Pour un usage raisonné des corticoïdes dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

ARTICLE

Auteur(s) : Marc Lémann, Jean-Marc Gornet, Matthieu Allez, Maria Nachury

Service de Gastroentérologie, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris 
E-mail : marc@lemann.com

Efficacité indiscutable

Les taux d’efficacité de la corticothérapie dans les poussées de maladie de Crohn varient selon les modalités d’administration (posologie, durée à pleine dose) ou les critères utilisés pour juger de l’efficacité, notamment la date d’évaluation. Dans les études « maximalistes » comme celles du Getaid, la prednisone utilisée à la posologie de 1 mg/kg/j pendant 3 à 7 semaines (schéma « à la française ») permettait d’obtenir des taux de rémission clinique supérieurs à 90 %. Ce chiffre est retrouvé dans les trois études non contrôlées menées par ce groupe [2-4]. Dans d’autres travaux, utilisant des posologies moindres (40 mg/j ou 0,5-0,75 mg/kg), les taux de rémission clinique sont de l’ordre de 60 % [5-7]. Les taux de rémission pour la rectocolite hémorragique (RCH) proviennent d’études plus anciennes [8] et sont assez voisins. Les corticoïdes sont plus efficaces que les dérivés 5ASA [9, 10] et que la nutrition artificielle [11]. Les immunosuppresseurs classiques ne peuvent être comparés aux corticoïdes en raison de leur délai d’action, sauf la cyclosporine pour les poussées sévères de RCH. Dans ce contexte, une étude [12] a montré une efficacité comparable de la cyclosporine et de la corticothérapie intraveineuse chez des malades n’ayant pas encore reçu de corticoïdes. La comparaison avec les traitements plus récents comme l’infliximab n’est pas possible, les essais ayant inclus des malades réfractaires à diverses thérapeutiques, incluant la corticothérapie.

Quelle posologie et quelle durée ?

Il n’existe pas d’étude ayant comparé, de façon parallèle, plusieurs posologies de corticothérapie dans les MICI. Si elle était menée, cette étude devrait prendre en compte non seulement l’efficacité du traitement pour le contrôle de la poussée – il est très probable, au vu des études décrites ci-dessus, qu’elle serait meilleure pour les fortes doses – mais aussi la fréquence des rechutes, de la corticodépendance et des effets secondaires. L’utilisation d’une échelle de qualité de vie serait certainement utile dans cette circonstance. Il n’est pas non plus démontré qu’une posologie graduelle, augmentée en l’absence de réponse – schéma préconisé dans de nombreux pays –, expose le patient à un risque accru de résistance, comparée à une posologie d’emblée forte. Ainsi, l’idée très répandue en France qu’il est préférable de frapper « vite et fort » n’est pas fondée sur des études comparatives. Faute de disposer de ces essais, qui risquent fort de ne jamais voir le jour, et plutôt que de défendre de façon dogmatique telle modalité d’administration, il semble raisonnable de proposer un traitement adapté à la situation clinique. On peut ainsi prescrire 30 ou 40 mg/j de prednisone (ou prednisolone) dans les poussées modérées, les posologies plus fortes (1 mg/kg/j ou 60 mg/j), éventuellement commencées par voie parentérale, étant réservées aux poussées plus sévères ou résistantes.
Mais c’est surtout sur la durée du traitement que l’on peut économiser. Il est encore fréquent d’observer des traitements donnés à forte dose pendant plusieurs mois, au prétexte d’une vitesse de sédimentation ou d’une protéine C réactive qui tardent à se normaliser ou de symptômes résiduels mineurs, avant que soit entamée une très lente diminution de la posologie. Ces schémas ne sont pas justifiés. On peut diminuer la corticothérapie dès qu’une réponse franche a été obtenue, en le faisant par paliers de 10 mg puis 5 mg/semaine, l’objectif étant de réduire la durée de la cure à 2 ou 3 mois. Une étude comparant deux schémas de décroissance, rapide ou lente, n’a pas montré de différence concernant le taux de rechute [13]. Si des symptômes réapparaissent lors de la décroissance, il n’est pas non plus justifié de reprendre le traitement à pleine dose : on peut remonter d’un ou de deux paliers et chercher la dose minimale efficace. L’expérience montre qu’une très lente diminution du traitement, alors qu’une rechute est déjà survenue lors de la décroissance, se soldera bien souvent par un nouvel échec, ne faisant que prolonger inutilement la durée d’exposition au traitement : l’introduction d’un immunosuppresseur s’imposera finalement.

