ARTICLE
Auteur(s) : Xavier Adhoute, Victor
de Lédinghen
Service d’Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Haut-Lévêque, 33604
Pessac Cedex
Les tumeurs malignes primitives du foie sont dans la grande
majorité des cas des carcinomes hépatocellulaires (CHC). Plus de
500 000 personnes à travers le monde sont atteintes chaque année
par cette affection [1]. Exceptés les stades précoces, le CHC se
caractérise par un pronostic sombre avec une survie à 5 ans
inférieure à 5 %. Cette tumeur se développe dans plus de
80 % des cas sur un foie de cirrhose ou d’hépatopathie
chronique, dont les principaux facteurs de risque sont les
infections virales B et C et la consommation excessive d’alcool. Le
CHC est la principale cause de décès des patients ayant une
cirrhose compensée. Particulièrement présent en Chine et en Afrique
subsaharienne où l’infection virale B est endémique, son
épidémiologie s’est modifiée ces dernières années avec une
augmentation de son incidence. Entre 1985 et 1998, le
nombre annuel de CHC aux États-Unis a été multiplié par deux. Les
hommes sont majoritairement atteints (80 % des cas) avec un
diagnostic porté en moyenne à l’âge de 65 ans. Cette
progression s’explique par un allongement de la durée de vie des
malades cirrhotiques, un meilleur dépistage des hépatites C et par
une incidence accrue des hépatopathies dysmétaboliques (NASH :
non alcoholic steatohepatitis) [2]. Les estimations
épidémiologiques concluent à une incidence maximale de survenue des
CHC entre les années 2010 et 2020.Malheureusement, moins
de 20 % des patients sont accessibles à un traitement
potentiellement curatif par chirurgie (résection ou
transplantation) ou par destruction tumorale percutanée
(radiofréquence, alcoolisation, injection d’acide acétique) [3]. Et
ces gestes, en dehors de la greffe hépatique, comportent un risque
élevé de récidive estimée à plus de 50 % à cinq ans, première
cause de décès chez ces patients, avec une rechute essentiellement
intra-hépatique. Pour une majorité d’entre eux, l’extension
tumorale et la fonction hépatique contre-indiquent une telle
approche. Les multiples alternatives thérapeutiques proposées se
sont révélées jusqu’à présent décevantes, hormis la
chimioembolisation lipiodolée qui a montré, dans deux études
comparatives européennes et asiatiques, une amélioration de la
survie par rapport à un traitement symptomatique [4, 5]. Mais il
s’agit d’une procédure invasive, réservée à des patients
sélectionnés, sans thrombose de la veine porte principale, sans
fistule artérioveineuse, sans maladie extra-hépatique.Les objectifs
d’une chimiothérapie systémique pour les patients porteurs d’un CHC
évolué sont d’améliorer leur qualité de vie et d’allonger leur
survie, tout en préservant la fonction hépatique grâce à des
protocoles peu toxiques.
Chimiothérapie systémique
Généralités
La plupart des publications portent sur des séries rétrospectives
de faibles effectifs ou sur des essais non comparatifs, ce qui
limite leur valeur. On remarque également que les populations sont
souvent différentes notamment en ce qui concerne l’étiologie de
l’hépatopathie, l’existence d’une cirrhose, la proportion de
patients prétraités. Une des données essentielles à prendre en
compte en matière de chimiothérapie des CHC est la gravité de la
cirrhose sous-jacente qui conditionne la tolérance des
cytostatiques, une insuffisance hépatique pouvant exposer les
patients à une toxicité accrue. L’hypertension portale, parfois
compliquée d’une pancytopénie et d’une insuffisance rénale
fonctionnelle, restreint également l’utilisation de telles drogues.
Les classifications les plus récentes du CHC (CLIP, BCLC)
soulignent l’importance de ce paramètre en associant à l’extension
tumorale, la fonction hépatique pour préciser le pronostic et
orienter la décision thérapeutique. La chimiothérapie systémique
des CHC était représentée il y a encore peu par les anthracyclines
et le cisplatine, d’utilisation particulièrement délicate chez le
cirrhotique. Mais l’arrivée de nouveaux cytostatiques testés avec
succès dans d’autres cancers digestifs a relancé cette approche.
Le CHC étant une tumeur peu chimiosensible, les résultats
obtenus avec des monochimiothérapies et les polychimiothérapies
sont peu concluants (tableaux 1, 2( Tableau 1 )( Tableau 2
)). Les taux de réponse ne dépassent pas 20 % et aucun agent
n’a montré de bénéfice réel sur la survie dans une étude de phase
III. Cette chimiorésistance est en partie liée à la présence de
glycoprotéines membranaires (Pgp-170), produits des gènes MDR-1
(multidrug resistance) [6], capables d’expulser hors de la cellule
les agents anticancéreux d’origine naturelle (anthracyclines,
épipodophyllotoxines).
