ARTICLE
Auteur(s) :, Pascale Grenard1,3, Ariane
Mallat1,2,3, Sophie
Lotersztajn1,3,*
1Inserm, U581, 94010 Créteil
2AP-HP, Hôpital Henri Mondor, département d’Hépatologie
et de Gastroentérologie, 94010 Créteil
3Université Paris XII-Val de Marne, 94010 Créteil
La fibrose hépatique est la complication commune de toutes les
maladies chroniques du foie, quelle qu’en soit l’origine, le plus
souvent alcoolique ou virale dans les pays occidentaux. Elle est
due à un processus de cicatrisation exagérée qui se caractérise par
l’accumulation progressive dans le foie d’une matrice
extracellulaire de composition altérée, en réponse à une agression
chronique, et résulte d’un déséquilibre entre synthèse, dépôt et
dégradation de ces constituants [1, 2]. Elle provoque une
désorganisation de l’architecture du foie et perturbe son
fonctionnement. La progression de la fibrose, le plus souvent sur
10 à 20 ans, conduit à la cirrhose et à ses complications sévères
(insuffisance hépatique, hypertension portale), sources d’une
morbidité et d’une mortalité élevée. De plus, elle expose à un
risque élevé de carcinome hépatocellulaire avec une incidence
annuelle de carcinome hépatocellulaire sur cirrhose de 3 à
4 %.Les dix dernières années ont été marquées par des progrès
considérables dans la compréhension des mécanismes moléculaires de
la fibrogenèse hépatique. Le but de cette revue sera de faire le
point sur le rôle des myofibroblastes hépatiques dans le processus
de fibrogenèse.
La matrice extracellulaire dans le foie normal et le foie
fibreux
Le foie normal contient une faible quantité de matrice
extracellulaire, localisée principalement dans l’espace de Disse
(espace entre les cellules endothéliales sinusoïdales et les
hépatocytes), dans les espaces portes autour des vaisseaux et des
canaux biliaires, et dans la paroi des veines centrolobulaires ((
figure 1A )) [2,
3]. Une des caractéristiques de la matrice extracellulaire
hépatique est de former une lame basale discontinue entre les
hépatocytes et les cellules endothéliales des sinusoïdes qui permet
des échanges bidirectionnels entre les hépatocytes et le sang ((
figure 2A )).
Au cours des atteintes hépatiques aiguës, la lésion initiale,
généralement hépatocytaire ou biliaire, déclenche une réaction
inflammatoire, suivie d’une régénération et d’une synthèse de
composants matriciels [1, 2]. Ce processus permet la cicatrisation
de la lésion en restaurant une architecture hépatique normale. En
revanche, si la maladie causale se prolonge, l’inflammation devient
chronique, le déséquilibre entre la synthèse excessive de
composants matriciels et la faillite des mécanismes de dégradation
aboutit à la fibrogenèse [1]. Dans le foie fibreux, les
modifications de la matrice extracellulaire sont qualitativement et
quantitativement comparables quelle que soit l’étiologie. On
constate en effet une augmentation de trois à six fois de la
plupart des molécules matricielles, principalement les collagènes
de type I et III (fibrillaires), des protéoglycanes et des
glycoprotéines, avec un dépôt précoce de fibronectine suivi par
l’apparition de fibres de collagènes interstitiels [3]. En
revanche, la distribution des composants de la matrice
extracellulaire dans le lobule varie en fonction de l’agression. La
localisation initiale de la fibrose est superposable à celle de la
lésion causale : ainsi, la fibrose d’origine virale prend
naissance dans la région portale, alors que la fibrose d’origine
alcoolique débute dans la zone centrolobulaire [4]. Dans tous les
cas, la fibrose s’étend progressivement sous deux formes. La
fibrose de l’espace de Disse, ou fibrose périsinusoïdale, s’observe
précocement au cours de la fibrogenèse hépatique, quelle que soit
l’étiologie. Elle établit une véritable néomembrane basale qui
isole les hépatocytes des capillaires sinusoïdes, et modifie leur
phénotype avec notamment une perte des fenestrations des cellules
endothéliales sinusoïdales et une disparition des microvillosités
hépatocytaires (( figure
2B )). L’accumulation matricielle et les modifications
cellulaires qui en résultent réduisent les échanges de substances
solubles entre le compartiment sanguin et les hépatocytes,
concourant au développement de l’insuffisance hépatique et de
l’hypertension portale. La fibrose septale, bien visible en
microscopie optique, progresse dans le lobule pour former des ponts
avec les espaces portes ou les régions centrolobulaires adjacents,
aboutissant à l’isolement de nodules d’hépatocytes au stade de
cirrhose (( figure
1B )).
Les cellules fibrogéniques du foie
Il est maintenant clairement établi que les constituants matriciels
qui s’accumulent dans le foie au cours de la fibrogenèse sont
synthétisés majoritairement par des myofibroblastes exprimant
l’alpha-actine de type musculaire lisse. Néanmoins, un grand nombre
d’études indiquent qu’au moins deux populations de cellules
myofibroblastiques, dérivés de populations cellulaires distinctes,
les cellules étoilées du foie activées et les myofibroblastes
hépatiques, contribuent à l’accumulation de la matrice
extracellulaire dans le foie [5, 6] (( figure 3 )).
Dans le foie normal, les cellules étoilées représentent 5 à
10 % des cellules et sont localisées dans l’espace de Disse.
