ARTICLE
Auteur(s) : David Laharie
Service d’Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Haut-Lévêque, 33600
Pessac
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI),
constituées essentiellement de la maladie de Crohn (MC) et de la
rectocolite hémorragique (RCH), sont des pathologies débutant le
plus souvent dans la première partie de la vie, évoluant ensuite
par poussées entrecoupées de rémissions. La prévalence de la MC en
France est estimée à 1/1 000 habitants, soit environ 60 000 cas.
L’incidence de cette affection est en constante augmentation depuis
plus de 20 ans [1] dans notre pays. La constitution en 2005
d’une importante cohorte française de patients suivis pour une MICI
(20 919 patients) a confirmé ces données : parmi les 12 463
patients atteints de MC et issus de la cohorte Césame, 67 %
avaient été diagnostiquées depuis 1995 [2].Le risque de survenue
d’une tumeur maligne au cours des MICI, dont la première
observation fut rapportée en 1925 par Crohn lui-même chez un
patient atteint de RCH [3], est peu à peu devenu une question
centrale pour les patients et leurs praticiens. D’une part, les
progrès de la chirurgie des MICI ont permis de rapprocher
l’espérance de vie des malades de celle la population générale
depuis les années quatre-vingt. D’autre part, le traitement médical
a été bouleversé ces dernières années par un recours de plus en
plus large et précoce aux immunosuppresseurs [4] et par l’avènement
des biothérapies.L’observation prolongée de cohortes de patients
atteints de MICI a permis d’identifier un risque plus élevé pour
certains d’entre eux de développer des tumeurs malignes, le plus
souvent du tractus digestif, à type d’adénocarcinome ou de
lymphome. Ainsi, il existe un risque accru de développer un cancer
colorectal (CCR) au cours de la RCH [5] pour lequel plusieurs
facteurs de risque sont connus et une stratégie de dépistage
systématique recommandée. Moins de données sont disponibles sur le
risque de cancer au cours de la MC. Toutefois, des études sur le
risque de CCR, d’adénocarcinome du grêle ou de lymphome au cours de
cette affection ont récemment été publiées et seront détaillées au
cours de cette mise au point.
Risque global de cancer au cours de la maladie de Crohn
Plusieurs études de cohortes ont évalué le risque de cancer au
cours de la MC. Mais, nombre d’entre elles sont uniquement
focalisées sur le risque de CCR, d’adénocarcinome grêle ou de
lymphome alors que d’autres combinent les malades atteints de RCH
et de MC. Le risque global de développer un cancer, quels qu’en
soient le type histologique et la localisation, a peu été évalué au
cours de la MC. Dans une étude suédoise [6], 1 251 patients
atteints de MC, suivis entre 1955 et 1989, ne
développaient pas plus de cancer que la population générale (risque
relatif – RR - de 1,2 avec un intervalle de confiance à 95 % -
IC95 % - compris entre 0,9 et 1,5). L’actualisation des
données issues de la cohorte du comté de Copenhague (374 patients
suivis jusqu’en 1997), où étaient distingués les cancers digestifs
et extra-digestifs, n’identifiait pas plus de tumeurs malignes au
cours de la MC que chez les témoins, à l’exception des cancers de
l’intestin grêle [7]. Malgré la qualité de ces études scandinaves
en population, ces résultats sont anciens. Il est donc difficile
aujourd’hui d’estimer le risque global de cancer au cours de la MC.