Tableau 1 Monochimiothérapies systémiques dans le
carcinome hépatocellulaire.
|
Auteurs
|
Cytotoxique
|
Nombre de patients
|
RO (%)
|
|
Lai 1988
|
Adriamycine
|
75
|
5
|
|
Falkson 1987
|
Cisplatine
|
35
|
17
|
|
Rougier 1997
|
Tomudex
|
26
|
0
|
|
Chao 1998
|
Paclitaxel
|
20
|
0
|
|
Stuart 1999
|
Nolatrexed
|
28
|
8
|
|
Pohl 2001
|
Epirubicine
|
44
|
9
|
|
Yang 2000
|
Gemcitabine
|
28
|
18
|
|
O’Reilly 2000
|
Irinotécan
|
14
|
7
|
|
Llovet 2001
|
Eniluracil + 5-Fu oral
|
45
|
0
|
|
Fuchs 2002
|
Gemcitabine
|
30
|
0
|
|
Boige 2005
|
Irinotécan
|
29
|
0
|
|
Valle 2005
|
Adriamycine liposomale
|
16
|
0
|
|
Hebbar 2006
|
Docétaxel
|
15
|
7
|
Tableau 2 Polychimiothérapies systémiques dans le
carcinome hépatocellulaire.
|
Auteurs
|
Cytotoxiques
|
Nombre de patients
|
RO (%)
|
|
Cheng 1995
|
VP-16 + tamoxifène
|
33
|
24
|
|
Bobbio-Pallavicini 1997
|
Epirubicine + VP-16
|
36
|
39
|
|
Yang 2002
|
Gemcitabine + doxorubicine
|
34
|
12
|
|
Leung 2002
|
Cisplatine + adriamycine + 5-Fu + interféron α
|
149
|
17
|
|
Boucher 2002
|
Epirubicine + cisplatine + 5-Fu continu
|
21
|
14,5
|
|
Taïeb 2003
|
Gemcitabine + oxaliplatine
|
21
|
19
|
|
Yang 2003
|
Cisplatine + mitoxantrone + 5-Fu continu
|
63
|
24
|
|
Lee 2004
|
Doxorubicine + cisplatine
|
42
|
19
|
|
Ikeda 2005
|
Cisplatine + mitoxantrone + 5-Fu cont
|
51
|
27
|
|
Kim 2005
|
Epirubicine + cisplatine + UFT + lévovorine
|
53
|
17
|
|
Boige 2005
|
Capécitabine + oxaliplatine
|
50
|
8
|
|
Parikh 2005
|
Gemcitabine + cisplatine
|
30
|
20
|
|
Park 2006
|
Adriamycine + cisplatine + capécitabine
|
29
|
24
|
|
Zhu 2006
|
Gemcitabine + oxaliplatine + bevacizumab
|
32
|
20
|
Anthracyclines et principales associations
La doxorubicine, longtemps considérée comme un agent efficace dans
cette pathologie, est l’une des drogues les plus étudiées. Dans les
essais de phase II publiés dans les années 1970-1980, on a observé
des taux de réponses supérieurs à 25 %, mais ces résultats
n’ont pas été confirmés dans des séries plus récentes. Dans une
étude randomisée de Cho Lai et al., l’administration de 60 à
75 mg/m2 d’adriamycine toutes les trois semaines à
60 patients porteurs d’un CHC inopérable n’améliorait pas la survie
par rapport à un groupe contrôle sans traitement, et le taux de
réponse était inférieur à 5 % [7]. Dans un essai randomisé
publié par la même équipe réalisé chez 75 patients comparant un
traitement par Interféron α à des perfusions de doxorubicine, la
survie était similaire mais le taux de réponse était supérieur et
la toxicité moindre avec l’interféron [8]. Dans une étude
comparative de Llovet et al., réalisée chez 58 malades atteints de
CHC inopérables, l’administration d’interféron α durant un an
n’améliorait pas la survie par rapport à un traitement
symptomatique. Diverses stratégies testées pour surmonter la
chimiorésistance du CHC, comme l’utilisation de tamoxifène (capable
de diminuer l’activité de la glycoprotéine Pgp-170 lors d’études
précliniques) ou d’anthracyclines liposomales, n’ont pas apporté de
gain. Malgré un profil de tolérance favorable, il n’y avait pas de
réponse dans deux essais de phase II de faibles effectifs utilisant
la doxorubicine liposomale à des posologies de 30 à
50 mg/m2 toutes les trois à quatre semaines [9,
10].
Dans un essai de phase II de Yang et al., utilisant
l’association adriamycine–gemcitabine, on observait un taux de
réponse de 11,8 %. Les survies médiane et sans progression
étaient respectivement de 4,6 et 2,5 mois. Plus de 50 %
des patients avaient une toxicité hématologique grade III/IV [11].
