de ces patients.
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