Risque de cancer colorectal au cours de la maladie de
Crohn
Les études sur le risque de CCR au cours de la MC sont les plus
nombreuses. Plusieurs suggèrent un risque significativement plus
important de CCR au cours de la MC [8, 9]. Deux méta-analyses
publiées dernièrement [10, 11] confortent ces résultats. Bien qu’il
existe quelques différences méthodologiques entre ces deux travaux,
la méta-analyse de Jess et al ne prenant en compte que les études
de cohorte en population (soit 6 études) et celle de Canavan et al
y associant des séries de centres référents (soit 12 études), leurs
résultats sont voisins et significatifs : il existe un risque
plus important de développer un CCR au cours de la MC avec un
risque relatif de CCR de 1,9 (IC 95 % = 1,4-2,5) pour Jess et
al et de 2,5 (IC 95 % = 1,3-4,7) pour Canavan et al
(tableau 1)( Tableau 1 ). Ce risque
de CCR semble proche de celui observé au cours de la RCH. Il est
ainsi estimé à 3 % après 10 ans d’évolution de la
maladie, 6 % à 20 ans et 8 % à 30 ans pour la
MC alors qu’il est de 2 % à 10 ans, 12 % à
20 ans et de 18 % à 30 ans pour la RCH [5].
Comme pour la RCH, le risque de CCR observé au cours de la MC
augmente avec la durée de la maladie et semble apparaître après une
dizaine d’années d’évolution [11, 17] pour ensuite augmenter
régulièrement.
Les autres facteurs de risque établis ou suspectés de CCR sur
RCH (étendue et évolutivité de la maladie, âge de début précoce,
existence d’une cholangite sclérosante primitive associée, notion
d’antécédents familiaux de CCR) ont été étudiés dans la MC
(tableau 2)( Tableau 2 ). Une MC
colique étendue sur au moins 50 % du cadre colique a un risque
de dégénérescence voisin de celui d’une RCH de même extension [17].
Le RR de CCR en cas de MC colique est ainsi estimé à 4,5 (IC
95 % = 1,3-14,9) alors qu’il n’est plus que de 1,1 (IC
95 % = 0,8-1,5) pour les formes iléales exclusives [11]. Comme
pour la RCH, le site inflammatoire initialement observé dans la MC
est également celui où risque de se développer un cancer. La
carcinogenèse colique semble donc suivre le même cheminement quel
que soit le type de MICI. Les autres facteurs de risque potentiels
de dégénérescence de la MC ont été moins unanimement observés.
L’âge de début précoce de la MC, avant 30 ans, semble associé
au risque de CCR [8]. Selon Askling et al, l’existence
d’antécédents familiaux de CCR est associée à un RR de 3,7 (IC
95 % = 1,0-9,4) au cours de la MC [20]. Le mode évolutif de la
MC, pris en compte dans la classification de Vienne, a été peu
étudié quant au risque de CCR. Selon une étude déjà ancienne, une
MC colique d’évolution sténosante était associée plus fréquemment à
un cancer (6,8 % des cas et 0,7 % en cas de forme non
sténosante ; p < 0,0001) [21].
Le risque de CCR au cours des MICI justifie la mise en place
d’une stratégie de dépistage récemment détaillée par la Société
Française d’Endoscopie Digestive (SFED). Ces recommandations sont
identiques pour la MC et la RCH, justifiant la pratique de
coloscopies de dépistage en cas de localisation colique étendue de
la MICI après 8 années d’évolution depuis le diagnostic
(www.sfed.org). Dans l’ensemble, il faut en retenir que la mise en
évidence d’une dysplasie de haut grade ou d’une dysplasie en
muqueuse plane associée à une lésion ou une masse (DALM) est une
indication de colectomie. En cas de dysplasie de bas grade,
confirmée par une relecture histologique, la chirurgie doit
également être proposée.
Outre le dépistage endoscopique, plusieurs mesures pourraient
permettre de prévenir la survenue d’une CCR au cours de la MC.
Celles-ci ont été plus largement explorées au cours de la RCH que
de la MC. La prévention du CCR par les dérivés 5-aminosalicylés
(5-ASA, incluant la sulfasalazine et la mésalazine) a fait l’objet
de nombreuses études épidémiologiques chez des patients atteints de
MICI. La découverte récente du récepteur du 5-ASA, le récepteur
gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ),
médiant ses effets anti-inflammatoires et antiprolifératifs [22] a
renforcé tout l’intérêt de ces molécules en chémoprévention.