La même combinaison avec une anthracycline liposomale n’apportait
pas de bénéfice.
L’épirubicine, utilisée en monothérapie dans des études
rétrospectives ou de phase II, n’a pas montré d’activité supérieure
à la doxorubicine. Le taux de réponse ne dépassait pas 10 %
dans une série rétrospective de Pohl et al. réalisée chez 52
patients traités par des perfusions hebdomadaires de
20 mg/m2[12]. Dans une étude italienne testant
l’association épirubicine (40 mg/m2, à
J1–J28)–vépéside (120 mg/m2 à J1, J3, J5), le taux
de réponse s’élevait à 39 % et 31 % des patients avaient
une maladie jugée stable, après en moyenne sept cycles. La médiane
de survie était de 10 mois et de 13 mois dans le
sous-groupe des répondeurs. Mais plus de deux tiers des malades
étaient porteurs d’un CHC Okuda I/II. Cette combinaison n’a pas
fait l’objet d’une étude de phase III [13].
Fluoropyrimidines et principales associations
Au cours du CHC, le 5-fluoro-uracile a une activité modeste. Les
taux de réponse varient de 7 % à 28 % lors d’essais de
phase II utilisant le 5-Fu en bolus modulé par l’acide folinique
[14, 15], schémas désormais dépassés. En raison d’une demi-vie
courte et d’une cytotoxicité prédominant durant la phase S,
l’administration du 5-Fu en perfusion continue s’est imposée. En
contrepartie, elle nécessite la pose d’un site implantable à risque
chez le malade cirrhotique exposé aux infections et aux troubles de
la coagulation. Les dérivés oraux du 5-Fu permettent d’éviter ces
complications. L’association 5-Fu oral-éniluracil (qui est un
inhibiteur de la DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase :
enzyme dégradant le 5-Fu) dont l’activité est élevée dans le CHC)
ne permettait pas d’obtenir de réponse tumorale dans deux essais
incluant 36 et 46 patients atteints de CHC inopérables, mais
seulement une stabilité de la maladie chez respectivement 25 %
et 40 % d’entre eux [16, 17]. Toutefois, dans une étude de
phase II de 48 malades évaluant un traitement par UFT (association
uracil-tégafur [inhibiteur de la DPD]), il existait une
amélioration significative de la survie dans le groupe UFT par
rapport à un bras contrôle sans traitement (12 mois versus
6 mois, p < 0,01) [18]. Ces résultats n’ont pas été
confirmés.
Autre dérivé oral du 5-Fu, la capécitabine, directement absorbée
par la muqueuse intestinale, subit 3 étapes métaboliques avant sa
conversion en 5-Fu par la thymidine phosphorylase, enzyme ayant une
activité préférentiellement dans les tissus tumoraux. Ce
métabolisme sélectif intratumoral permet de limiter sa toxicité.
Les données concernant la capécitabine dans le CHC sont limitées.
Le taux de réponse était de 11 % dans une étude réalisée chez
37 malades traités par 2 000 mg/m2/jour deux
semaines sur trois. La toxicité était essentiellement marquée par
un syndrome mains-pieds modéré [19]. Vu le bon profil de tolérance,
mais la faible efficacité, les auteurs préconisent de tester les
dérivés oraux en association à d’autres cytotoxiques.
Parmi les autres antimétabolites, deux inhibiteurs de la
thymidylate synthase, appartenant à la classe des antifolates, ont
fait l’objet d’essais de phase II dans le CHC avancé. Dans une
étude de Stuart et al., incluant 28 patients traités une perfusion
continue de nolatrexed, le taux de réponse était de 8 %. La
médiane de survie globale était de 7 mois [20]. Dans une
seconde étude randomisée de Mok et al., réalisée chez 54 malades
traités soit par une perfusion continue de nolatrexed soit par
60 mg/m2 d’adriamycine, Il n’y avait pas de
réponse. La médiane de survie était d’environ 4 mois [21].
Concernant le raltitrexed, aucune réponse tumorale n’était visible
dans un essai de Rougier et al. [22] réalisé chez 26 patients.
