ReQuest ^TM : un nouveau questionnaire pour l’évaluation conjointe des symptômes et du bien-être au cours du reflux gastro-œsophagien

ARTICLE

Auteur(s) : Philippe Ducrotté¹, Frank Zerbib²

¹Département d’Hépato-Gastroentérologie et de Nutrition, Hôpital Charles Nicolle, 76031 Rouen Cedex
²Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Saint-André, 33075 Bordeaux cedex

Développement et validation métrologique

• – définition du cahier des objectifs à atteindre ;
• – construction d’un score avec la sélection de tous les items utiles ;
• – simplification par regroupement de ces différents items en seulement quelques dimensions pour rendre le score utilisable dans la pratique clinique ;
• – validation métrologique de l’outil : sensibilité, consistance interne, reproductibilité.

Étape 1 : définition du cahier des charges

Que mesurer ? Pyrosis et régurgitations acides sont les symptômes majeurs du RGO. Mais si leur spécificité est bonne (respectivement 89 % et 95 %), leur sensibilité est faible : 38 % et 6 % [2]. Environ 25 % des malades souffrant d’un RGO démontré n’ont pas de pyrosis et 50 % se plaignent de symptômes autres que le pyrosis qui n’est pas chez eux le symptôme prédominant. D’autre part, le RGO est une situation clinique complexe, avec des aspects symptomatiques très variables d’un malade à l’autre, des symptômes non seulement digestifs mais également thoraciques ou ORL, une intrication avec d’autres syndromes comme, par exemple, un syndrome de l’intestin irritable ou des perturbations du sommeil. Cette symptomatologie associée peut être négligée par le malade jusqu’au moment où le pyrosis, symptôme prédominant, disparaît sous l’effet du traitement. La conclusion fut donc que ce nouvel outil devait analyser l’ensemble des symptômes attribuables au RGO ainsi que les symptômes associés.

Quand et avec quelle fréquence mesurer les symptômes ? Les symptômes de reflux sont le plus souvent intermittents, avec des périodes symptomatiques de fréquence et de durée très variables, qui sont déclenchées par l’alimentation, une prise médicamenteuse, un stress. Dès lors, l’analyse de l’effet d’un médicament simplement basée sur une évaluation ponctuelle (par exemple immédiatement avant le début puis le dernier jour d’une prise médicamenteuse), ne peut fournir qu’un reflet très imparfait de l’évolution symptomatique sous ce traitement. Des mesures répétées sont nécessaires. Un consensus s’est fait sur le principe d’une mesure quotidienne qui apparaissait le meilleur compromis pour atteindre, au prix d’une contrainte acceptable pour le malade, une fréquence d’analyse suffisamment précise permettant de caractériser de façon fiable l’intensité et la fréquence des symptômes au cours d’un essai thérapeutique.

Qui effectue la mesure ? Les options possibles étaient le malade, le médecin prescripteur ou une tierce personne (infirmière, technicien d’étude clinique…). L’analyse de la littérature a permis de conclure qu’en cas d’évaluation par un tiers, notamment le médecin prescripteur, les effets bénéfiques d’un traitement sont en général surestimés. Le malade lui-même paraissait donc le mieux placé pour effectuer l’évaluation des symptômes sous traitement et quantifier leur impact sur la vie sociale ou la qualité du sommeil. Conséquence de ce choix, le questionnaire devait donc être aussi simple que possible avec des questions et surtout un mode de réponse faciles à comprendre pour tout patient. L’expérience des essais cliniques antérieurs a conduit au choix de petits pictogrammes pour quantifier la fréquence des symptômes et d’une échelle visuelle analogique de 10 cm pour quantifier leur intensité (( figure 1 )).

Le cahier des charges au terme de cette première étape est résumé dans le tableau 1( Tableau 1 ).
Tableau 1 Cahier des charges établi pour le développement de ReQuest^TM.

Étape 2 : sélection des items et construction du questionnaire

Cette démarche a permis la sélection de 67 items à prendre en compte dans le questionnaire. Ces 67 items ont été regroupés en 6 dimensions symptomatiques (tableau 2)( Tableau 2 ). Une 7^e dimension, prenant en compte la notion de bien-être, a été ajoutée de façon arbitraire à ces 6 dimensions, à la demande des experts.