Elles sont impliquées dans le métabolisme des rétinoïdes et le
stockage de la vitamine A, et sont capables de synthétiser les
composants de la matrice extracellulaire normale. Elles jouent un
rôle essentiel dans le maintien du phénotype des hépatocytes, des
cellules biliaires et des cellules non parenchymateuses. Lors d’une
agression hépatique aiguë ou chronique, ces cellules acquièrent un
phénotype myofibroblastique caractérisé par la perte de leurs
vacuoles lipidiques et l’acquisition de filaments d’alpha-actine de
type musculaire lisse [7]. Ce processus d’activation est associé à
l’acquisition de propriétés fibrogéniques : en particulier,
les cellules myofibroblastiques prolifèrent et s’accumulent dans
les zones de nécrose (( figure 1D )), sécrètent des
cytokines proinflammatoires et des chimiokines, et synthétisent les
protéines de la matrice extracellulaire ainsi que des inhibiteurs
de leur dégradation, conduisant à la formation progressive d’une
cicatrice (( figure
3 )).
Les myofibroblastes représentent une autre source de cellules
fibrogéniques qui dérivent des fibroblastes portaux du tissu
conjonctif, des fibroblastes périvasculaires portaux et centraux,
ainsi que des fibroblastes périductulaires, présents autour des
voies biliaires [4] (( figure 1C )). La
contribution de ces cellules à la fibrogenèse a été initialement
démontrée dans la cirrhose biliaire expérimentale, au cours de
laquelle la modification phénotypique des fibroblastes portaux et
périductulaires en myofibroblastes précède l’activation des
cellules étoilées du parenchyme [8, 9].
Les propriétés phénotypiques et fonctionnelles des
myofibroblastes sont très semblables à celles des cellules étoilées
activées. Cependant, des études in vitro et in vivo ont permis
d’établir que ces cellules diffèrent dans l’expression de plusieurs
marqueurs, notamment l’expression spécifique de la fibuline-2 et de
l’interleukine-6 par les myofibroblastes, et de celle de la
protéase P100 et de la reeline par les cellules étoilées activées
[4, 10]. L’expression de ces marqueurs a également été décrite dans
des modèles expérimentaux de fibrose [11] et suggère que les
myofibroblastes dérivés des (myo) fibroblastes portaux sont
présents dans les travées fibreuses, alors que les cellules
étoilées activées sont localisées principalement dans l’espace de
Disse, à proximité des espaces portes. Concernant leurs fonctions
biologiques, les cellules étoilées activées présentent des
différences fonctionnelles mineures avec les myofibroblastes,
notamment une apoptose rapide et une capacité de prolifération plus
faible [5]. La contribution des différentes populations de cellules
fibrogéniques au processus de fibrogenèse reste toutefois à
établir.
Rôle des cellules fibrogéniques dans la physiopathologie de la
fibrogenèse hépatique
L’étude des mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la
fibrogenèse hépatique a bénéficié d’une part de modèles murins, et
d’autre part de la disponibilité de modèles cellulaires, notamment
grâce à la possibilité d’isoler les cellules étoilées du foie avec
une pureté relativement élevée. Les principaux modèles
expérimentaux de fibrogenèse hépatique sont, d’une part,
l’induction d’une hépatite toxique par administration répétée de
tétrachlorure de carbone, de galactosamine ou de
diméthylnitrosamine, qui génèrent une nécrose hépatocytaire massive
associée à une inflammation importante, et, d’autre part,
l’induction d’une cholestase par ligature de la voie biliaire
principale, modèle moins inflammatoire. L’isolement de cellules
étoilées est basé sur la digestion enzymatique du foie normal [12]
et la purification par gradient de densité ou par FACS [13]. En
quelques jours, ces cellules initialement riches en vitamine A,
acquièrent spontanément des caractéristiques myofibroblastiques
(expression de l’alpha-actine de type musculaire lisse) et les
propriétés fonctionnelles des cellules étoilées du foie activées
(prolifération, synthèse de composants matriciels et de leurs
inhibiteurs, synthèse de facteurs de croissance, de cytokines et de
chimiokines) (( figure 3 )). Elles
constituent donc un bon modèle d’étude des modifications
phénotypiques des cellules étoilées du foie au cours de la
fibrogenèse. Les myofibroblastes hépatiques sont obtenus par
culture d’explants de foie normal, ce qui ne permet pas d’étude de
leurs modifications phénotypiques [14].
Activation et recrutement
Les mécanismes aboutissant à la modification phénotypique des
cellules étoilées en myofibroblastes (« activation ») ont
fait l’objet de multiples études in vivo mais les données
proviennent essentiellement d’études sur les modèles de cellules
étoilées du foie en culture [15]. En revanche, les mécanismes
d’activation des myofibroblastes sont encore mal connus.
L’activation des cellules étoilées résulterait de l’action combinée
de médiateurs solubles libérés par les cellules adjacentes, et de
modifications de la matrice extracellulaire. Ainsi, l’atteinte du
parenchyme hépatique provoque l’activation des cellules de Kupffer
(macrophages du foie), des cellules endothéliales et des
plaquettes, mais également un afflux de leucocytes, occasionnant la
production de lipides péroxydés, d’espèces réactives de l’oxygène
et de nombreuses cytokines et chémokines notamment le Transforming
Growth Factor-β (TGF-β, l’interleukine-1, le Platelet Derived
Growth Factor (PDGF), le Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) et
l’Epidermal Growth Factor [16]. En quelques heures, ces facteurs
déclenchent l’induction de différents facteurs de transcription
dans les cellules étoilées (NF-kB, c-myb, ZF9) [15], initiant ainsi
l’induction de l’expression de cytokines et de chimiokines
profibrogéniques, ainsi que de leurs récepteurs.