Plusieurs études cas-contrôle ont étudié l’impact des 5-ASA sur le
risque de CCR au cours des MICI (tableau 3)( Tableau 3 ). Trois d’entre elles [23, 24, 29]
suggèrent que la prise de 5-ASA réduirait le risque de
dégénérescence des MICI. La régularité de la prise de 5-ASA paraît
être déterminante dans cet effet préventif [29]. Toutefois, aucune
posologie « chémopréventive » de 5-ASA n’a pu être
établie à ce jour. Par analogie avec la RCH, il est probable que la
prescription d’acide urso-désoxycholique, l’acide folique ou bien
un suivi très régulier des patients permettraient également de
réduire le risque de survenue de CCR au cours de la MC.
En effet, les deux études de cohorte les plus récentes, menées
l’une au Danemark [7] et l’autre dans le comté d’Olmsted aux
États-Unis [19], ne confirment que partiellement les résultats des
méta-analyses sur le risque de CCR au cours de la MC. Un risque
accru est observé mais il s’agit seulement d’une tendance, non
significative (RR = 1,1 et IC 95 % : 0,3-2,9 ; RR =
1,9 et IC 95 % : 0,7-4,1 ; respectivement). De plus,
les 2 méta-analyses signalent une diminution progressive du risque
de CCR au cours de la MC sur la période d’observation (des années
quarante aux années quatre-vingt-dix). La meilleure prise en compte
du risque de CCR au cours de la MC par la prescription plus large
des salicylés, le suivi clinique régulier, le dépistage
endoscopique de la dysplasie ou du cancer et le recours plus large
à la colectomie (20 % dans l’étude danoise) pourrait expliquer
cette évolution. Chronologiquement, l’utilisation des corticoïdes
et surtout la prescription d’immunosuppresseurs à partir des années
quatre-vingt ne sont pas associées à un accroissement du risque de
CCR. De plus, la prise d’azathioprine/6-mercaptopurine (AZA/6-MP),
très répandue dans la MC désormais en France [2], n’augmente pas le
risque de CCR [24].
Tableau 1 Risque de cancer colorectal au cours de la
maladie de Crohn : études de cohortes et méta-analyses.
|
Premier auteur, année
|
Pays
|
RR
|
IC95 %
|
|
Etudes de cohorte :
|
|
|
|
|
Weedon [12], 1973a
|
États-Unis
|
20,0
|
8,6-34,4
|
|
Gyde [13], 1980a
|
Royaume-Uni
|
4,3
|
2,0-8,2
|
|
Greenstein [14], 1981a
|
États-Unis
|
6,9
|
2,8-14,2
|
|
Kvist [15], 1986a
|
Danemark
|
2,1
|
1,0-3,3
|
|
Fireman [16], 1989a,b
|
Israël
|
0,4
|
0,01-2,3
|
|
Ekbom [8], 1990a,b
|
Suède
|
2,5
|
1,3-4,3
|
|
Gillen [17], 1994a
|
Royaume-Uni
|
3,4
|
1,5-6,7
|
|
Persson [6], 1994a,b
|
Suède
|
0,84
|
0,27-1,9
|
|
Mellemkjaer [18], 2000a
|
Danemark
|
1,1
|
0,60-1,9
|
|
Bernstein [9], 2001a,b
|
Canada
|
2,6
|
1,7-4,1
|
|
Jess [7], 2004a,b
|
Danemark
|
1,1
|
0,13-2,9
|
|
Jess [19], 2006b
|
États-Unis
|
1,9
|
0,7-4,1
|
|
Méta-analyses :
|
|
|
|
|
Jess [10], 2005
|
|
1,9
|
1,4-2,5
|
|
Canavan [11], 2006
|
|
2,5
|
1,3-4,7
|
aEtudes prises en compte dans la méta-analyse de
Canavan.
bEtudes prises en compte dans la méta-analyse de
Jess.