Sels de platine et principales associations
Cisplatine
Ce cytostatique est surtout employé par voie intra-artérielle ou au
sein de polychimiothérapies systémiques. Dans une étude de phase II
réalisée chez 28 patients porteurs de CHC inopérables traités par
80 mg/m2 toutes les quatre semaines, le taux de
réponse était de 15 % [23]. Les résultats étaient similaires
dans une série de 35 patients menée par Falkson et al. avec
17 % de réponse. Un traitement par cisplatine
(60 mg/m2)–doxorubicine (60 mg/m2)
toutes les quatre semaines n’améliorait pas le taux de réponse
(19 %) dans une série de 42 malades atteints de CHC
métastatiques [24]. Dans un essai de phase III testant
l’association cisplatine interféron α chez 30 patients atteints de
CHC inopérables, la survie était améliorée par rapport à un groupe
sans traitement (8 mois versus 3 mois, p = 0,001), malgré
un taux de réponse de 13 % [25]. Ces résultats n’ont pas été
confirmés. Un traitement évaluant l’administration prolongée de
faibles doses de cisplatine (3 mg/m2/jour J1 à J5) et de
5-Fu (170 mg/m2/jour J1 à J7) chez 37 patients
permettait d’obtenir 47 % de réponse. Le temps jusqu’à
progression était d’environ 7 mois [26]. Ces données doivent
être confirmées dans un essai de phase III.
Oxaliplatine
Ce sel de platine de 3e génération possède un large
spectre antitumoral, différent du cisplatine, une résistance
croisée limitée avec ce dernier et une synergie d’action avec
divers cytostatiques (5-Fu, cisplatine, irinotécan, gemcitabine).
Il n’est pas néphrotoxique mais présente une neurotoxicité
sensitive limitante. Dans les études disponibles concernant le CHC,
l’oxaliplatine a été testé en association. Dans une étude pilote de
Taïeb et al., 21 patients (dont 18 au stade de cirrhose) porteurs
d’un CHC évolué, prétraité dans 76 % des cas, ont reçu des
perfusions de gemcitabine puis d’oxaliplatine toutes les deux
semaines. En moyenne, sept cures ont été effectuées. Le taux de
réponse était de 19 % et 48 % avaient une maladie
stabilisée. Les survies globale et sans progression étaient
respectivement de 12 et 5 mois. La toxicité essentiellement
hématologique était moins marquée avec un schéma d’administration
sur deux jours (Gemox 1 : 1 000 mg/m2 à J1
puis 100 mg/m2 à J2) [27]. Cette association, selon
les mêmes modalités, a fait l’objet d’un essai de phase II réalisé
chez 34 malades non prétraités. Le taux de réponse était comparable
(5 réponses objectives (RO) sur 32 patients évaluables), de même
que la médiane de survie globale (12,9 mois). Le taux de
contrôle de la maladie était de 77 %. On observait 27 %
de thrombopénie et 24 % de neutropénie de grade III/IV.
Dans un essai de phase I, la combinaison 5-Fu
continu–oxaliplatine testée chez 31 patients était bien tolérée
(pas de toxicité grade IV), avec des résultats prometteurs
concernant l’efficacité (29 % de RO). Ils n’ont pas été
confirmés. La réponse tumorale était inférieure à 10 % (3 RO
sur 39 évaluables) avec un traitement par capécitabine
(1 000 mg/m2, J1 à J14), oxaliplatine
(130 mg/m2, J1-J21), réalisé chez 50 malades ayant
un CHC inopérable sur cirrhose. Le taux de contrôle de la maladie
était de 64 %. Six cycles en moyenne étaient effectués. Les
survies globales et sans progression étaient respectivement de 9,3
et 4,8 mois. Il y a eu deux décès toxiques dont un compliquant
une neutropénie fébrile [28].
Taxanes
Peu d’études cliniques sont disponibles, et malgré des résultats
préliminaires intéressants sur des lignées cellulaires de CHC, on
observait une seule réponse dans une série de 15 patients traités
par 75 à 100 mg/m2 de docétaxel toutes les trois
semaines et une toxicité hématologique marquée [29]. Il n’y avait
pas de réponse dans un essai de phase II, réalisé chez 20 patients
porteurs d’un CHC inopérable, traités par 175 mg/m2
de paclitaxel toutes les trois semaines. La survie médiane était de
3 mois et on notait deux décès liés au traitement [30].
L’administration hebdomadaire de paclitaxel, habituellement mieux
tolérée, n’a fait l’objet qu’une étude de phase I. La posologie
recommandée pour une phase II, était de 90 mg/m2.
On observait une réponse partielle parmi les 16 patients inclus
[31]. La faible activité et un métabolisme hépatique sont autant de
difficultés à l’utilisation des taxanes dans cette pathologie.
Inhibiteurs de topoisomérases
L’irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. Il
agit comme inhibiteur spécifique de l’ADN topoisomérase 1. Il est
métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un
dérivé actif : le SN-38. L’irinotécan possède un large spectre
antitumoral expérimental, sa cytotoxicité a été démontrée sur des
lignées cellulaires de CHC. Il est actif sur des tumeurs
surexprimant la P-glycoprotéine issue des gènes MDR (multidrug
resistance). En raison d’une excrétion en partie hépato-biliaire,
l’utilisation d’irinotécan dans un contexte de cirrhose doit être
prudente. Une élévation modérée du taux de bilirubine était un
facteur de risque de myélosuppression dans une série de 287 malades
porteurs d’un cancer colorectal recevant de l’irinotécan.