La migration des cellules fibrogéniques vers les lieux de
nécrose contribuerait également à leur activation. Cette migration
est sous la dépendance de facteurs de croissance (PDGF et
fibroblast growth factor-2) et de chimiokines, produits par les
cellules inflammatoires (MCP-1, CCl21) ou par les cellules
fibrogéniques myofibroblastiques (MCP-1, PDGF) [16]. De plus, la
libération de facteurs chimiotactiques par les cellules
fibrogéniques du foie accentue leur recrutement vers les zones
lésées mais également le recrutement de cellules
inflammatoires.
Prolifération et survie
L’accumulation de cellules fibrogéniques lors d’une atteinte
hépatique résulte à la fois de leur capacité de prolifération
élevée et de leur résistance vis-à-vis de l’apoptose. La
prolifération des cellules fibrogéniques est stimulée par une
grande variété de facteurs de croissance exprimés au cours de
l’atteinte hépatique chronique, notamment le PDGF, le mitogène le
plus puissant dont les récepteurs sont surexprimés par les cellules
étoilées dans le foie cirrhotique, des vasoconstricteurs comme la
thrombine, des Matrix Metalloproteases (MMPs) comme la MMP-2, ou
encore des molécules d’adhésion comme l’intégrine αVb3 [3]. Parmi
les facteurs de survie, on compte le TGF-β [17], la sphingosine-1
phosphate [18] et le Tissu Inhibitor of Metalloproteases-1 (TIMP-1)
[19]. Enfin, l’interaction des cellules étoilées activées avec des
composants de la matrice comme le collagène de type I et la
fibronectine joue également un rôle crucial dans la survie de ces
cellules et implique notamment l’intégrine αVb3 [3, 20, 21].
Remodelage et fibrose
La dynamique de la fibrose implique, parallèlement à la synthèse
des protéines, un processus de dégradation sous la dépendance de
métalloprotéases matricielles. Les cellules étoilées activées
expriment une grande variété d’enzymes permettant le remodelage de
la matrice extracellulaire comme la plasmine, les cathepsines,
l’élastase, et surtout les MMPs et les activateurs des MMPs, qui
clivent les pro-MMPs en forme active [22]. De plus, elles
produisent aussi des inhibiteurs spécifiques des enzymes de la
famille des MMPs, les TIMPs. Les cellules étoilées activées
synthétisent le Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1),
inhibiteur de la transformation du plasminogène en plasmine qui
joue un rôle fondamental dans l’activation des autres enzymes
dégradant la matrice, et qui permet la production de TGF-β par
clivage du TGF-β latent inactif. La production de MMPs et de TIMPs
est finement régulée selon le stade d’activation des cellules
étoilées, et reflète le remodelage de la matrice au cours des
maladies chroniques du foie [23]. Lors des stades précoces, les
cellules étoilées activées expriment les MMP-1, MMP-2, MMP-3 et
MMP-9 et leurs activateurs, mais ne produisent pas de TIMPs,
permettant ainsi la dégradation de la matrice « lâche »
présente dans le foie normal et son remplacement par des amas de
collagènes fibrillaires. En revanche, à un stade plus tardif, les
cellules étoilées activées ne produisent plus de MMPs mais
synthétisent des TIMPs, provoquant ainsi une diminution dramatique
de l’activité collagénolytique hépatique [24].
Parmi les facteurs stimulant la production de matrice
extracelllulaire, le TGF-β, le Connective Tissue Growth Factor et
la leptine jouent un rôle majeur. Le TGF-β est l’un des médiateurs
les plus importants de la fibrogenèse [25]. Il stimule non
seulement la synthèse de fibronectine, de collagènes, de
protéoglycanes, et de glycoprotéines par les cellules
fibrogéniques, mais il s’oppose également aux mécanismes
physiologiques de dégradation de la matrice extracellulaire en
inhibant la production d’enzymes dégradant la matrice, comme la
MMP-1, la MMP-3, et en augmentant l’expression de leurs
inhibiteurs, tels que le TIMP-1 et le PAI-1. De plus, il stimule sa
propre synthèse par les cellules fibrogéniques et contribue à leur
survie [25].
Les cellules fibrogéniques du foie sont donc au centre du
processus de fibrogenèse, non seulement en synthétisant des
constituants matriciels ainsi que des inhibiteurs de leur
dégradation, mais également en produisant des enzymes qui
stabilisent la fibrose par la formation de pontages covalents,
limitant la dégradation des molécules matricielles par les MMPs.
L’activité des lysyl oxydases et des transglutaminases, deux
familles d’enzymes de réticulation covalente de la matrice
extracellulaire augmentent au cours de la fibrogenèse [26, 27] et
la densité des pontages covalents catalysés par ces enzymes est
proportionnelle au degré de sévérité de la fibrose [26, 28]. La
réticulation de la matrice extracellulaire par les
transglutaminases serait un phénomène relativement précoce, alors
que la réticulation par les lysyl oxydases serait impliquée plus
tardivement dans la fibrogenèse [27].