Privilégier les corticoïdes topiques

Dans les formes iléocoliques droites de maladie de Crohn, on dispose d’un corticoïde fait « sur mesure », puissant, largement absorbé mais mieux toléré du fait d’une forte extraction hépatique dès le premier passage. L’efficacité du budésonide à libération intestinale retardée (Entocort^®) n’est plus à démontrer [14]. Dans les essais [6, 15, 16], elle est équivalente ou, dans les méta-analyses [17, 18], légèrement inférieure à un traitement par 40 ou 60 mg/j de prednisone. La réputation d’une action plus lente, fondée sur une seule étude [6], n’est pas trouvée dans d’autres essais [15, 16]. La posologie optimale semble être de 9 mg/j, des posologies supérieures n’apportant pas de bénéfice dans les essais [13] ; en pratique, elles peuvent toutefois être tentées de façon brève chez certains patients qui répondent mal à 9 mg/j. La tolérance de l’Entocort^®, comparée à celle des corticoïdes classiques, est indiscutablement meilleure [16], même si des signes d’imprégnation cortisonique, souvent mineurs (acné, gonflement du visage), peuvent apparaître chez certains patients. Ce corticoïde doit donc être préféré lorsque la poussée est modérée et que la topographie des lésions le permet. Son utilisation dans les colites étendues est théoriquement illogique ; elle n’a en réalité pas été évaluée et l’exemple des colites microscopiques est intéressant. Elle peut être tentée chez des patients refusant une corticothérapie classique. Dans les colites gauches, les résultats sont plus décevants [expérience personnelle] mais on attend de nouvelles formulations dédiées à cette localisation.
L’avantage qu’il confère en matière de tolérance fait que l’Entocort^® peut être utilisé de façon plus prolongée, ce qui apporte une plus grande souplesse dans la gestion de la corticothérapie. Il est classique (parce que c’est ainsi qu’ont été faits les grands essais !) de prescrire 9 mg/j pendant 2 mois, puis 6 mg/j pendant 1 mois [6, 14-16]. En réalité, d’autres schémas sont concevables. Si la réponse est rapide, on peut diminuer plus vite à 6 mg/j. Si l’on a opté pour une corticothérapie classique, rien n’empêche, une fois la rémission obtenue, de relayer par l’Entocort^®. Il en est de même si une corticodépendance se manifeste : le budésonide peut permettre d’attendre les quelques mois nécessaires à l’effet des immunosuppresseurs [19]. Dans les essais, la posologie de 3 ou 6 mg/j est apparemment inefficace, en traitement d’attaque [14] comme en traitement d’entretien, même si le délai de rechute est un peu retardé avec la posologie de 6 mg/j [20-23]. Pourtant, chez certains malades manifestement dépendants de ces faibles doses, on pourrait discuter la poursuite du traitement plutôt qu’introduire un immunosuppresseur. Les risques du budésonide à ces faibles doses sur de longues périodes restent encore mal connus. Des travaux ont montré une diminution de la densité osseuse équivalente [24] ou moins importante [25] qu’avec la prednisone. Une freination surrénalienne est observée, même si elle est plus faible qu’avec la prednisone [17]. L’option d’un traitement prolongé par le budésonide à faible dose (3-6 mg/j) peut malgré tout être considérée chez les patients qui refusent les immunosuppresseurs ou chez lesquels ces médicaments ne permettent pas d’obtenir une rémission complète.
Dans les formes coliques gauches de RCH ne répondant pas aux lavements de 4 ou de 5ASA (et parfois dans la maladie de Crohn avec des lésions ayant cette topographie), les corticoïdes peuvent être administrés par voie rectale. Les préparations du commerce sont cependant assez mal adaptées. En effet, les mousses de corticoïdes contiennent de faibles doses d’hydrocortisone (100 mg) et n’atteignent que le rectosigmoïde ; elles sont assez régulièrement mises en échec. Les lavements de Betnesol^® sont plus efficaces mais présentent l’inconvénient que la bétaméthasone contenue dans la préparation est largement absorbée par le côlon. Il s’agit donc non d’un traitement topique mais d’une véritable corticothérapie systémique, et il est fréquent d’observer des signes d’imprégnation cortisonique après quelques semaines d’administration. Il est possible de prescrire des préparations magistrales utilisant le métosulfobenzoate sodique de prednisolone (Solupred^®), corticoïde peu absorbé par le côlon. On peut moduler la posologie (40 à 80 mg) et le volume de la solution (50-100 mL d’eau) selon la topographie des lésions et l’intensité du syndrome rectal. L’expérience de ce traitement « artisanal » montre qu’il est remarquablement bien toléré, même lorsqu’une administration prolongée est nécessaire. Il est aussi possible de prescrire des préparations magistrales de suppositoires contenant du Solupred^®.