Toutefois, cette toxicité se limitait aux patients traités selon un
schéma hebdomadaire, et le taux de bilirubine n’influait pas sur
les autres effets indésirables et sur l’efficacité du traitement
[32]. Peu de données sont disponibles sur l’irinotécan dans le
traitement du CHC. Dans un essai de phase II de O’Reilly et al.
incluant 14 patients traités par des perfusions hebdomadaires de
125 mg/m2 d’irinotécan quatre semaines sur six, on
observait une importante toxicité avec 43 % de neutropénie
grade III et 50 % de diarrhée grade II/III. Une réduction de
dose était nécessaire chez tous les patients. On n’observait qu’une
seule RO. La médiane de survie était de 8 mois [33]. Dans un
essai de Boige et al., l’administration de 350 ou 200
mg/m2 d’irinotécan (en fonction du taux de bilirubine)
toutes les trois semaines jusqu’à progression à 29 patients,
n’améliorait pas les résultats avec une seule réponse tumorale. Le
temps jusqu’à progression était de 3,1 mois et la médiane de
survie de 7,4 mois. La toxicité était essentiellement
hématologique et digestive avec 57 % de neutropénie et
22 % de diarrhée grade III/IV [34].
L’index thérapeutique de l’irinotécan peut être mieux précisé
par une évaluation de l’activité de l’UGT1A1
(UDP–glucuronosyltransférase 1A1), enzyme polymorphe transformant
le SN-38 en un métabolite inactif : le SN-38-G
(glucuroconjugué). Les personnes ayant un déficit de la
glucuroconjugaison (syndrome de Gilbert), traités par irinotécan,
sont exposées à une toxicité sévère.
L’étoposide, inhibiteur spécifique de l’ADN topoisomérase II, a
montré un effet antitumoral limité dans le CHC avec un taux de
réponse inférieur à 20 %. En raison d’une activité
essentiellement en phase G2, Cheng et al. ont testé
l’administration quotidienne de 50 mg/m2
d’étoposide, trois semaines sur cinq, associés à 40 mg/j de
tamoxifène pour moduler la chimiorésistance. Les 33 patients
principalement atteints de cirrhose virale B ont reçu en moyenne
trois cycles. Le taux de réponse était de 24 %. La médiane de
survie était de 8 mois chez les répondeurs et de 3 mois
chez les non-répondeurs. Le profil de tolérance était favorable
[35]. Ces données n’ont pas été confirmées.
Analogues nucléosidiques et principales associations
La gemcitabine a un effet antitumoral sur des lignées cellulaires
de CHC et n’est pas inactivée par les tumeurs exprimant les gènes
MDR. Dans un essai de phase II de Yang et al., réalisé chez 28
patients porteurs de CHC inopérables, traités par une perfusion
hebdomadaire de 1 250 mg/m2 trois semaines sur
quatre, on observait un taux de réponse de 18 % et 25 %
de maladie stable. La médiane de survie globale était de
4,5 mois et de 8 mois chez les répondeurs. Le profil de
tolérance était favorable avec 10 % de toxicité hématologique
grade III/IV [36]. Ces premiers résultats n’ont pas été confirmés
dans les études suivantes. Dans une série de Fuchs et al., incluant
30 patients traités par une perfusion hebdomadaire de
1 000 mg/m2 de gemcitabine, trois semaines sur
quatre jusqu’à progression, aucune réponse n’a été obtenue. La
médiane de survie globale était de 6,9 mois et le temps
jusqu’à progression de 2,1 mois. La toxicité était
essentiellement hématologique avec 47 % de neutropénies grade
III/IV [37].
Dans une étude de Parikh et al., réalisée chez 30 patients,
traités par une association gemcitabine
(1 250 mg/m2, J1 à J8) cisplatine
(70 mg/m2, J1 à J21), le taux de réponse était de
20 % et 43 % avaient une maladie stable. Le temps jusqu’à
progression était de 18 semaines et la survie médiane de
21 semaines. La toxicité était essentiellement hématologique
avec respectivement 13 % et 7 % de neutropénie et de
thrombopénie grade III/IV [38].
Polychimiothérapies
De nombreuses associations ont été testées essentiellement dans des
études de phase II, parfois avec certains résultats en termes de
réponse, mais au prix d’une toxicité marquée. De tels schémas sont
difficilement envisageables dans une perspective palliative. Le
5-Fu et le cisplatine sont fréquemment utilisés en association à un
autre cytostatique. Le taux de réponse était de 24 % dans un
essai de Yang et al., avec une polychimiothérapie (FMP) par
cisplatine (80 mg/m2, J1), mitoxantrone
(6 mg/m2, J1), 5-Fu continu
(450 mg/m2, J1 à J5), avec un faible impact sur la
survie évaluée à 4,9 mois [39]. La même combinaison (FMP)
permettait d’obtenir 27 % de réponse dans un essai de Ikeda et
al., réalisés chez 51 patients (inclus de 1993 à 2003) atteints
d’un CHC métastatique, essentiellement pulmonaire et ganglionnaire.