Tableau 2 Facteurs de risque de cancer colorectal au
cours de la maladie de Crohn.
|
Facteurs de risque
|
|
Confirmés
|
Probables
|
|
Evolution supérieure à 10 ans
|
Antécédents familiaux de CCR
|
|
Localisation colique
|
Maladie sténosante
|
|
Age de début précoce
|
|
Cholangite sclérosante primitive
|
Tableau 3 Etudes cas-témoin sur l’effet des dérivés
5-aminosalicylés en prévention du cancer colorectal au cours des
MICI.
|
Premier auteur, année
|
Pays
|
Nombre de CCR
|
RR
|
IC95 %
|
|
Pinczowski [23], 1994
|
Suède
|
102
|
0,38
|
0,20-0,69
|
|
Eaden [24], 2000
|
Royaume-Uni
|
102
|
0,25
|
0,13-0,48
|
|
Bernstein [25], 2003
|
Canada
|
25
|
1,46
|
0,58-3,73
|
|
Rutter [26], 2004
|
Royaume-Uni
|
68a
|
1,58
|
0,71-3,51
|
|
Terdiman [27], 2005
|
États-Unis
|
364
|
0,72
|
0,50-1,05
|
|
Velayos [28], 2005
|
États-Unis
|
188
|
0,60
|
0,30-1,21
|
|
Van Staa [29], 2005
|
Royaume-Uni
|
100
|
0,60
|
0,38-0,96
|
a14 cas de CCR et 54 cas de dysplasie et/ou d’adénomes.
Risque de cancer de l’intestin grêle au cours de la MC
L’adénocarcinome de l’intestin grêle est de survenue très rare,
représentant 1-5 % de l’ensemble des cancers digestifs. Dans
la MC, toutes les études de cohortes réalisées ont observé une
augmentation du risque relatif de cancer de l’intestin grêle entre
3,4 et 100. Le risque est ainsi évalué à 31,2 (IC 95 % =
15,9-60,9) par la méta-analyse de Canavan et al [11]. Cependant, il
s’agit d’un cancer très rare dont le risque absolu au cours de la
MC reste donc très faible. Ainsi, une étude française récente
impliquant la plupart des centres référents hexagonaux n’en avait
recensé que 20 cas [30].
Risque de lymphome au cours de la MC
Le risque de lymphome au cours des MICI est actuellement un enjeu
crucial dans la prise en charge des patients. Le recours de plus en
plus précoce aux immunosuppresseurs et la prescription des
anti-TNFα ont en effet réveillé les craintes des prescripteurs
quant à la survenue de cancers induits. Alors qu’il existe
clairement un risque plus important de développer un lymphome au
cours de la polyarthrite rhumatoïde [31], ce point reste discuté au
cours des MICI.
De nombreuses études de cohorte antérieures à l’utilisation des
anti-TNFα ont évalué le risque de lymphome sur des effectifs de
plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients atteints de
MICI. Mais, la survenue de ce type de cancer restant rare, le
nombre de cas de lymphomes observés est faible dans ces travaux
(entre 0 et 21 cas observés selon les études). La robustesse de
leurs résultats est donc insuffisante. Récemment, une large étude
suédoise incluant des patients suivis pour une MC qui avaient été
hospitalisés (n = 19 024) et/ou issus d’une cohorte en population
(n = 3 561), rapportait 65 cas de lymphomes dont 53 non hodgkiniens
(LNH). Pour les hospitalisés, alors que le nombre total de
lymphomes observés n’était pas statistiquement différent de celui
attendu (ratio d’incidence standardisé – RIS - de 1,32 ; IC
95 % = 1,0-1,7), il était significatif pour les seuls LNH (RIS
= 1,55 ; IC 95 % = 1,23-2,0) [32]. La période
d’observation des patients ne modifiait pas le risque de survenue
de lymphome, en particulier pour la période 1990-2001 correspondant
à la large diffusion des traitements immunosuppresseurs dans la MC.
Dans la cohorte en population, le nombre de lymphomes et de LNH
observés n’était pas différent de la valeur attendue. Il faut
souligner que le risque de lymphome évalué dans ce travail reste
dans l’absolu modéré. L’observation plus fréquente de LNH chez les
hospitalisés pourrait être attribuée non seulement à la plus grande
sévérité de la MC mais aussi à ses traitements.