Corticorésistance

La résistance aux corticoïdes est observée dans 10 à 40 % des cas [2-5, 25, 26]. Il s’agit plus souvent de résistances secondaires, constatées au cours de l’évolution. Dans la maladie de Crohn, une complication doit alors être recherchée (perforation et abcès, sténose). Une corticorésistance primaire est aussi possible, notamment dans les colites sévères, et pose des questions physiopathologiques intéressantes et encore mal résolues. Lorsque la posologie a été portée à 1 mg/kg/j d’équivalent prednisone, éventuellement administrée par voie parentérale, et que l’on n’observe pas de réponse après 1 à 2 semaines, il faut proposer un autre traitement. Il n’est plus acceptable de voir des patients traités pendant plusieurs semaines avec de fortes doses, sans résultat. L’utilisation de corticoïdes à des posologies supérieures à 1 mg/kg/j, ou en bolus, n’a pas été suffisamment évaluée et n’est pas recommandée. En cas de corticorésistance, les alternatives sont, dans la maladie de Crohn, l’infliximab ou la nutrition artificielle. Dans la RCH, c’est la ciclosporine qui doit être proposée, l’efficacité de l’infliximab n’étant pas encore démontrée. Dans notre pratique, la ciclosporine est de plus en plus souvent utilisée dans des poussées de RCH corticorésistante mais non grave.