Les survies médiane et sans progression étaient respectivement de
11,6 mois et de 4 mois. Deux cycles en moyenne étaient
effectués sur les six programmés. La toxicité était surtout
hématologique avec 67 % de leucopénie grade III/IV et un décès
toxique dans un contexte de neutropénie fébrile. Dans cette série,
deux malades ont pu être secondairement opérés [40].
Le taux de réponse ne dépassait pas 17 % avec la
combinaison cisplatine, doxorubicine, 5-Fu, interféron α (PIAF)
dans une série rétrospective de Leung et al. incluant 149 malades.
La survie médiane était d’environ huit mois. Trois patients avaient
une réponse radiologique complète et seize patients ont pu être
opérés secondairement avec une réponse histologique complète pour
huit d’entre eux [41]. On observait 26 % de réponse avec cette
combinaison dans une étude préliminaire réalisée chez 50 malades,
mais au prix également d’une toxicité marquée avec 2 décès dans un
contexte d’aplasie fébrile. Neuf résections secondaires ont été
pratiquées, avec une réponse histologique dans quatre cas. Dans un
essai de phase III publié en 2005, la même équipe comparait le
régime PIAF à une monothérapie par doxorubicine. Malgré un meilleur
taux de réponse dans le bras combiné (20 % versus 10 %),
la survie médiane était comparable (8,6 mois versus
6,8 mois, p = 0,83) [42]. La combinaison capécitabine
(2 000 mg/m2/jour, J1 à J14), cisplatine
(60 mg/m2, J1 à J21), doxorubicine
(60 mg/m2, J1) testée chez 29 patients atteints de
CHC métastatiques donnait des résultats comparables avec un taux de
réponse de 24 % et une survie médiane de 7,7 mois
[43].
Au total, les résultats de la chimiothérapie systémique dans le
CHC sont décevants. Les drogues les plus récentes, utilisées avec
succès dans d’autres tumeurs digestives, n’apportent pas de
bénéfice. Aucune chimiothérapie seule ou en association ne peut
être recommandée en 2006, hors essai clinique.
Thérapies ciblées
Les progrès techniques permettent une meilleure compréhension du
processus de cancérogenèse avec comme répercussion, d’autres
options thérapeutiques qui ciblent les mécanismes impliqués. Parmi
ces mécanismes figurent le récepteur de l’EGF (epidermal growth
factor) et l’angiogenèse.
Traitement anti-EGFR
L’EGFR appartient à la famille des récepteurs à activité tyrosine
kinase HER (human epidermal growth factor receptor) qui sont au
nombre de quatre : EGFR ou HER1, HER2, HER3, HER4. HER1 est
une protéine trans-membranaire comportant un domaine
extracellulaire de fixation de ligands, une région d’ancrage à
travers la membrane et un domaine intracellulaire ayant une
activité tyrosine kinase. L’activation de cette enzyme résulte
d’une homodimérisation ou d’une hétérodimérisation de HER1 avec un
autre récepteur HER après fixation d’un ligand, parmi lesquels
figurent l’EGF et le TGF-α (transforming growth factor alpha). Ce
processus active des voies de signalisation intracellulaire,
notamment la voie des MAP kinases (mitogen-actived protein kinase)
impliquée dans la prolifération cellulaire, la voie du
phosphaditylinositol 3-kinase (PI3K), de l’Akt (PI3K/Akt) et la
voie Stat 3 (signal transducer and activator of transcription at 3)
impliquées dans l’inhibition de l’apoptose. Ces réactions sont la
transduction du signal EGFR au niveau du noyau cellulaire.
L’activation du récepteur HER1 déclenche des phénomènes biologiques
multiples : différenciation et prolifération cellulaire,
résistance à l’apoptose, stimulation de l’angiogenèse. Dans
différentes tumeurs solides, ce récepteur est surexprimé ou muté,
suggérant sa participation dans la carcinogénèse. Trois mutants de
l’EGFR ont été décrits dans les cellules tumorales, en particulier
le mutant EGFRvIII, activé en permanence. Cette surexpression a été
corrélée à la progression tumorale, à un pronostic défavorable et à
l’apparition d’une résistance à la chimiothérapie.
HER1 est fréquemment exprimé dans les carcinomes
hépatocellulaires (environ 70 % des CHC) en particulier dans
les formes peu différenciées. Il est associé à une récidive précoce
de la maladie après traitement radical et sa présence est corrélée
à l’apparition de métastases.