L’option a été prise de développer deux questionnaires pour les essais thérapeutiques : un ReQuest^TM version courte pour quantifier l’intensité (EVA de 10 cm) et la fréquence (échelle de Likert en 7 points) de chacune des six dimensions du score et la seule intensité du bien-être général ; un ReQuest^TM version longue comportant en plus d’une évaluation globale une analyse détaillée des symptômes composant chaque dimension (( figure 1 )) [4].

Les experts impliqués dans le développement du score ont proposé que pour les études cliniques, ReQuest^TM soit décomposé en 2 sous-questionnaires : le ReQuest^TM-GI qui prend en compte les quatre dimensions en rapport avec les manifestations digestives (symptômes liés à l’acide, plaintes épigastriques/gastriques, symptômes « intestinaux », nausées) et le ReQuest^TM-WSO qui analyse les trois dimensions restantes (bien-être général, qualité du sommeil, autres manifestations).

Le calcul du score considérait pour toutes les dimensions l’intensité et la fréquence des symptômes selon la formule (Score _fréquence / Score _fréquence + c) × Score _intensité, C étant un coefficient de pondération fixé à 3 pour tous les symptômes digestifs, à 6 pour les troubles du sommeil et à 9 pour les autres plaintes. Pour le bien-être général, seule l’intensité était prise en compte dans le score selon la formule 0,4* Score _intensité.
Tableau 2 Dimensions prises en compte par le questionnaire ReQuest^TM.

Étape 3 : validation métrologique des différentes versions de ReQuest^TM

La cohérence interne reflète l’homogénéité des items qui constituent chacune des dimensions de l’instrument de mesure. Elle est déterminée pour chaque dimension (qui contient plusieurs items) par le coefficient α de Cronbach. Celui-ci se fonde sur la corrélation moyenne entre les éléments et le nombre d’éléments d’une échelle. Ce coefficient est d’autant plus grand que les items sont corrélés entre eux. Il varie entre 0 et 1. Un coefficient alpha de 1 correspondrait à une redondance des items entre eux. Un coefficient de 0 correspondrait à une absence de cohérence entre les items. La cohérence interne d’une dimension est considérée comme bonne quand le coefficient est supérieur à 0,6, acceptable pour un essai clinique quand le coefficient est supérieur à 0,7 [5].

La reproductibilité test-retest est estimée par l’administration à deux reprises du questionnaire chez les mêmes patients en état stable. Le questionnaire est reproductible si ces 2 mesures successives fournissent des résultats proches. Ceci s’apprécie par le calcul des coefficients de corrélation intra-classe (CCI). Un CCI mesure pour chaque sujet la corrélation entre ses 2 réponses. La reproductibilité est considérée comme bonne quand le coefficient est supérieur à à 0,6. Elle est acceptable pour un essai clinique quand le coefficient est supérieur à 0,7 [5].

La validité sur critère d’un questionnaire est la conformité de son résultat avec ceux de mesures plus traditionnelles ou ceux d’autres instruments validés dans le même domaine [6].

Les différentes étapes de la validation

L’étude a montré que les versions longue et courte de ReQuest^TM ainsi que les sous-scores GI et WSO avaient une consistance interne (tableau 3)( Tableau 3 ) et une reproductibilité (tableau 4)( Tableau 4 ) excellentes, rendant les deux versions du score, ainsi que les sous scores ReQuest^TM GI et WSO utilisables sans problème pour un essai clinique, avec une parfaite cohérence entre les mesures obtenues par les versions longue et courte de ReQuest^TM.

La comparaison des résultats de ReQuest^TM avec ceux du GSRS (pour les symptômes) et du PGWB (pour la qualité de vie et le bien être) a fait apparaître la corrélation très significative (p  <  0,001) existant entre les résultats des deux tests, quel que soit le grade de l’œsophagite, démontrant la validité sur critère du nouveau questionnaire par rapport à deux des principaux tests d’évaluation de la littérature.

Enfin, l’analyse de l’évolution des chiffres obtenus pendant l’essai par les différentes versions du score a révélé que chacune était suffisamment sensible pour mesurer des variations au cours d’un essai clinique.

