ARTICLE
Auteur(s) :, Annie Beaudoin, Christophe
Louvet*
Service d’Oncologie, hôpital Saint-Antoine, 184, rue du faubourg
St-Antoine, 75012 Paris
La chimiothérapie adjuvante post-opératoire n’a pas d’autre but que
de réduire le risque de récidive de la maladie, essentiellement
représenté par le risque métastatique dans le cadre des cancers
coliques. La réduction de ce risque passe donc par la possibilité
d’éradiquer de microscopiques foyers tumoraux à distance de la
tumeur primitive, et qui n’ont pas été décelables sur le bilan pré
et per-opératoire.
Pourquoi une chimiothérapie adjuvante ?
Les moyens mis à notre disposition comme traitement adjuvant sont
donc théoriquement les mêmes que ceux utilisés en situation
métastatique. Cependant, deux notions importantes doivent être
précisées :
- — le développement des nouvelles modalités
thérapeutiques ne trouvera naturellement sa place en situation
adjuvante qu’après validation en situation métastatique. De ce
fait, les moyens actuels utilisés en situation adjuvante sont
« en retard » par rapport à la situation métastatique. De
plus, l’analyse des résultats d’un traitement adjuvant nécessite un
recul largement supérieur à celui d’une étude métastatique. En
pratique, les données disponibles sur le traitement adjuvant actuel
ne concernent pas encore toutes les « nouvelles drogues »
utilisées en situation métastatique.
- — l’analyse de la toxicité des protocoles utilisés a ici
une place prépondérante, dans la mesure où de nombreux patients
sont traités sans que l’on puisse savoir si le traitement leur est
réellement indispensable, la chirurgie apportant à elle seule la
grande majorité des guérisons, alors que la chimiothérapie
adjuvante ne fait aujourd’hui qu’accroître de manière significative
mais modeste ces taux de guérison. Il faut donc avoir la sagesse de
mettre en balance la toxicité de la chimiothérapie avec le réel
impact de ces protocoles en terme d’augmentation du taux de
guérison. Ce débat ne doit cependant pas « faire peur »,
alors que la situation est strictement identique dans d’autres
pathologies comme le cancer du sein, où les drogues utilisées en
situation adjuvante ont une toxicité largement plus marquée que
celles développées dans les cancers colorectaux.
Quel traitement proposer en 2004 ?
La place de la chimiothérapie adjuvante s’est concrétisée en 1990 à
la suite de la publication de Moertel, montrant une augmentation de
la survie chez des patients recevant pendant un an une association
de 5FU (5-fluorouracile) et de lévamisole. Cette augmentation
n’était significative par rapport au bras témoin et au bras
lévamisole seul que pour les patients présentant une forme avec
atteinte ganglionnaire (stades III, ou T3-T4 N+). Ces résultats ont
été actualisés avec un plus grand recul [1], et ont été à la base
de la conférence de consensus du NIH déclarant le schéma 5FU +
lévamisole comme standard thérapeutique des stades III, et comme
non éthiques les études comportant un bras témoin dans cette
situation .
Les études suivantes [2-5] se sont attachées à définir des
traitements plus efficaces ou moins toxiques. Ainsi, le Fufol (5FU
et acide folinique administrés en bolus 5 jours consécutifs tous
les mois pendant 6 mois) est devenu le standard recommandé lors de
la conférence de consensus de Paris en 1998 : un traitement
par 5FU + AF (acide folinique) pendant 6 mois est au moins égal à
un traitement d’un an quel qu’il soit, et l’adjonction de
lévamisole au 5FU + AF n’apporte aucun bénéfice, ainsi que l’a
confirmé l’étude C-04 du NSABP, grand groupe coopérateur américain
[6]. L’adjonction d’interféron alpha au 5FU n’apporte qu’une
toxicité supplémentaire, sans effet sur la survie des malades
[7].
Les résultats de l’étude multicentrique française C96 comparant
le Fufol au LV5FU2 (5FU et AF bimensuellement pour 24 semaines) ne
montrent pas de différence significative en terme de survie entre
les deux alternatives, mais, comme en situation métastatique, le
LV5FU2 est significativement moins toxique que le Fufol. Par
ailleurs, un traitement de 6 mois donne des résultats équivalents à
un traitement de 9 mois [8].