Stratégies antifibrosantes
Le traitement de la maladie causale reste un objectif prioritaire
dans la prévention de la cirrhose. Cependant, à un stade trop
tardif d’évolution, il est essentiel de pouvoir disposer de
molécules antifibrosantes. Les progrès réalisés ces dix dernières
années dans la compréhension des mécanismes conduisant à la
fibrogenèse ont permis de définir, sur un plan conceptuel,
différents niveaux d’intervention possibles d’une molécule
anti-fibrosante. De plus, l’utilisation de molécules
anti-inflammatoires, notamment pour leur effet inhibiteur sur la
production de cytokines fibrogéniques, peut également constituer
une stratégie intéressante et éventuellement complémentaire à une
action directe sur les cellules fibrogéniques.
Les myofibroblastes hépatiques sont une cible privilégiée des
molécules antifibrosantes. Différentes stratégies sont actuellement
développées, qui visent à bloquer l’activation des cellules
fibrogéniques, réduire leur accumulation par des molécules
antiprolifératives ou apoptotiques, inhiber la synthèse et
augmenter la dégradation des composés matriciels, moduler la
production ou l’activité des cytokines pro- ou antifibrogéniques ou
de facteurs de croissance. Cependant, bien que plusieurs molécules
antifibrosantes candidates aient été validées dans des modèles
expérimentaux de fibrose (tableau 1( Tableau 1 )), on ne dispose pas aujourd’hui de
traitement antifibrosant dont l’efficacité ait été démontrée chez
l’homme.
Le blocage de la production et/ou de l’activité de cytokines
pro-fibrogéniques représente une stratégie antifibrosante
séduisante qui a fait l’ojet de nombreuses études. Le TGF-β est
l’un des médiateurs central de la fibrogenèse, et l’efficacité
anti-fibrosante de l’inhibition de sa production, de sa liaison à
ses récepteurs ou le blocage de ses voies de signalisation a été
validé dans de nombreux modèles expérimentaux [2, 25]. Cependant,
bien qu’attrayantes de par leur efficacité antifibrosante,
l’innocuité des stratégies systémiques anti-TGF-β reste à
démontrer, notamment en raison de leurs risques carcinogènes
potentiels.
Plusieurs arguments suggèrent que les interférons pourraient,
outre leur activité antivirale, exercer un effet antifibrosant
direct. Ainsi, les interférons-α et -γ inhibent l’activation, la
prolifération et la synthèse de collagène des cellules étoilées
activées du foie et des myofibroblastes hépatiques en culture [29].
De plus, ces cytokines inhibent le développement de la fibrose dans
un modèle expérimental [30]. Ces données sont étayées par les
résultats d’une étude chez des patients traités pour une hépatite
virale C, qui rapporte que le traitement par l’interféron-α
améliore la fibrose indépendamment de la réponse antivirale [31,
32].
D’autres stratégies sont axées sur le blocage du stress oxydant,
dont la production augmente dans la grande majorité des maladies
chroniques du foie, chez l’homme ou dans des modèles expérimentaux
[33]. De nombreuses données indiquent en effet que le stress
oxydant stimule l’activation des cellules étoilées du foie et
active la transcription des gènes de collagènes. De plus,
différents anti-oxydants : le resveratrol (polyphénol présent
dans le vin rouge), l’α-tocophérol (vitamine E), ou encore
certaines herbes médicales japonaises (Sho-saiko-to), possèdent des
propriétés antifibrogéniques in vitro et in vivo dans des modèles
expérimentaux ; cependant, les essais cliniques réalisés chez
l’homme sont souvent décevants, voire contradictoires [2].
La production de plusieurs peptides vasorégulateurs possédant
des propriétés pro- ou anti-fibrogéniques est augmentée au cours de
la fibrogenèse, notamment celle de peptides vasoactifs tels que
l’endothéline-1 ou l’angiotensine, ou encore des facteurs relaxants
tels que les prostaglandines. L’endothéline-1 est pro-fibrogénique
par l’intermédiaire de ses récepteurs ETA alors qu’elle est
anti-fibrogénique via ses récepteurs ETB [16, 34-36]. En accord
avec ces données, l’administration d’un antagoniste des récepteurs
ETA prévient le développement de la fibrose dans un modèle de
ligature de la voie biliaire principale [37], alors qu’un
antagoniste non sélectif des récepteurs ETA et ETB l’aggrave [38].
En ce qui concerne l’angiotensine, l’inhibition de sa production
par les enzymes de conversion de l’angiotensine, ou le blocage de
sa liaison aux récepteurs AT1 par des antagonistes sélectifs réduit
le développement de la fibrose chez le rat [2]. Enfin, la
production de PGE2 par la cyclo-oxygénase-2 inhibe la prolifération
des myofibroblastes hépatiques en culture [36, 39-41], et les
propriétés antifibrosantes de la PGE2 ont été démontrées dans un
modèle de ligature de la voie biliaire principale [42].