La validation métrologique du questionnaire devait être également faite dans des populations de malades ne parlant pas allemand. Après avoir été traduit, le questionnaire initial a donc été utilisé lors d’un essai clinique ouvert, multicentrique (Allemagne, Belgique, Canada, Espagne, France, Royaume-Uni, USA) mené chez des patients souffrant d’un RGO mais indemnes d’œsophagite et traités par pantoprazole (20 mg/j) pendant 28 jours. La population testée avait été sélectionnée sur la présence de symptômes digestifs typiques de RGO pluri-hebdomadaires depuis au moins 3 mois. La même méthodologie que dans la première étude a été adoptée : utilisation de la version longue de ReQuest^TM à J-3, J0, J7, J14 et J28, utilisation de la version courte à J-2, J-3 puis quotidiennement pendant la période thérapeutique sauf à J0, J7, J14, J28 où la version longue de ReQuest^TM était remplie [7]. Comme dans l’étude précédente, à J0 et J28, les malades remplissaient également les questionnaires GSRS et PGWB. Les résultats chez les malades souffrant de RGO sans œsophagite ont été excellents confirmant la consistance interne, la reproductibilité, la validité sur critère et la sensibilité du nouveau test [8].

Les résultats de cette première étude internationale furent confirmés par une seconde étude menée chez 497 malades reflueurs, indemnes d’œsophagite recrutés cette fois en Autriche, Hollande, Lithuanie et Afrique du Sud. Dans ce dernier travail, seules les performances métrologiques de la version courte de ReQuest^TM furent analysées. Comme dans l’étude internationale de Bardhan [8], la langue n’a pas eu d’influence sur les performances de ReQuest^TM.
Tableau 3 Validation de la consistance interne des différentes versions du test dans la première étude chez des malades allemands souffrant d’un RGO compliqué d’œsophagite [7].

Utilisation du questionnaire ReQuest^TM dans les essais cliniques

Elaboration de valeurs seuils symptomatiques

A partir des questionnaires remplis par cette population, les auteurs ont pu déterminer les scores symptomatiques pour le ReQuest^TM et les sous-questionnaires GI et WSO. Si l’on se réfère aux études publiées par la suite, les valeurs seuils retenues ont été déterminées par le calcul du 95^e percentile alors que dans l’article les auteurs avaient retenu les valeurs du 90^e percentile (signifiant que 10 % des sujets ont des scores supérieurs). Les résultats sont présentés dans le tableau 5( Tableau 5 ).

La détermination de ces seuils permet une nouvelle approche de la réponse au traitement qui n’est plus uniquement basée sur la présence ou l’absence de symptômes mais sur une évaluation plus globale. Il est évident que des sujets « sains » peuvent ressentir des manifestations de reflux mais celles-ci sont rares, peu invalidantes selon les critères d’inclusion puisque ne justifiant pas de prise en charge médicale (consultation, endoscopie ou traitement). De nouveaux objectifs thérapeutiques peuvent être définis sur la base des données obtenues par ce questionnaire qui est simple d’utilisation et surtout autoadministré. Ces résultats peuvent également être utilisés pour sélectionner des sujets susceptibles de constituer un groupe témoin dans des études cliniques ou pharmacologiques.
Tableau 5 Valeurs seuils du questionnaire ReQuest chez les sujets sains [9].

Comparaison des performances de ReQuest^TM selon que le reflux est compliqué ou non d’œsophagite

Dans une étude publiée sous forme d’abstract, 5 846 patients souffrant d’œsophagite et 964 souffrant de NERD ont été soumis au questionnaire alors qu’ils ne consommaient aucun traitement du RGO [10]. Tous les sujets sans œsophagite devaient avoir au minimum des symptômes typiques de RGO. Dans les 2 groupes de patients, plus de 50 % des sujets rapportaient des symptômes dans 6 des 7 dimensions. Ni les pourcentages de patients symptomatiques dans chaque dimension, ni les scores moyens pour chaque dimension n’étaient significativement différents entre les 2 groupes.

Cette étude démontre l’utilité d’un questionnaire « global » qui permet d’établir que les plaintes sont multiples chez les patients avec RGO. En revanche, contrairement à ce que l’on pouvait penser, les résultats sont indépendants de la présence d’une œsophagite peptique.