La chimiothérapie à base de 5FU et AF pendant 6 mois était
considérée jusqu’à tout récemment comme le standard thérapeutique
pour le traitement adjuvant des cancers coliques. L’étude Mosaic
[9] comparant le LV5FU2 au Folfox 4 (LV5FU2 + oxaliplatine) est
venue modifier les pratiques. En effet, le taux de patients vivants
sans rechute à trois ans sur l’ensemble de la population (40 %
de stades II et 60 % de stade III) est de 78,2 % pour les
patients traités par Folfox 4, comparé à 72,9 % pour les
patients traités par LV5FU2 (p = 0,002), traduisant une
réduction de 23 % du risque de rechute (72,2 % versus
65,3 % pour les stades III ; 87 % versus 84,3 %
pour les stades II). Les données de tolérance démontrent que
l’oxaliplatine ajoute une toxicité modérée et acceptable au LV5FU2.
Le Folfox 4 pendant 6 mois doit donc être considéré dès à présent
comme le nouveau standard thérapeutique au minimum pour les stades
III. Il est important de noter qu’il existe une excellente
corrélation entre la survie sans maladie (DFS) à 3 ans et la survie
globale à 5 ans. En effet, Sargent [10] a présenté à l’Asco 2004
une analyse avec les données individuelles de 15 études randomisées
de traitement adjuvant dans le cancer colique qui montre que la DFS
est un objectif principal approprié pour les essais évaluant le
traitement adjuvant à base de 5-FU. L’adoption de la DFS à 3 ans
comme critère principal des études évaluant des traitements
adjuvants devrait permettre un accès plus rapide aux thérapeutiques
prometteuses, comme cela a été fait pour l’étude Mosaic.
Par contre, l’étude comparant l’IFL (5FU bolus +AF hebdomadaire
+ irinotécan) versus Fufol [11] a démontré une augmentation de la
toxicité et du nombre de décès dans le bras IFL (2,8 % IFL
versus 1 % Fufol, p = 0,008) sans diminution du taux
de rechute ou d’amélioration de la survie sans maladie ou de la
survie globale. Le schéma IFL ne doit donc pas être utilisé dans le
traitement adjuvant des cancers du côlon.
L’intérêt grandissant pour les chimiothérapies adjuvantes par
voie orale s’est traduit par la communication des résultats de deux
études à l’Asco 2004. L’étude X-ACT [12] a comparé le schéma Mayo
Clinic (Fufol mensuel) à la capécitabine. Cette dernière s’est
montrée à la limite statistique de la significativité par rapport
au Fufol en termes de survie sans maladie (p = 0,052) et
de survie globale (p = 0,07), associée à une toxicité
moindre dans le traitement des cancers coliques de stade III.
L’étude C-O6 [13] comparant un schéma 5FU + AF à de l’UFT (tégafur
et uracil) + AF a démontré l’équivalence d’efficacité et de
toxicité dans les deux groupes.
Malgré l’efficacité augmentée et la toxicité moindre de la
capécitabine par rapport au Fufol, les résultats ne mettent pas en
cause la supériorité obtenue en terme de survie sans maladie par le
Folfox 4 et ce dernier doit donc demeurer le standard thérapeutique
actuel en situation adjuvante, tel que résumé dans le
tableau 1( Tableau 1 ).
Tableau 1 Comparaison des résultats de survie sans
progression à 3 ans de la capécitabine, du Fufol, du LV5FU2 et du
Folfox4 en traitement adjuvant des cancers coliques de stade III
|
X-ACT[12]
|
C 96[8]
|
Mosaic[9]
|
|
Capécitabine
|
Fufol
|
Fufol
|
LV5FU2
|
LV5FU2
|
Folfox 4
|
- Nombre
- de patients
- de stade III
|
1004
|
983
|
253
|
257
|
675
|
672
|
|
Suivi médian
|
3,8 ans
|
3,4 ans
|
3,2 ans
|
|
Survie sans maladie à 3 ans
|
64,2 %
|
60,6 %
|
61,7 %
|
61,8 %
|
65,3 %
|
72,2 %
|
Quels patients traiter en 2004 ?