Des travaux récents indiquent que l’apoptose des myofibroblastes
joue un rôle majeur dans la régression de la fibrose, suggérant que
l’identification de molécules apoptotiques pour les myofibroblastes
hépatiques pourrait être une voie intéressante pour le traitement
de la fibrose. Schématiquement, il a été montré dans des modèles
expérimentaux de fibrose, que l’équilibre prolifération/apoptose
est en faveur de la prolifération. Cependant, après éradication de
l’agent hépatotoxique, le phénomène s’inverse avec un arrêt de la
prolifération et une accélération de l’apoptose des
myofibroblastes. Ce processus s’accompagne d’une restauration des
mécanismes de dégradation de la matrice extracellulaire, notamment
une diminution de l’expression des TIMPs, et conduit à une
régression de la fibrose [43] ; des résultats similaires ont
été obtenus avec un agent pro-apoptotique tel que la gliotoxine,
qui stimule l’apoptose des myofibroblastes hépatiques et provoque
la régression de la fibrose [44]. D’autres stimuli apoptotiques ont
été identifiés, notamment le ligand de Fas, une prostaglandine
dérivée de COX2 (la 15-d-PGJ2) [45], et la sphingosine-1 phosphate
[18, 39]. Cependant, la sélectivité de ces molécules pour les
cellules fibrogéniques hépatiques devra être démontrée.
De nouvelles cibles d’action potentielles de drogues
antifibrosantes ont récemment été identifiées. Ainsi, des données
récentes ont mis en évidence des similarités dans les mécanismes de
régulation des cellules fibrogéniques et des adipocytes, en
particulier leur capacité à exprimer des adipokines, et/ou leurs
récepteurs, comme la leptine, le récepteur gamma des proliférateurs
de péroxysome (PPAR-γ) et l’adiponectine. La leptine est
principalement produite par les adipocytes et joue un rôle majeur
dans le contrôle de la balance énergétique et de la prise
alimentaire. Elle est cependant également produite par les cellules
fibrogéniques et est un facteur prédictif indépendant de la fibrose
dans les cirrhoses d’origine alcoolique [46]. De plus, la fibrose
hépatique est réduite chez des souris invalidées pour la leptine ou
portant des mutations dans son récepteur étayant l’hypothèse d’un
rôle pro-fibrogénique de cette adipokine [47, 48]. Le récepteur
PPAR−γ joue un rôle clef dans l’adipogenèse, mais relaie également
des effets anti-inflammatoires, antiprolifératifs et apoptotiques.
Il est également exprimé dans les cellules étoilées dans le foie
normal, mais son expression s’éteint au cours de leur activation.
Il a été récemment démontré que les thiazolinediones, ligands
pharmacologiques des PPAR-γ, possèdent des propriétés
antifibrogéniques in vitro et in vivo, suggérant que ces molécules
pourraient constituer une approche intéressante pour le traitement
de la fibrose [49, 50]. Enfin, les propriétés anti-fibrogéniques de
l’adiponectine, une adipokine qui sensibilise à l’action de
l’insuline, viennent d’être mises en évidence, comme le démontrent
l’aggravation de la fibrose hépatique chez des animaux invalidés
pour l’adiponectine et la réduction de cette fibrose après
administration d’un adénovirus produisant l’adiponectine [51].
Nous avons démontré récemment que le système endocannabinoïde
est un élément régulateur majeur de la fibrogenèse hépatique. En
effet, les récepteurs CB1 et CB2, qui sont peu exprimés dans le
foie humain normal, sont fortement induits dans le foie humain
cirrhotique. Des études sur des myofibroblastes hépatiques humains
en culture et chez des souris invalidées pour le récepteur CB2 nous
ont permis de démontrer les propriétés antifibrogéniques du
récepteur CB2 [52]. En revanche, nous avons mis en évidence le rôle
profibrogénique du récepteur CB1, à l’aide d’un modèle de souris
invalidées pour ce récepteur [53].
Un point primordial dans l’évaluation de l’efficacité d’un
traitement antifibrosant est que l’effet fibrostatique ou
antifibrosant des molécules identifiées n’est souvent pas
exclusivement restreint au foie, avec un risque d’effets
secondaires extrahépatiques. Récemment, une technique de ciblage
sélectif, aux myofibroblastes a été décrite [54]. Le principe
repose sur le couplage covalent d’une molécule antifibrosante à un
vecteur sélectivement capté par les myofibroblastes. Plusieurs
vecteurs ont été développés, composés de peptides cycliques couplés
à l’albumine, qui lient des récepteurs surexprimés par les cellules
fibrogéniques du foie (récepteurs du PDGF, du collagène VI ou du
mannose-6 phosphate/IGFII) [54].
Tableau 1 Principaux composés potentiellement
antifibrogéniques.
|
Composé
|
Effet antiprolifératif ou pro-apoptotique sur les cellules
fibrogéniques in vitro
|
Effet antifibrogénique direct in vitro (inhibition de la synthèse
ou augmentation de la dégradation de la matrice
extracellulaire)
|
Effet antifibrosant chez l’animal
|
|
Adiponectine
|
+
|
ND
|
+
|
|
Amiloride
|
+
|
+
|
+
|
|
Anti-angiotensine
|
+
|
+
|
+
|
|
Anti-oxydants (tocophérol, resveratrol, sylimarine,
S-adenosylméthionine, Sho-Saiko-to, …)
|
+
|
+
|
+
|
|
Anti-TGF-β
|
+
|
+
|
+
|
|
Antagonisme du récepteur CB1 des cannabinoïdes
|
ND
|
ND
|
+
|
|
Agoniste du récepteur CB2 des cannabinoïdes
|
+
|
ND
|
ND
|
|
Antagoniste du récepteur A de l’endothéline
|
ND
|
ND
|
+
|
|
Agoniste du récepteur B de l’endothéline
|
+
|
ND
|
ND
|
|
Gliotoxine
|
+
|
ND
|
+
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|
Halofuginone
|
+
|
+
|
+
|
|
Antagoniste des intégrines
|
+
|
+
|
+
|
|
Interleukine 10
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ND
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+
|
+
|
|
Interféron-α
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+
|
+
|
+
|
|
Interféron-γ
|
+
|
+
|
+
|
|
Antagoniste noradrénergique
|
+
|
+
|
+
|
|
Pentoxifylline
|
+
|
+
|
+
|
|
15-d-prostaglandine J2
|
+
|
+
|
+
|
|
Prostaglandine E2
|
+
|
ND
|
+
|
|
Sphingosine-1 phosphate
|
+
|
+
|
ND
|
|
Thiazolinedione
|
+
|
+
|
+
|
Conclusion
La fibrose a longtemps été considérée comme irréversible, cependant
un nombre grandissant d’observations chez l’homme indiquent que la
fibrose peut régresser, après traitement de la maladie causale
[55]. Dans ce contexte, il est intéressant de noter que la fibrose
régresse d’autant plus qu’elle est peu réticulée [55]. En effet, il
a récemment été démontré que les dépôts fibreux qui persistent dans
le foie longtemps après la suppression de l’agent hépatotoxique,
contiennent principalement des fibres de collagènes réticulées
[56].