Deux catégories de thérapies ciblées visant à inhiber les
récepteurs HER sont actuellement utilisées :
- – les inhibiteurs de tyrosine kinase qui bloquent
l’activité enzymatique du domaine intracellulaire. Parmi les
molécules disponibles figurent l’erlotinib (Tarceva®) et
le gefitinib (Iressa®) testées en particulier dans les
tumeurs ORL et le cancer bronchique dans des essais de phases III,
en monothérapie ou en association avec la
chimiothérapie ;
- – les anticorps monoclonaux qui se fixent avec une haute
affinité au domaine extracellulaire et préviennent l’activation du
récepteur et par conséquent les voies de transduction en aval. Deux
anticorps sont employés en cancérologie : un anti-HER2, le
trastuzumab (Herceptin®) utilisé dans les tumeurs
mammaires, et un anti-HER1, le cétuximab (Erbitux®)
utilisé dans le cancer colorectal métastatique et prochainement
dans les cancers ORL.
Les médicaments anti-EGFR offrent de nouvelles perspectives pour
le traitement du carcinome hépatocellulaire. Des taux élevés d’ARNm
codants pour ce récepteur ont été mis en évidence dans plusieurs
lignées cellulaires d’hépatocarcinomes (Hep-G2, Huh-7). Ce
recepteur participe à la carcinogénèse hépatique :
l’activation du récepteur HER1 par l’EGF ou le TGF-β (transforming
growth factor β) favoriserait la prolifération des cellules
tumorales. Dans une étude préclinique, Höpfner et al. ont montré
une inhibition de la prolifération des lignées Hep-G2 et Huh-7
exposées au gefitinib, qui agirait par un arrêt du cycle en phase
G1/G0 et une induction de l’apoptose [44]. L’administration
simultanée ou séquentielle de gefitinib et de cisplatine
s’accompagnait d’une augmentation de l’activité antitumorale du
cytostatique sur la lignée d’hépatocarcinome H22 dans une étude de
Bu-Dong Zhu et al. [45]. L’erlotinib diminuait également la
croissance des lignées Hep-G2 et Huh-7 dans une étude de A. Huether
et al. Il existait un arrêt du cycle cellulaire et une augmentation
de l’activité de la caspase-3, dose et temps dépendants. On
observait une synergie d’action ou un effet additionnel avec
plusieurs cytostatiques (doxorubicine, docétaxel, SN-38). L’effet
antiprolifératif de l’erlotinib persistait sur les lignées
résistantes au cisplatine [46]. La même équipe a obtenu des
résultats similaires (en particulier pour la lignée Hep-G2) avec le
cétuximab qu’il soit utilisé en monothérapie, en association avec
l’erlotinib ou bien avec de la chimiothérapie
(Doxorubicine®) dont il augmente la cytotoxicité,
démontrant une synergie antitumorale [47].
L’administration combinée d’agents anti-EGFR est une stratégie
prometteuse. Dans une étude de Huang et al., testant l’association
cétuximab–erlotinib ou cétuximab–gefitinib sur des lignées
cellulaires de cancers bronchiques, ORL et prostatiques, on
observait une augmentation de l’activité antitumorale en
comparaison à une utilisation du cétuximab ou des anti-tyrosine
kinases en monothérapie. L’association des anti-EGFR avait un
impact négatif supplémentaire sur la prolifération cellulaire, sur
la stimulation des voies de signalisation intracellulaires
(MAPkinases, AKT) et elle accentuait l’apoptose [48]. La
combinaison de plusieurs thérapies ciblées paraît logique. L’EGFR
est un des modes d’activation des voies Ras-MAPkinases et
PI3kinase/AKT, de même que le VEGFR (vascular endothelial growth
factor receptor), le PDGFR (platelet derived growth factor
receptor) ou le récepteur c-kit.
D’autres molécules en cours de développement ont cette capacité
d’inhiber plusieurs voies. Le BAY 43-9006 (Sorafenib®)
cible un facteur clé du signal intracellulaire, la protéine Raf
(activée par Ras), ainsi que le VEGFR. Cet agent a montré une
réponse partielle chez un patient porteur de CHC. Le ZD6474, un
inhibiteur sélectif du récepteur VEGF-2, dans une étude préclinique
de Giannelli et al., diminuait la prolifération de lignées de CHC
ainsi que leurs capacités d’adhésion, d’invasion et de migration,
en combinant une action anti-EGFR (diminution du signal
p-Erk1/2).