L’intérêt d’un traitement adjuvant est proportionnel au risque de
récidive de la maladie. Le risque de récidive est pour l’instant
évalué par l’extension de la maladie selon le stade TNM. En
pratique, il est inutile de proposer un traitement adjuvant dans
les formes peu avancées (stade I), où le pronostic après résection
chirurgicale est excellent, bien qu’aucune étude n’ait été conduite
à ce sujet. À l’inverse, la démonstration de l’utilité d’une
chimiothérapie dans les stades III n’est plus à faire.
Le débat principal porte actuellement sur l’indication d’une
chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints d’un stade II.
Jusqu’à maintenant, tous les essais portant sur une population de
stades II et III ayant montré un avantage en survie pour une
chimiothérapie adjuvante ont vu leurs résultats se confirmer sur le
plan statistique pour le sous-groupe de stade III, alors que les
différences n’étaient pas significatives pour le sous-groupe de
stade II. Cet état de fait est explicable, au moins en partie, par
le manque de puissance d’une telle analyse rétrospective. En
regroupant les patients de plusieurs études, deux publications ont
abordé cette polémique:
- – le NSABP a regroupé parmi ses 4 études adjuvantes les
1567 patients atteints d’un stade II, en comparant le devenir des
patients inclus dans le bras investigationnel de chaque étude par
rapport à celui des patients inclus dans le bras témoin qui pour
deux études était une chimiothérapie [14]. La conclusion des
auteurs était que les patients avec un stade II bénéficiaient du
bras investigationnel dans une mesure comparable aux patients avec
un stade III (réduction du risque absolu de mortalité de l’ordre de
5 %).
- – Erlichman a regroupé les 998 patients avec un stade II
inclus dans 5 études comparant une chimiothérapie de type Fufol à
une chirurgie seule [15]. Il existait une différence de survie de
2 % (83 % versus 81 %) en faveur du groupe de
patients traités, à la limite de la significativité.
Il faut noter également qu’une étude hollandaise portant sur un
millier de patients (randomisés entre chirurgie vs chirurgie suivie
d’une chimiothérapie par 5FU et lévamisole) trouvait un avantage
significatif de survie pour l’ensemble de la population, soit pour
les Dukes C et pour les Dukes B2 avec dans cette dernière situation
une amélioration brute de la survie de 8 % [16].
Plus récemment, l’étude Quasar [17], présentée à l’Asco 2004, a
comparé l’administration de 5FU et AF (schéma Fufol) versus
observation simple chez les patients pour qui le médecin
considérait que l’indication d’une chimiothérapie adjuvante était
incertaine. Trois mille deux cent trente-neuf patients ont été
randomisés dans cette première étude ayant une puissance
statistique nécessaire pour démontrer l’intérêt d’une
chimiothérapie pour les stades II. Les caractéristiques des
patients étaient bien distribuées avec 92 % de stade II et
8 % de stade III. La survie globale à 5 ans a été de
80,3 % dans le bras chimiothérapie versus 77,4 % dans le
bras observation seule (p = 0,02). Pour les malades avec
un stade II traités par chimiothérapie, les auteurs ont conclu à un
bénéfice faible mais définitif de la chimiothérapie avec 3 %
d’amélioration de la survie globale (p = 0,04).
Des données concernant la sous-population des stades II ont
également été communiquées à l’Asco 2004. L’étude Mosaic n’a pas
été élaborée pour montrer une différence statistique significative
pour la survie sans progression pour les patients de stade II. Le
Folfox 4 a démontré, par rapport au LV5FU2, une diminution de
20 % du risque de rechute. Si on isole les patients de stade
II avec un ou plusieurs facteurs de gravité (T4, moins de 10
ganglions examinés, obstruction intestinale, perforation, tumeur
peu différenciée ou invasion veineuse), la diminution du risque de
rechute à 3 ans est alors de 28 %, résultat au moins
comparable à celui obtenu pour les patients de stade III [18]. Ces
informations sont résumées dans le tableau 2( Tableau 2 ).
En réalité, l’impact d’une chimiothérapie adjuvante pour les
stades II est certainement faible et tout le monde s’accorde à dire
que les résultats des études concernant les stades II ne doivent
pas déboucher sur un traitement systématique de tous les patients.