La caractérisation des mécanismes moléculaires de la fibrogenèse
hépatique, et la possibilité de sa réversion, ont ouvert, dans les
dix dernières années, des voies nouvelles dans la conception de
traitements thérapeutiques anti-fibrosants, basés principalement
sur la régulation des voies de signalisation pro- ou
antifibrogéniques des cellules étoilées activées ou des
myofibroblastes hépatiques. De nombreuses approches ont été
validées à la fois in vitro et dans des modèles expérimentaux, et
des essais cliniques sont en cours, ou envisagés, pour un grand
nombre de molécules. L’utilisation combinée de différentes
molécules ayant des propriétés fibrogéniques distinctes permettra
probablement d’obtenir des effets thérapeutiques à des doses
faibles et donc de réduire le risque d’effets secondaires
indésirables.
Références
1 Friedman SL. Liver fibrosis - from bench to bedside. J
Hepatol 2003 ; 38 : S38-S53.
2 Lotersztajn S, Julien B, Teixeira-Clerc F,
Grenard P, Mallat A. Hepatic fibrosis : molecular
mechanisms and drug targets. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2005 ;
45.
3 Schuppan D, Ruehl M, Somasundaram R,
Hahn EG. Matrix as a modulator of hepatic fibrogenesis. Semin
Liver Dis 2001 ; 21 : 351-72.
4 Ramadori G, Saile B. Portal tract fibrogenesis in
the liver. Lab Invest 2004 ; 84 : 153-9.
5 Knittel T, Kobold D, Saile B, Grundmann A,
Neubauer K, Piscaglia F, et al. Rat liver
myofibroblasts and hepatic stellate cells : different cell
populations of the fibroblast lineage with fibrogenic potential.
Gastroenterology 1999 ; 117 : 1205-21.
6 Cassiman D, Libbrecht L, Desmet V,
Denef C, Roskams T. Hepatic stellate cell/myofibroblast
subpopulations in fibrotic human and rat livers. J Hepatol
2002 ; 36 : 200-9.
7 Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology,
and functions of quiescent hepatic stellate cells. Semin Liver Dis
2001 ; 21 : 311-35.
8 Desmouliere A, Darby I, Costa AM,
Raccurt M, Tuchweber B, Sommer P, et al.
Extracellular matrix deposition, lysyl oxidase expression, and
myofibroblastic differentiation during the initial stages of
cholestatic fibrosis in the rat. Lab Invest 1997 ; 76 :
765-78.
9 Kinnman N, Francoz C, Barbu V, Wendum D,
Rey C, Hultcrantz R, et al. The myofibroblastic
conversion of peribiliary fibrogenic cells distinct from hepatic
stellate cells is stimulated by platelet-derived growth factor
during liver fibrogenesis. Lab Invest 2003 ; 83 :
163-73.
10 Cassiman D, Roskams T. Beauty is in the eye of the
beholder : emerging concepts and pitfalls in hepatic stellate
cell research. J Hepatol 2002 ; 37 : 527.
11 Knittel T, Kobold D, Piscaglia F,
Saile B, Neubauer K, Mehde M, et al.
Localization of liver myofibroblasts and hepatic stellate cells in
normal and diseased rat livers : distinct roles of
(myo-)fibroblast subpopulations in hepatic tissue repair. Histochem
Cell Biol 1999 ; 112 : 387-401.
12 Friedman SL, Roll FJ, Boyles J,
Bissell DM. Hepatic lipocytes : the principal
collagen-producing cells of normal rat liver. Proc Natl Acad Sci U
S A 1985 ; 82 : 8681-5.
13 Geerts A, Niki T, Hellemans K, De
Craemer D, Van Den Berg K, Lazou JM, et al.
Purification of rat hepatic stellate cells by side
scatter-activated cell sorting. Hepatology 1998 ; 27 :
590-8.
14 Win KM, Charlotte F, Mallat A, Cherqui D,
Martin N, Mavier P, et al. Mitogenic effect of
transforming growth factor-beta 1 on human Ito cells in
culture : evidence for mediation by endogenous
platelet-derived growth factor. Hepatology 1993 ; 18 :
137-45.
15 Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrosis,
an integrated cellular response to tissue injury. J Biol Chem
2000 ; 275 : 2247-50.