En 2005, Kandiel et al ont regroupé 6 études dans une
méta-analyse destinée à estimer le RR de développer un lymphome
pour un patient atteint de MICI traité par azathioprine (AZA) et/ou
6-mercaptopurine (6-MP) [33]. Malgré l’hétérogénéité statistique
des études et le faible nombre total de lymphomes observés (11 dont
9 LNH), les auteurs pouvaient conclure pour un risque plus élevé de
lymphome en cas de prise d’AZA/6-MP (RR = 4,18 ; IC 95 %
= 2,07-7,51). Les seuls LNH expliquaient ce surcroît de lymphome.
Les 4 cas de lymphome observés chez des patients MC étaient tous
des LNH.
Dès le début de l’utilisation de l’infliximab, tant en
rhumatologie qu’en gastroentérologie, plusieurs cas de lymphomes
ont été rapportés. Depuis, il n’a pas été mis en évidence de lien
évident entre la prescription d’infliximab et les lymphomes malgré
la très large diffusion de la molécule. Les données de la cohorte
de Stockholm sur les 217 premiers patients atteints de MICI (dont
191 MC) traités par infliximab sont moins rassurantes. La survenue
de 3 cas de LNH, tous chez des patients MC, permettait ainsi
d’estimer l’incidence annuelle du lymphome à 1,5 % [34]. Deux
registres de plusieurs milliers de patients suivis pour MICI et
traités par infliximab, TREAT en Amérique du Nord et ENCORE en
Europe, ont été élaborés afin de déterminer la tolérance de cet
anticorps anti-TNFα en situation réelle. Leurs résultats
préliminaires n’ont pas identifié de lien entre infliximab et
lymphome jusqu’à présent. Une étude cas-témoin italienne récemment
publiée était également rassurante puisque le nombre de néoplasies
observées était identique chez des patients atteints de MC, qu’ils
aient ou non reçu de l’infliximab [35].
L’apparition d’un lymphome chez un patient suivi pour une MC,
quoique rarement observée, est plus fréquente que dans la
population générale. L’immunosuppression conférée par la MC
elle-même ou bien par les traitements en est la cause présumée. Ce
risque de lymphome, de LNH en particulier, est aujourd’hui le
principal facteur limitant la prescription d’immunosuppresseurs
et/ou d’infliximab pour des durées très prolongées. Toutefois, la
prescription plus large de ces molécules, à des posologies plus
élevées et pour des durées plus longues, ne semble pas avoir
entraîné une augmentation évidente du nombre de cas de lymphome
chez les patients atteints de MC. Seules des études
épidémiologiques sur de larges échelles, telles que l’étude Césame
en France, permettront d’évaluer plus précisément ce risque et
surtout d’identifier le sous-groupe de patients pour lesquels il
est le plus élevé.
Autres cancers et MC
La survenue d’autres types de cancers au cours de la MC est plus
controversée. Il a ainsi été observé ponctuellement un surrisque
pour les cancers de la vessie [6] ou du poumon [36] sans
confirmation par les autres études de cohorte. Plusieurs
observations de cancer de l’anus et du bas rectum chez des patients
suivis pour MC périnéale sévère ont également été rapportées [37].
Comme cela était attendu, la CSP associée à la MC est tout autant
susceptible de dégénérer que celle associée à la RCH.
Conclusion
Il est donc désormais établi que le risque de cancérisation de la
MC colique est identique à celui de la RCH. La stratégie de
dépistage coloscopique et les mesures préventives à proposer sont
donc les mêmes que pour la RCH. Pour ce qui est du surrisque de
lymphome au cours de la MC, celui-ci semble incontestable quoique
faible. De larges études épidémiologiques sont actuellement en
cours afin de déterminer si ce surcroît de risque est la
conséquence de l’immunodépression conférée par la MC elle-même ou
s’il est attribuable aux traitements proposés, en particulier aux
immunosuppresseurs et/ou aux biothérapies.
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