Traitement antiangiogénique
La croissance tumorale est dépendante de l’angiogenèse. Le
potentiel métastatique des tumeurs est corrélé à la densité de la
vascularisation tumorale. Ce processus de néovascularisation est
orchestré par une variété d’activateurs sécrétés par les cellules
tumorales, des facteurs pro-angiogéniques qui sont principalement
des ligands des récepteurs tyrosine kinase parmi lesquels le VEGF
(vascular endothelial growth factor) et le b-FGF (basic fibroblast
growth factor). Ces facteurs induisent la prolifération et la
migration des cellules endothéliales, inhibent l’apoptose. et
augmentent la perméabilité vasculaire. Le carcinome
hépatocellulaire est une tumeur hypervascularisée et plusieurs
arguments suggèrent un rôle du VEGF et du b-FGF dans la
carcinogenèse hépatique :
- – des taux élevés d’ARNm codants pour ces facteurs ont
fréquemment été mis en évidence au sein de pièces opératoires de
CHC chez l’homme et dans plusieurs lignées cellulaires
d’hépatocarcinomes (Hep-1, Hep-G2, Hep 3). La surexpression du VEGF
(stimulée par une hypoxie au sein de la tumeur) serait corrélée à
la progression de la maladie et l’extension métastatique [49,
50] ;
- – la présence de ces facteurs angiogéniques et de leurs
récepteurs (Flt-1, Flk-1/KDR) a également été retrouvée au sein de
nodules cirrhotiques non tumoraux, avec des taux croissants des
nodules hyperplasiques jusqu’aux nodules de CHC, ce qui suggère un
rôle majeur et précoce de l’angiogénèse dans la carcinogénèse
hépatique.
Une molécule antiangiogénique pourrait exercer un effet
inhibiteur sur la croissance tumorale ainsi qu’un rôle
prophylactique sur l’ensemble du foie.
Le bevacizumab est un anticorps humanisé dirigé contre le VEGF,
cytokine centrale pour le développement de la néovascularisation
tumorale. Il a été testé avec succès dans plusieurs tumeurs
solides, son efficacité est prouvée dans une étude de phase III
dans le cancer colorectal métastatique en 1re ligne en
association à la chimiothérapie. Les effets secondaires les plus
couramment observés sont une hypertension artérielle, une
protéinurie modérée, des céphalées. Sont également rapportées dans
moins de 5 % des cas, des hémorragies, des complications
thromboemboliques et des perforations digestives.
Le bevacizumab est un agent prometteur mais les données
concernant le CHC sont limitées. Dans un essai de phase II réalisé
chez 33 patients atteints d’un CHC inopérable, traités par une
association gemcitabine (1 000 mg/m2), oxaliplatine
(85 mg/m2), bevacizumab (10 mg/kg) toutes les
deux semaines, le taux de réponse était de 20 % avec 27 %
de maladie jugée stable. Les survies médiane et sans progression
étaient respectivement de 9,6 et 5,3 mois. Les principales
toxicités de grade III/IV étaient une HTA (30 %), une
neutropénie (42 %), une cytolyse (33 %). On relevait un
cas de perforation digestive.
Parmi les autres voies d’intérêt figurent le cycle cellulaire et
les inhibiteurs du protéasome. Le bon déroulement du cycle
cellulaire est assuré par des complexes Cycline/Cdk (cyclin
dependant kinase) qui permettent le passage d’une phase à l’autre,
et la réalisation des événements du cycle par le biais de
l’activité kinase des Cdk. Ces protéines régulatrices sont
fréquemment mutées dans le CHC ainsi que les molécules intervenant
au point de surveillance du cycle notamment p53, qui normalement
freine la prolifération en stimulant la synthèse d’un inhibiteur
(p21) de Cycline/Cdk.
Le PS-341 est un inhibiteur du protéasome, complexe enzymatique
ayant pour rôle de dégrader de nombreuses protéines dont certaines
impliquées dans le signal apoptotique. Le PS-341 induit un arrêt du
cycle cellulaire en phase G2 – M, il agit en favorisant l’apoptose
par de multiples voies : accumulation de molécules inhibant le
cycle cellulaire (p27, p21), activation des caspases et activation
de p53. Un essai de phase I testant le PS-341 dans le CHC a montré
un bon profil de tolérance.
Conclusion
A ce jour, aucun traitement par chimiothérapie systémique n’a été
validé dans la prise en charge des CHC non accessibles à une
résection chirurgicale ou une destruction par radiofréquence.
L’utilisation et la tolérance des chimiothérapies systémiques sont
conditionnées par la fonction hépatique, la plupart des CHC se
développant sur un socle de cirrhose. Aucune chimiothérapie ne peut
actuellement être recommandée hors essais thérapeutiques. Compte
tenu des études précliniques et de la multiplicité des voies
dérégulées dans cette pathologie, le ciblage du récepteur EGF, les
inhibiteurs de tyrosine kinase, les inhibiteurs de l’angiogenèse
offrent de nouvelles perspectives et vont être testés dans le
carcinome hépato-cellulaire [51].
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