16 Pinzani M, Marra F. Cytokine receptors and
signaling in hepatic stellate cells. Semin Liver Dis 2001 ;
21 : 397-416.
17 Saile B, Matthes N, Knittel T,
Ramadori G. Transforming growth factor beta and tumor necrosis
factor alpha inhibit both apoptosis and proliferation of activated
rat hepatic stellate cells. Hepatology 1999 ; 30 :
196-202.
18 Davaille J, Li L, Mallat A,
Lotersztajn S. Sphingosine 1-phosphate triggers both apoptotic
and survival signals for human hepatic myofibroblasts. J Biol Chem
2002 ; 277 : 37323-30.
19 Murphy FR, Issa R, Zhou X, Ratnarajah S,
Nagase H, Arthur MJ, et al. inhibition of apoptosis
of activated hepatic stellate cells by TIMP-1 is mediated via
effects on MMP inhibition : implications for reversibility of
liver fibrosis. J Biol Chem 2002 ; 277 : 11069-76.
20 Issa R, Zhou X, Trim N,
Millward-Sadler H, Krane S, Benyon C, et al.
Mutation in collagen-1 that confers resistance to the action of
collagenase results in failure of recovery from CCl4-induced liver
fibrosis, persistence of activated hepatic stellate cells, and
diminished hepatocyte regeneration. Faseb J 2003 ; 17 :
47-9.
21 Zhou X, Murphy FR, Gehdu N, Zhang J,
Iredale JP, Benyon RC. Engagement of alpha Vbeta 3
integrin regulates proliferation and apoptosis of hepatic stellate
cells. J Biol Chem 2004 ; 24 : 24.
22 Benyon RC, Arthur MJ. Extracellular matrix
degradation and the role of hepatic stellate cells. Semin Liver Dis
2001 ; 21 : 373-84.
23 Arthur MJ. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their
inhibitors in liver fibrosis. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol 2000 ; 279 : G245-G249.
24 Bataller R, Brenner DA. Hepatic stellate cells as a
target for the treatment of liver fibrosis. Semin Liver Dis
2001 ; 21 : 437-51.
25 Gressner AM, Weiskirchen R, Breitkopf K,
Dooley S. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis. Front Biosci
2002 ; 7 : d793-d807.
26 Grenard P, Blanquier B, Ricard-Blum S. Urinary
excretion of the collagen cross-link pyridinoline increases during
liver fibrogenesis. J Hepatol 1997 ; 26 : 1356-62.
27 Grenard P, Bresson-Hadni S, El Alaoui S,
Chevallier M, Vuitton DA, Ricard-Blum S.
Transglutaminase-mediated cross-linking is involved in the
stabilization of extracellular matrix in human liver fibrosis. J
Hepatol 2001 ; 35 : 367-75.
28 Ricard-Blum S, Bresson-Hadni S, Guerret S,
Grenard P, Volle PJ, Risteli L, et al.
Mechanism of collagen network stabilization in human irreversible
granulomatous liver fibrosis. Gastroenterology 1996 ;
111 : 172-82.
29 Mallat A, Préaux A-M, Blazejewski S,
Rosenbaum J, Dhumeaux D, Mavier P. Interferon alpha
and gamma inhibit proliferation and collagen synthesis of human Ito
cells in culture. Hepatology 1995 ; 21 : 1003-10.
30 Inagaki Y, Nemoto T, Kushida M, Sheng Y,
Higashi K, Ikeda K, et al. Interferon alfa
down-regulates collagen gene transcription and suppresses
experimental hepatic fibrosis in mice. Hepatology 2003 ;
38 : 890-9.
31 Duchatelle V, Marcellin P, Giostra E,
Bregeaud L, Pouteau M, Boyer N, et al. Changes
in liver fibrosis at the end of alpha interferon therapy and 6 to
18 months later in patients with chronic hepatitis C :
quantitative assessment by a morphometric method. J Hepatol
1998 ; 29 : 20-8.
32 Manabe N, Chevallier M, Chossegros P,
Causse X, Guerret S, Trepo C, et al.
Interferon-alpha 2b therapy reduces liver fibrosis in chronic
non-A, non-B hepatitis : a quantitative histological
evaluation. Hepatology 1993 ; 18 : 1344-9.
33 Parola M, Robino G. Oxidative stress-related
molecules and liver fibrosis. J Hepatol 2001 ; 35 :
297-306.
34 Mallat A, Lotersztajn S. Multiple hepatic functions
of endothelin-1 : physiopathological relevance. J Hepatol
1996 ; 25 : 405-13.
35 Mallat A, Fouassier L, Préaux AM, Serradeil-Le
Gal C, Raufaste D, Rosenbaum J, et al. Growth
inhibitory properties of endothelins in human hepatic
myofibroblastic Ito cells : an ETB-mediated pathway. J Clin
Invest 1995 ; 96 : 42-9.
36 Gallois C, Habib A, Tao J, Moulin S,
Maclouf J, Mallat A, et al. Role of NF-kappaB in the
antiproliferative effect of endothelin-1 and tumor necrosis
factor-alpha in human hepatic stellate Cells. Involvement of
cyclooxygenase-2. J Biol Chem 1998 ; 273 : 23183-90.
37 Cho JJ, Hocher B, Herbst H, Jia JD,
Ruehl M, Hahn EG, et al. An oral endothelin-A
receptor antagonist blocks collagen synthesis and deposition in
advanced rat liver fibrosis. Gastroenterology 2000 ;
118 : 1169-78.