Par contre, à la lumière des données récentes, on se doit de
discuter au cas par cas d’une chimiothérapie adjuvante chez les
patients à haut risque de rechute.
Enfin, jusqu’à quel âge doit-on proposer une chimiothérapie
adjuvante ? Des éléments de réponse sont disponibles grâce à
l’étude de Sargent [19], qui a montré que les patients de plus de
70 ans peuvent recevoir une chimiothérapie adjuvante aussi efficace
et sans toxicité majorée par rapport à une population plus jeune.
Les patients âgés doivent donc être traités selon les mêmes
modalités que les patients plus jeunes, dans la mesure où l’on doit
se baser sur l’âge physiologique et adapter les traitements selon
les comorbidités associées et leurs contre-indications
relatives.
Tableau 2 Survie sans maladie à 3 ans selon le
stade et le traitement dans l’étude MOSAIC[18]
|
- Stade II
- (population totale)
- n = 899
|
- Stade II
- (haut risquea)
- n = 576
|
|
|
Folfox4
|
87 %
|
84,9 %
|
72,2 %
|
|
|
|
|
|
LV5FU2
|
84,3 %
|
79,8 %
|
65,3 %
|
|
|
|
|
|
Réduction du risque relatif
|
20 %
|
28 %
|
24 %
|
aLes patients de stade II à « haut risque » de
rechute sont définis par au moins un des facteurs
suivants : T4 ou obstruction intestinale ou perforation ou
tumeur peu différenciée ou invasion veineuse ou moins de 10
ganglions examinés.
Quels sont les progrès à attendre dans un futur
proche ?
De nombreux travaux faisant appel aux techniques de biologie
moléculaire sont en cours afin de valider les facteurs pronostiques
péjoratifs pour permettre de mieux sélectionner les patients
susceptibles de bénéficier d’un traitement adjuvant. Parmi ces
facteurs, on retrouve notamment une hyperexpression de la
thymidilate synthétase (TS) par la tumeur, corrélée à l’expression
d’une protéine p53 mutée [20], ce qui rend peu probable l’utilité
d’une chimiothérapie par 5FU en monothérapie pour lequel le haut
niveau d’expression de la TS constitue un facteur de résistance.
Une analyse rétrospective publiée en 2003 [21] fournit de
nouvelles pistes à explorer quant aux facteurs génétiques tumoraux
pouvant influencer la réponse au traitement. Cette étude confirme
tout d’abord que les tumeurs avec instabilité microsatellite (MSI)
sont généralement de meilleur pronostic que les tumeurs avec
stabilité microsatellite (MSS), tel que démontré antérieurement
dans plusieurs études. Dans cette analyse, Ribic a montré que les
chimiothérapies adjuvantes à base de 5FU sont probablement
bénéfiques chez les malades avec cancer colique de stades II et III
qui ont une tumeur MSS alors que les patients avec tumeur MSI ne
semblent pas en retirer les mêmes avantages quant à la survie sans
maladie et la survie globale. Ces résultats contredisent cependant
ceux d’une étude publiée en 2000, non randomisée [22]. Il est donc
trop tôt actuellement pour baser la décision d’une chimiothérapie
adjuvante uniquement sur les caractéristiques MSI ou MSS des
tumeurs, mais ceci confirme la nécessité de prendre en compte le
statut MSI dans les futures études prospectives.
Au moins deux autres développements technologiques sont en
pleine expansion : l’utilisation de puces ADN permettant
l’analyse simultanée de l’expression de milliers de gènes impliqués
dans le développement tumoral ou la réponse thérapeutique, et la
pharmacogénomique, qui étudie l’interaction différentielle en
fonction des polymorphismes de l’ADN entre l’hérédité génétique
d’un individu et sa réponse aux médicaments en termes d’efficacité
et/ou de tolérance.
Enfin, les nouvelles molécules ciblées comme les anti-EGF
(epidermal growth factor) et anti-VEGF (vascular endothelial growth
factor), actuellement utilisées dans un contexte métastatique,
doivent être étudiées dans le contexte d’un traitement
adjuvant.
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