Corticodépendance

C’est le problème majeur de la corticothérapie. Une rechute lors de la décroissance des corticoïdes est observée dans 20 % des cas [2-4] mais, à 1 an du début d’une cure, 30 à 40 % des malades ont dû reprendre des corticoïdes et en reçoivent toujours [27, 28]. Ces données doivent être prises en considération et incitent à ne pas s’engager dans une corticothérapie trop rapidement pour des poussées peu sévères, sans avoir testé d’autres traitements. Après avoir écarté les pièges de certaines « fausses corticodépendances » dues à une intrication avec des troubles fonctionnels digestifs ou, parfois, à une dépendance « psychologique » au traitement, la question des immunosuppresseurs doit être posée. La recommandation classique était d’introduire l’azathioprine lorsque le patient avait été exposé à la prednisone pendant plus de 6 mois, des rechutes étant survenues lors des tentatives de décroissance [26]. Ce délai n’est plus acceptable si la rechute survient à un palier élevé ou si la tolérance du traitement est médiocre. Il faut en effet tenir compte de l’obligation de maintenir les corticoïdes jusqu’à l’apparition de l’effet de l’azathioprine, ce qui demande souvent quelques mois. De façon schématique, on peut ainsi considérer qu’un patient qui rechute à un palier supérieur à 20 mg/j devrait se voir proposer d’emblée un immunosuppresseur. Le cadre de la corticodépendance peut aussi être élargi aux patients qui rechutent peu de temps après l’arrêt du traitement. Certains auteurs vont au-delà, considérant que le risque de corticodépendance est tel que tous les patients ayant une maladie de Crohn traitée par des corticoïdes (budésonide exclu) devraient recevoir un immunosuppresseur [1, 28]. Cette attitude n’est pas encore admise par tous car elle risque de conduire à « surtraiter » certaines formes de MC d’évolution bénigne. Elle pourrait toutefois s’imposer rapidement, surtout si l’on parvenait à identifier des critères indiquant un risque élevé d’évolution péjorative.
Lorsque la décision est prise, le délai d’action de l’azathioprine ou du méthotrexate expose le patient, comme on l’a vu, à recevoir pendant quelques mois supplémentaires des corticoïdes. L’intérêt d’utiliser l’infliximab dans cette situation a été récemment évalué par le Getaid [29]. Un essai a montré que l’administration de 3 perfusions du produit, selon le schéma 0, 2 et 6 semaines, associée à l’azathioprine permettait d’atteindre plus souvent la rémission sans corticoïdes à 3, 6 et 12 mois, comparée à la prise d’azathioprine associée à un placebo. Cet usage de l’infliximab, qui se situe en amont des indications de l’AMM, pourrait se développer.

Cicatriser les lésions ?

Obtenir la cicatrisation des lésions intestinales est théoriquement souhaitable. On peut ainsi espérer améliorer la qualité de la rémission et prévenir certaines complications. Dans la maladie de Crohn, les études du Getaid ont montré que les corticoïdes étaient peu efficaces pour atteindre cet objectif : après 7 semaines de prednisone à 1 mg/kg/j, moins d’un tiers des patients avaient des lésions iléocoliques cicatrisées. Ni l’intensité ni la durée de la corticothérapie ne semble corrélée à la qualité ou à la vitesse de la cicatrisation. Les rechutes n’étaient pas plus tardives chez les patients ayant cicatrisé. Aussi est-il inutile de vérifier l’amélioration endoscopique pour ajuster la décroissance du traitement. Une étude utilisant le budésonide a également montré des taux faibles de cicatrisation après 1 an de traitement [30].
Dans la maladie de Crohn, l’effet principal de la corticothérapie reste donc de faire disparaître rapidement les symptômes et non les lésions. Si l’on souhaite atteindre ce dernier objectif, du fait par exemple de la menace de complications liée à la sévérité des lésions, il faut opter pour d’autres traitements. Les résultats obtenus avec l’infliximab semblent meilleurs mais restent insuffisants [31]. C’est avec l’azathioprine que les taux de rémission endoscopique les plus élevés ont été observés, mais ce résultat n’est obtenu qu’après de nombreux mois de traitement [30, 32].
Les données concernant l’effet des corticoïdes dans la RCH sont moins nombreuses : des études anciennes suggèrent qu’ils pourraient avoir une meilleure efficacité sur les lésions dans cette affection [8, 10]. Une étude a suggéré que l’obtention d’une cicatrisation histologique des lésions était associée à un taux plus faible de rechute [33]. Ces données paraissent toutefois insuffisantes pour recommander de prolonger la corticothérapie sur le seul argument que la rémission endoscopique ou histologique n’est pas atteinte.