Évaluation de la sensibilité du questionnaire pour détecter des changements sous traitement

Utilisation de ReQuest^TM pour comparer les résultats de pantoprazole 20 mg versus ésoméprazole 20 mg dans le reflux sans œsophagite

Cette étude démontre l’efficacité équivalente de ces 2 inhibiteurs de la pompe à protons pour le soulagement symptomatique dans le reflux sans œsophagite. Les résultats obtenus en utilisant ReQuest^TM sont un peu meilleurs que ceux rapportés habituellement dans le reflux sans œsophagite ce qui peut traduire une sensibilité aux changements de ce nouvel outil meilleure que celle des critères simples habituellement utilisés dans ce type d’étude (présence ou absence de symptôme).

Utilisation de ReQuest^TM pour comparer les résultats de pantoprazole 40 mg versus ésoméprazole 40 mg dans l’œsophagite peptique

La première étude contrôlée randomisée, allemande [13], a impliqué en intention de traiter 561 patients avec œsophagite peptique recevant soit pantoprazole 40 (n = 284) soit ésoméprazole 40 (n = 277). Les patients ont été traités pendant 4 semaines puis ont été suivis pendant une semaine après la fin du traitement pour évaluer le délai de rechute symptomatique. Les scores ReQuest^TM-GI sur les 3 jours précédant l’évaluation à 4 semaines étaient identiques dans les 2 groupes. Durant la phase de suivi post-thérapeutique, les scores étaient plus élevés (2,18 versus 1,44, p = 0,03) et le pourcentage de rechute plus important (57 versus 46 %, p = 0,02) après arrêt de l’ésoméprazole par rapport au pantoprazole.

Dans l’étude de Bardhan et al. [14], 581 patients ont reçu soit du pantoprazole 40 (n = 288) soit de l’ésoméprazole 40 (n = 293). La rémission complète définie à l’aide de ReQuest^TM-GI était similaire dans les 2 groupes de patients à 4 (59,3 versus 62,1 %), 8 (86,3 versus 84,1 %) et 12 semaines (92,6 versus 90,2 %).

Un autre abstract concerne cette même population de patients [15]. Les auteurs ont présenté les résultats en fonction de la sévérité de l’œsophagite. Dans le groupe de patients avec œsophagite de grade B-D, la diminution du score ReQuest^TM-GI était plus importante sous pantoprazole 40 (4,04 versus 3,74, p = 0,0029).

Dans une étude internationale menée en Afrique, en Amérique du Nord et en Europe [16], un schéma identique a été proposé à 2 316 patients avec œsophagite peptique. Les délais médians (2 jours) et moyen (3,7 jours) de premier soulagement symptomatique étaient identiques sous pantoprazole 40 et ésoméprazole 40. Les résultats étaient identiques pour le délai de soulagement durable (premier jour à partir duquel le patient était asymptomatique jusqu’à la fin de l’étude). Une analyse des facteurs de réponse a été présentée dans un autre abstract [17]. Seules 3 dimensions du ReQuest^TM-GI étaient associées au délai de soulagement symptomatique : manifestations gastriques/digestives hautes, intestinales/digestives basses, et les nausées. La sévérité des symptômes dans les 2 dimensions « manifestations digestives hautes » et « manifestations digestives basses » était associée à un allongement significatif des délais médians de réponses (tableau 6)( Tableau 6 ). L’utilisation du questionnaire ReQuest^TM permet de prendre en compte de nouveaux facteurs susceptibles d’influencer le délai de réponse aux traitements antisécrétoires.
Tableau 6 Délai médian de réponse (en jours) sous IPP en fonction de l’intensité des symptômes digestifs « hauts » et « bas » évalués par le questionnaire ReQuest [17].

Conclusion

Les données actuellement disponibles suggèrent que l’utilisation du questionnaire permet une évaluation globale des symptômes chez les patients avec RGO, compliqué ou non d’œsophagite, et permet d’objectiver et de prendre en compte de nouveaux facteurs susceptibles d’influencer le délai de réponse aux traitements antisécrétoires.

L’utilisation de ReQuest^TM dans les essais cliniques a permis de montrer que les symptômes de reflux sont très souvent associés à d’autres manifestations digestives. Ces autres manifestations peuvent interférer – négativement – avec la réponse globale au traitement. Il est donc important d’avoir le moyen de les prendre en compte. Curieusement, les scores symptomatiques dans les dimensions « non liées au reflux » (manifestations digestives hautes ou basses par exemple) sont améliorés de manière significative sous IPP.