38 Poo JL, Jimenez W, Maria Munoz R,
Bosch-Marce M, Bordas N, Morales-Ruiz M, et al.
Chronic blockade of endothelin receptors in cirrhotic rats :
hepatic and hemodynamic effects. Gastroenterology 1999 ;
116 : 161-7.
39 Davaille J, Gallois C, Habib A, Li L,
Mallat A, Tao J, et al. Antiproliferative properties
of sphingosine 1-phosphate in human hepatic myofibroblasts. A
cyclooxygenase-2 mediated pathway. J Biol Chem 2000 ;
275 : 34628-33.
40 Mallat A, Gallois C, Tao J, Habib A,
Maclouf J, Mavier P, et al. Platelet-derived growth
factor-BB and thrombin generate positive and negative signals for
human hepatic stellate cell proliferation. Role of a
prostaglandin/cyclic AMP pathway and cross-talk with endothelin
receptors. J Biol Chem 1998 ; 273 : 27300-5.
41 Mallat A, Fouassier L, Preaux AM, Serradeil-Le
Gal CS, Raufaste D, Rosenbaum J, et al. Growth
inhibitory properties of endothelin-1 in human hepatic
myofibroblastic Ito cells. An endothelin B receptor-mediated
pathway. J Clin Invest 1995 ; 96 : 42-9.
42 Beno DW, Espinal R, Edelstein BM,
Davis BH. Administration of prostaglandin E1 analog reduces
rat hepatic and Ito cell collagen gene expression and collagen
accumulation after bile duct ligation injury. Hepatology
1993 ; 17 : 707-14.
43 Iredale J, Benyon R, Pickering J,
McCullen M, Northrop M, Pawley S, et al.
Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver fibrosis. Hepatic
stellate cell apoptosis and reduced hepatic expression of
metalloproteinase inhibitors. J Clin Invest 1998 ; 102 :
538-49.
44 Wright MC, Issa R, Smart DE, Trim N,
Murray GI, Primrose JN, et al. Gliotoxin stimulates
the apoptosis of human and rat hepatic stellate cells and enhances
the resolution of liver fibrosis in rats. Gastroenterology
2001 ; 121 : 685-98.
45 Li L, Tao J, Davaille J, Feral C,
Mallat A, Rieusset J, et al. 15-Deoxy-delta
12,14-prostaglandin j2 induces apoptosis of human hepatic
myofibroblasts. a pathway involving oxidative stress independently
of peroxisome-proliferator-activated receptors. J Biol Chem
2001 ; 276 : 38152-8.
46 Piche T, Vandenbos F, Abakar-Mahamat A,
Vanbiervliet G, Barjoan EM, Calle G, et al. The
severity of liver fibrosis is associated with high leptin levels in
chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2004 ; 11 : 91-6.
47 Ikejima K, Takei Y, Honda H, Hirose M,
Yoshikawa M, Zhang YJ, et al. Leptin
receptor-mediated signaling regulates hepatic fibrogenesis and
remodeling of extracellular matrix in the rat. Gastroenterology
2002 ; 122 : 1399-410.
48 Saxena NK, Ikeda K, Rockey DC,
Friedman SL, Anania FA. Leptin in hepatic fibrosis :
evidence for increased collagen production in stellate cells and
lean littermates of ob/ob mice. Hepatology 2002 ; 35 :
762-71.
49 Galli A, Crabb DW, Ceni E, Salzano R,
Mello T, Svegliati-Baroni G, et al. Antidiabetic
thiazolidinediones inhibit collagen synthesis and hepatic stellate
cell activation in vivo and in vitro. Gastroenterology 2002 ;
122 : 1924-40.
50 Marra F, Efsen E, Romanelli RG,
Caligiuri A, Pastacaldi S, Batignani G, et al.
Ligands of peroxisome proliferator-activated receptor gamma
modulate profibrogenic and proinflammatory actions in hepatic
stellate cells. Gastroenterology 2000 ; 119 : 466-78.
51 Kamada Y, Tamura S, Kiso S, Matsumoto H,
Saji Y, Yoshida Y, et al. Enhanced carbon
tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin.
Gastroenterology 2003 ; 125 : 1796-807.
52 Julien B, Grenard P, Teixeira-Clerc F,
Tran-Van-Nhieu J, Li L, Karrak M, et al.
Antifibrogenic role of CB2 receptors. Gastroenterology 2005 ;
in press.
53 Grenard P, Julien B, Tran-Van-Nhieu J,
Li L, Ledent C, Mallat A, et al. Reduced liver
fibrosis in CB1 receptor knockout mice. J Hepatol 2004 ;
40(Suppl 1) : 8.
54 Beljaars L, Molema G, Schuppan D,
Geerts A, De Bleser PJ, Weert B, et al.
Successful targeting to rat hepatic stellate cells using albumin
modified with cyclic peptides that recognize the collagen type VI
receptor. J Biol Chem 2000 ; 275 : 12743-51.
55 Arthur MJ. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis
following treatment for hepatitis C. Gastroenterology 2002 ;
122 : 1525-8.
56 Issa R, Zhou X, Constandinou CM,
Fallowfield J, Millward-Sadler H, Gaca MD,
et al. Spontaneous recovery from micronodular cirrhosis :
evidence for incomplete resolution associated with matrix
cross-linking. Gastroenterology 2004 ; 126 :
1795-808.
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