Améliorer la tolérance

La liste des effets indésirables de la corticothérapie est assez impressionnante. En pratique, compte tenu des schémas utilisés dans les MICI, on est confronté à trois types d’effets secondaires.
Des manifestations fréquentes, plutôt bénignes mais gênantes : modifications de l’apparence, acné et signes cutanés, hyperphagie et prise de poids, irritabilité et insomnie. Ces effets, volontiers minimisés par les médecins lors de la prescription, seront souvent soulignés par les malades qui les jugeront parfois insupportables au point de refuser, par la suite, une nouvelle cure de corticoïdes. La meilleure prévention de cette « corticophobie » consiste à réduire au maximum le temps d’exposition aux fortes doses de prednisone (voir ci-dessus). L’efficacité du régime pauvre en sel est incertaine, la rétention hydrosodée jouant un rôle mineur (ou nul) sur la prise de poids. Cette mesure contraignante nous semble inutile chez des sujets jeunes, par ailleurs en bonne santé ; il en est de même des régimes diabétiques préventifs et de la supplémentation systématique en potassium.
Des complications rares mais potentiellement graves : infections opportunistes, diabète, accès maniaque ou épisode délirant, ostéonécrose aseptique, fracture osseuse, glaucome, myopathie. Ces complications constitueront souvent une contre-indication à réutiliser la corticothérapie ; lorsqu’elles surviennent, un immunosuppresseur doit donc être discuté pour ne pas être à nouveau confronté à une indication de corticoïdes.
Des effets secondaires insidieux, s’installant sur le long terme : ostéoporose, cataracte, insuffisance surrénalienne. Pour ces complications, une surveillance est indispensable et une prévention possible. Il est utile de mesurer la densité osseuse (examen encore non remboursé par la sécurité sociale) au début d’une corticothérapie s’il existe des facteurs de risque associés : âge supérieur à 50 ans, ménopause précoce ou aménorrhée prolongée, antécédents de corticothérapie, antécédents familiaux d’ostéoporose, etc. S’il n’y a pas eu de mesure initiale, il est justifié de la demander si la corticothérapie est prolongée au-delà de 3 mois, ce qui est souvent le cas. Tous les patients traités par corticoïdes devraient bénéficier d’un supplément de calcium et de vitamine D, ce traitement simple ayant prouvé son efficacité pour limiter la perte osseuse. Chez les patients qui présentent une ostéopénie associée à d’autres facteurs de risque et en cas d’ostéoporose (T score < – 2,5 DS), la prescription de biphosphonates est justifiée [34]. Un examen ophtalmologique régulier est aussi utile. Il est prudent de tester la fonction surrénalienne si le traitement corticoïde a été maintenu pendant plus de 3 mois en réalisant un test à l’ACTH ; si ce test est anormal ou en attendant ses résultats, un traitement par hydrocortisone (20-40 mg/j) est administré.

Conclusion

Les corticoïdes restent une arme précieuse pour traiter les poussées de MICI mais les patients craignent ce traitement qui est responsable d’effets secondaires gênants et parfois sérieux. Leur usage doit donc être plus modéré que par le passé, en privilégiant les formes topiques (budésonide, lavements de prednisolone) et en évitant les traitements prolongés. Il est important d’anticiper que la plupart des malades traités par les corticoïdes se retrouveront, dans un avenir parfois très proche, confrontés à une nouvelle indication. Comme la qualité de la rémission obtenue lors d’une cure ne semble pas avoir d’influence sur l’histoire naturelle de la maladie, des compromis doivent être trouvés entre le souhait d’une efficacité symptomatique immédiate et complète et le besoin d’une tolérance acceptable par le patient. Dans les formes chroniques actives, éliminer les corticoïdes devient l’objectif primordial, au prix parfois d’un contrôle symptomatique moins strict de la maladie. Lorsqu’il devient clair que la corticothérapie ne constitue pas la solution thérapeutique, parce qu’elle est inefficace ou doit être maintenue à des posologies trop élevées pour permettre le contrôle de la maladie, il est inutile d’exposer inutilement le patient à ses effets secondaires : des alternatives doivent être rapidement recherchées avec les immunosuppresseurs, l’infliximab ou la chirurgie.

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