Le questionnaire permet une définition des seuils de réponse aux traitements antisécrétoires particulièrement utiles pour les comparaisons entre les différents traitements. Les données disponibles, le plus souvent sous forme d’abstract, montrent que pantoprazole et ésoméprazole ont des efficacités similaires dans le traitement du RGO compliqué ou non d’œsophagite peptique.

Remerciements

Références

2 Klauser AG, Schindlebeck NE, Muller-Lissner SA. Symptoms in gastro-oesophageal reflux disease. Lancet 1990 ; 335 : 205-8.

3 Bardhan KD, Stanghellini V, Amstrong D, Berghofer P, Gatz G, Monnikes H. Evaluation of GERD symptoms during therapy. Development of a new GERD questionnaire ReQuest^TM. Digestion 2004 ; 69 : 229-37.

4 Stanghellini V. ReQuest^TM : new dimensions in the assessment and management of GERD. Drugs of Today 2005 ; 41(suppl A) : 7-11.

5 Nunally J-C. Psychometric theory. Mc Graw-Hill, 1978.

6 Feinstein AR. Clinimetrics. New Haven and London : Yale University Press, 1987.

7 Monnikes H, Bardhan KD, Stanghellini V, Berghofer P, Bethke TD, Amstrong D. Evaluation of GERD symptoms during therapy. Part II. Psychometric evaluation and validation of the new questionnaire ReQuest^TM in erosive GERD. Digestion 2004 ; 69 : 238-44.

8 Bardhan KD, Stanghellini V, Amstrong D, Berghoffer P, Gatz G, Monnikes H. International validation of ReQuest^TM in patients with endoscopy negative gastrooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2004 ; 20 : 891-8.

9 Stanghellini V, Armstrong D, Monnikes H, Berghofer P, Gatz G, Bardhan KD. Determination of ReQuest-based symptom thresholds to define symptom relief in GERD clinical studies. Digestion 2005 ; 71 : 145-51.

10 Gatz G, Braun W. New insights into GERD symptomatology – The ReQuest database. Gut 2005 ; Suppl VII : A112.

11 Monnikes H, Berghoffer P, Gatz G, Hein J, Fass R. First determination of the clinically important difference of ReQuest sum scores in patients with erosive GERD by comparision of active treatment versus placebo. Gut 2005 ; Suppl VII : A108.

12 Monnikes H, Pfaffenberger B, Gatz G, Hein J, Bardhan KD. Novel measurement of rapid treatment success with ReQuest : first and sustained symptom relief as outcome parameters in patients with endoscopy-negative GERD receiving 20 mg pantoprazole or 20 mg esomeprazole. Digestion 2005 ; 71 : 152-8.

13 Glatzel D, Abdel-Qader M, Gatz G, Pfaffenberger B, Sander P. Pantoprazole 40 mg is as effective as esomeprazole 40 mg to relieve symptoms of gastroesophagial reflux disease (GERD) after 4 weeks of treatment and superior regarding preventing of symptomatic relapse. Digestion 2007, in press.

14 Bardhan KD, Achim A, Riddermann T, Sander P, Pfaffenberger B. Achieving complete remission in patients with erosive GERD : pantoprazole is comparable with esomeprazole. Gut 2005 ; Suppl VII : A106.

15 Achim A, Riddermann T, Bethke TD, Pfaffenberger B. A new integrated approach for assessing the effectiveness of pantoprazole and esomeprazole treatment in patients with GERD. Gastroenterology 2005 ; 128 : A528.

16 Van Rensburg C, Bardhan KD, Tulassay Z, Kovacs T, Dorr MB, Kiebsch U, Berghöfer P. Comparable time to first and sustained relief assessed by ReQuest for the treatment with pantoprazole 40 mg or esomeprazole 40 mg in patients with erosive GERD. Gut 2005 ; Suppl VII : A108.

17 Fass R, Berghoffer P, Gatz G, Hein J, Monnikes H. Symptom pattern determines the time to first symptom relief in erosive esophagitis (EE) patients treated with a proton pump inhibitor (PPI). Gut 2005 ; Suppl  VII : A109.